薄薔薛玲

抑郁癥是一種嚴(yán)重影響人類身心健康的情感障礙性疾病，在中醫(yī)辨證中大致屬于“郁證”的范疇［1］。祖國醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為本病的發(fā)生，多因郁怒等七情所傷，導(dǎo)致肝失疏泄，臟腑陰陽氣血失調(diào)而成。喬明琦等［2］認(rèn)為郁怒是導(dǎo)致郁征的主要因素，對(duì)抑郁及其相關(guān)癥狀產(chǎn)生起重要作用。已有研究表明抑郁癥與5－羥色胺(5－HT)在體內(nèi)的調(diào)節(jié)失調(diào)有關(guān)，5－HT能神經(jīng)功能系統(tǒng)發(fā)生紊亂可能導(dǎo)致一系列不良情緒如:焦慮、抑郁、恐懼等［3］。目前有關(guān)5－HT2A基因多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)系研究較多，5－HT2C受體與抑郁方面的相關(guān)研究報(bào)道則很少，為進(jìn)一步探討5－HT2C受體在抑郁情緒中的作用，為相關(guān)藥物的開發(fā)與臨床應(yīng)用提供思路，現(xiàn)對(duì)5－HT2C受體的研究現(xiàn)狀和對(duì)抑郁情緒的影響做一綜述如下。

一、5－HT2C受體與抑郁情緒

5－HT是一個(gè)重要的情緒性行為的調(diào)節(jié)因子，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的延髓、腦橋和中腦的中縫核群。大量研究認(rèn)為5－HT及其代謝產(chǎn)物水平異常，5－HT數(shù)量的減少是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵因素，而傳統(tǒng)抗抑郁藥通過增加5－HT的數(shù)量發(fā)揮抗抑郁作用，也從側(cè)面支持了這一理論。

5－HT的受體有多種亞型，分別在不同的效應(yīng)部位起中介作用。目前國際藥理學(xué)會(huì)將5－HT受體分為7種類型(5－HT1～7)，與抑郁癥密切相關(guān)的5－HT受體有5－HT1、5－HT2、5－HT6和5－HT7，其中研究最多的受體是5－HT2受體，可分為5－HT2A、5－HT2B、5－HT2C受體亞型［4］。有關(guān)5－HT2A受體與精神情感障礙的研究較多，主要探討其與自殺、抑郁及精神分裂癥的關(guān)系，但結(jié)論不一。而5－HT2B受體主要分布在周圍組織，人腦內(nèi)分布很少，其功能尚未闡明，僅在心臟功能失常方面略有研究［5，6］。

5－HT2C受體在嚙齒類動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布較廣，自體放射照片研究表明，5－HT2C除大量分布于脈絡(luò)叢外(該位置僅有此一種亞型)，在下丘腦、紋狀體、額區(qū)皮質(zhì)、海馬、杏仁核等均有表達(dá)［7，8］。5－HT2C在一些腦區(qū)可以抑制去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，從而對(duì)情緒進(jìn)行調(diào)節(jié)［9，10］。有關(guān)基因芯片研究結(jié)果顯示:郁怒模型動(dòng)物腦中5－HT2C基因表達(dá)差異性增高，且已有的報(bào)道顯示，該基因與焦慮、易激惹、狂躁易怒、抑郁均有關(guān)［11］。高鵬等［12］研究表明與正常大鼠比較，郁怒大鼠下丘腦中5－HT2CmRNA和蛋白相對(duì)水平均極顯著性降低，說明5－HT2C基因與郁證相關(guān)，進(jìn)而對(duì)抑郁情緒產(chǎn)生作用。

研究表明，有些自殺者在前額葉皮質(zhì)有含量異常高的5－HT2C。Alda等［13］在正常對(duì)照組、非自殺抑郁癥組和自殺組符合哈—溫遺傳平衡的預(yù)期下證實(shí)了5－HT2C受體的密度增加可能是自殺的標(biāo)記并由遺傳決定的觀點(diǎn)。阿戈美拉汀(一種褪黑激素的激動(dòng)劑以及5－HT2C受體的拮抗劑)對(duì)5－HT2C的抑制作用則可以使多巴胺和去甲腎上腺素在額葉皮質(zhì)的活動(dòng)增加［14］。Alex等［15］通過體內(nèi)微量滲析的方法研究顯示5－HT2C受體可以抑制黑質(zhì)紋狀體多巴胺(DA)能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，且黑質(zhì)紋狀體系可被定位于背側(cè)紋狀體的5－HT2C受體調(diào)節(jié)。

二、5－HT2C受體與抑郁癥

Tohda［16］對(duì)5－HT2C前體mRNA的編輯和抑郁癥之間的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)5－HT2CmRNA在編輯過程中可誘導(dǎo)脫氨酶的病理狀態(tài)發(fā)生改變，導(dǎo)致抑郁癥的病理靶點(diǎn)也隨之改變(如腺苷鳥苷、胞苷尿嘧啶)，這表明5－HT2CmRNA的編輯參與抑郁癥疾病的發(fā)病機(jī)制。

施梅等［17］應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增技術(shù)與限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)(PCR－RFLP)，對(duì)132例單相抑郁癥患者和180名正常對(duì)照組進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析;采用漢密頓抑郁量表(HAMD)評(píng)定病例組癥狀群，分析單相抑郁癥癥狀群與基因型的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)病例組與對(duì)照組的基因型總體分布差異有顯著性，表明5－HT2C受體基因cys23ser多態(tài)性可能與中國漢族人單性抑郁癥有關(guān)聯(lián)。

陸崢等［18］應(yīng)用PCR－RFLR技術(shù)測(cè)定難治性抑郁癥患者及正常5－HT2C受體基因的基因型和等位基因。結(jié)果顯示難治性抑郁癥組－759野生型頻率明顯低于對(duì)照組，－759野生型/－690野生型頻率也顯著低于正常。結(jié)論－759野生型可能與難治性抑郁癥的發(fā)病存在一定的相關(guān)性，5－HT2C受體對(duì)難治性抑郁癥易患性可能存在一定的關(guān)系。

三、5－HT2C基因多態(tài)性

5－HT2C受體能抑制額葉皮質(zhì)和大腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)的活性，從而參與精神分裂癥的病理機(jī)制。非典型抗精神病藥通過對(duì)5－HT2C受體的拮抗，增強(qiáng)額葉皮質(zhì)的DA釋放來改善病理癥狀。劉毅君等［19］對(duì)179例首發(fā)精神分裂癥患者接受利培酮或氯氮平治療，以 PCR技術(shù)檢測(cè) 5－HT2C受體基因2759C/T及2697G/C多態(tài)性，結(jié)果顯示女性患者攜帶2759C等位基因的總療效較2759T好，C/C基因型的陰性癥狀改善及總療效優(yōu)于C/T及T/T基因型，沒有發(fā)現(xiàn)男性組和女性組697C/G各基因型與療效存在關(guān)聯(lián)。說明5－HT2C受體基因759C/T基因多態(tài)性可能與非典型抗精神病藥的療效相關(guān)。

IwamotoK研究發(fā)現(xiàn)，5－HT2C基因cys23ser多態(tài)性在遺傳表達(dá)和RNA編輯中的變化可能會(huì)影響臨床病程，導(dǎo)致精神病和老年癡呆癥及抑郁癥。這種多態(tài)性在細(xì)胞和動(dòng)物模型RNA編輯中被證明。在動(dòng)物模型中5－HT2C缺陷的小鼠顯示的一些行為改變，如攝食行為異常，增強(qiáng)探索一個(gè)新的環(huán)境，提高靈敏度的運(yùn)動(dòng)功能，可卡因的刺激作用，失調(diào)的睡眠模式等，這些結(jié)果強(qiáng)烈支持這種基因參與精神障礙的病理生理。

四、與5－HT2C相關(guān)的抗抑郁藥

1.選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs):SSRIs是一類具有高度選擇性的抑制5－HT再攝取的藥物，主要通過選擇性抑制中樞神經(jīng)元突觸前膜5－HT泵對(duì)5－HT的再攝取，從而使突觸間隙5－HT含量上升，增強(qiáng)5－HT系統(tǒng)功能，達(dá)到抗抑郁目的，對(duì)NE受體、M膽堿受體和組胺H1受體等無影響。目前在臨床應(yīng)用的主要有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭和氟伏沙明。5－HT2C受體拮抗劑可以增加羥色胺釋放SSRIs類藥物的影響。對(duì)于由選擇性5－HT再攝取抑制劑(SSRIs)和5－HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)如舍曲林、帕羅西汀、文拉法辛等藥物引起的不良反應(yīng)，被激活的5－HT2C具有不可推卸的責(zé)任。一些病人在服用SSRIs類藥物初期患有焦慮癥是由于5－HT2C的過度興奮。經(jīng)過1～2周的時(shí)間，受體開始下調(diào)，同時(shí)伴隨著5－HT2AR，5－HT1AR，以及其他5－HTR的下調(diào)，這種下調(diào)與發(fā)病后服用SSRIs類藥物有關(guān)。

氟西汀作為一個(gè)直接的5－HT再吸收抑制劑，通過控制突觸前膜對(duì)5－HT的再吸收，增加神經(jīng)細(xì)胞間隔單胺類遞質(zhì)的濃度，間接刺激5－HT2C活動(dòng)，這一特性對(duì)臨床的意義非常大。Miledi早在很久之前就研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀在爪蟾卵母細(xì)胞表達(dá)克隆5－HT2C受體，迅速抑制5－HT引起的電流，但沒有阻止細(xì)胞克隆5－HT2R或自身5－HT使用相同的受體通道偶合途徑介導(dǎo)的血清受體卵母細(xì)胞的反應(yīng)。證明氟西汀的治療效果可能是5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)和5－HT2C受體阻斷的結(jié)果。

Thomas在5－HT2C受體基因突變影響5－HT水平的研究中使用西酞普蘭和氟西汀治療的突變小鼠，發(fā)現(xiàn)5－HT2C受體基因突變提高氟西汀引起的額葉外羥色胺水平皮質(zhì)的突變，但不拮抗劑自己也不改變5－HT水平。Renal發(fā)現(xiàn)氟西汀鞘內(nèi)應(yīng)用程序中存在一種選擇性5－HT2C受體拮抗劑RS－102221，因此氟西汀引起的5－HT2C可控反射的抑制作用是由于抑制5－HT1A受體，激活5－HT2C受體，以抵消其抑制作用。

2.5 －HT2C受體拮抗劑類:大量的研究表明5－HT受體拮抗劑具有抗抑郁作用，并且明顯改善抑郁病人的攻擊性行為。阿戈美拉汀是一種新型抗5－HT2C受體拮抗劑，是法國Servier公司研發(fā)的第1個(gè)褪黑激素類抗抑郁藥。阿戈美拉汀對(duì)5－HTR2C的抑制作用可以使多巴胺和去甲腎上腺素在額葉皮質(zhì)的活動(dòng)增加，對(duì)重度抑郁癥療效明顯。大鼠慢性輕微壓力(CMS)的抑郁動(dòng)物模型試驗(yàn)提示，連續(xù)周持續(xù)給予阿戈美拉汀(10和50mg/kg腹腔注射)可逆轉(zhuǎn)由CMS誘導(dǎo)的食糖量減少，其效應(yīng)呈劑量依賴性、以同等劑量給藥(10mg/kg腹腔注射)時(shí)阿戈美拉汀作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間與丙咪嚓或氟西汀相似。針對(duì)大鼠強(qiáng)迫游泳的另一項(xiàng)抑郁動(dòng)物模型試驗(yàn)提示，單次或13日內(nèi)持續(xù)給予阿戈美拉汀均能減少模型鼠的不動(dòng)時(shí)間。持續(xù)給藥時(shí)阿戈美拉汀能顯示出劑量依賴性的抗抑郁效應(yīng)。研究顯示，阿戈美拉汀可改善患者的睡眠質(zhì)量，同時(shí)提高患者日間覺醒狀態(tài)，這可能是阿戈美拉汀治療抑郁性失眠療效優(yōu)于其他抗抑郁藥物的原因。

Nanna在弗林德斯敏感線大鼠報(bào)告顯示DA水平下降是由于重復(fù)的抗抑郁藥治療恢復(fù)5－HT2C受體的功能而減少DA的傳輸，SSRIs類藥物抑制DA在腹側(cè)被蓋區(qū)的活動(dòng)，效果歸結(jié)為5－HT2C受體的刺激。同時(shí)在嚙齒類動(dòng)物中展示的抗抑郁作用強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)評(píng)估中顯示，SB－206533(混合5－HT2B/2C受體拮抗劑)阻止雙向161503和SSRIs的抗抑郁樣作用，進(jìn)一步支持5－HT2C受體激動(dòng)作用具有潛在的治療抑郁癥前景。

五、結(jié) 語

綜上所述，5－HT2C受體與抑郁情緒密切相關(guān)，其在抑郁癥的發(fā)生及治療中所起的重要作用已得到醫(yī)學(xué)界的普遍關(guān)注。5－HT2C受體拮抗劑與SSRIs類藥物的聯(lián)合應(yīng)用，也在一定程度上減少大多數(shù)抗抑郁藥的不良反應(yīng)，從而有可能增加患者的依從性，達(dá)到較好的抗抑郁作用。當(dāng)然抑郁癥的發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果，5－HT2C受體的研究只是諸多研究因素中的一個(gè)方面，其結(jié)構(gòu)、生理特性及發(fā)病機(jī)制還需要更深入的研究。相信隨著集約化基因芯片的大規(guī)模運(yùn)用，同時(shí)對(duì)大批量樣本和大批候選基因進(jìn)行篩選分型及其相互作用的分析，5－HT2C受體與抑郁癥的關(guān)系一定會(huì)得到進(jìn)一步揭示，進(jìn)而為臨床藥物治療以及新型抗抑郁藥物的研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 張小麗，陳少玫.中醫(yī)藥治療抑郁癥的研究進(jìn)展［J］.黑龍江中醫(yī)藥，2007，1:60－63

2 喬明琦，張惠云，王海軍.憤怒和郁怒與經(jīng)前期綜合征肝氣逆證肝氣郁證相關(guān)性研究［J］.陜西中醫(yī)，2006，27(11):1359－1361

3 Pittenger C，Duman RS.Stress，depression，and neuroplasticity:a convergence ofmechanisms［J］.Neuropsychopharmacology，2008，33 (1):88－109

4 趙后鋒，胡存昆.5－HT2C受體基因多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)聯(lián)［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志2008，18(6):373－375

5 朱慶春.抑郁癥病因中5－HT1A受體的研究進(jìn)展及臨床意義［J］.河南醫(yī)學(xué)研究，2011，20(1):111－112

6 Shyu KG.Serotonin 5－HT2Breceptor in cardiac fibroblast contributes to cardiac hypertrophy:a new therapeutic target for heart failure［J］.Circ Res，2009，104(1):113－123

7 Heather JY.Endogenous serotonin acts on 5－HT2C－Like receptors in key vocal areas of the brain stem to initiate vocalizations in xenopus laevis［J］.Neurophysiol，2010，103(2):648－658

8 陳鵬宇，胡澤卿.5－羥色胺能系統(tǒng)在抑郁癥中的研究進(jìn)展［J］.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2008，8(4):325－327

9 Claudia S.The roles of phospholipase C activation and alternative ADAR1 andADAR2 pre－mRNA splicing in modulating serotonin 2Creceptor editing in vivo［J］.RNA，2010，16:1779－1785

10 Alex KD.Pharmacologic mechanisms of serotonergic regulation of dopamine neurotran smission［J］.Pharmacol Ther，2007，113(2):296－320

11 王杰瓊，張惠云.憤怒、郁怒反應(yīng)模型大鼠海馬5－HT2C的基因表達(dá)［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2011，27(3):325－328

12 高鵬，張惠云.調(diào)肝方藥對(duì)憤怒、郁怒模型大鼠下丘腦5－HTR2C基因表達(dá)的影響［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(13):120－123

13 Alda M，Hrdina PD.Distribution of platelet 5－HT(2A)receptor densities in suicidal and non－suicidal depressives and control subjects［J］.Psychiatry Res，2000，94(3):273－377

14 Rohmer JG.Agomelatine:the evidence for its place in the treatment of depression［J］.Elsevier Masson SAS，2009，35(6):611

15 Alex KD，Yavanian GJ，McFarlane HG，et al.Modulat ion of dopamine release by striatal5－HT 2C receptors［J］.Synapse，2005，55 (4):242－251

16 Tohda M.Molecular pathopharmacology of5－HT2Creceptors and the RNA editing in the brain［J］.Pharmacol Sci，2006，100(5):427－432

17 施梅，劉薇.單相抑郁癥與5－HT2C受體候選基因的關(guān)聯(lián)研究［J］.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2008，17(10):896－898

18 陸崢，蔡軍.5－HTR2A、5－HTR2C受體基因多態(tài)性與難治性抑郁癥的關(guān)聯(lián)分析［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2005，15(4):193－194

19 劉毅君.5－HT2C受體基因多態(tài)性與抗精神病藥物療效的關(guān)聯(lián)分析［J］.國際精神病學(xué)雜志，2009，32(4):196－199