薛斐，謝俊，黃春玉，周建平*

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室，江蘇南京210009;2.金陵藥業(yè)股份有限公司技術(shù)中心，江蘇南京210009)

離心造粒法制備微丸的工藝及質(zhì)量影響因素

薛斐1，謝俊2，黃春玉2，周建平1*

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室，江蘇南京210009;2.金陵藥業(yè)股份有限公司技術(shù)中心，江蘇南京210009)

離心造粒法是微丸制備技術(shù)中的一種，其因具有生產(chǎn)成本低、操作靈活、可自動(dòng)化操作等優(yōu)點(diǎn)，而在藥用微丸的生產(chǎn)中得到廣泛的應(yīng)用。綜述離心造粒法制備微丸的工藝和影響微丸質(zhì)量的各項(xiàng)因素。

離心造粒;微丸;工藝參數(shù)

微丸為直徑在0.5～1.5 mm范圍內(nèi)的球形或類球形制劑［1］，按釋藥速度可分為速釋和緩控釋微丸，其中，緩控釋微丸根據(jù)組成結(jié)構(gòu)及釋藥機(jī)制的不同，可進(jìn)一步分為骨架微丸、膜控微丸以及采用骨架技術(shù)與膜控技術(shù)相結(jié)合而制備的微丸［2］。作為一種由多單元組成的劑量分散型制劑，微丸的釋藥行為是組成1個(gè)劑量的多個(gè)單元釋藥行為的總和。與其他傳統(tǒng)單劑量制劑相比，微丸具有如下優(yōu)點(diǎn): 1)在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間受消化道輸送節(jié)律的影響小，故其吸收受食物和個(gè)體差異的影響較小;2)進(jìn)入體內(nèi)后分布于整個(gè)胃腸道，劑量均勻分散于單個(gè)微丸內(nèi)，藥物與胃腸道接觸面積大大增加，生物利用度得以提高;3)在胃腸道內(nèi)的分布面積大，有效避免了局部藥物濃度過(guò)大，從而降低了藥物的刺激性;4)球體具有較好的抗壓效果，在胃腸道的蠕動(dòng)擠壓下不易破碎，且個(gè)別微丸的缺陷或破損對(duì)整個(gè)制劑總體釋放行為的影響很小，故釋藥量穩(wěn)定; 5)將釋藥速度不同的多種微丸混合，可方便地調(diào)節(jié)制劑的釋藥速度，且加入適量速釋微丸，還可避免一般緩控釋制劑在體內(nèi)可能出現(xiàn)的吸收時(shí)滯問(wèn)題［3］。目前，微丸作為多單元型給藥系統(tǒng)的代表，以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，已逐漸成為緩控釋制劑研究的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)之一［4］。

微丸的制備方法有多種，國(guó)內(nèi)外常見的主要有包衣鍋法、流化床法、擠出滾圓法、離心造粒法等。其中，離心造粒法被認(rèn)為是較為先進(jìn)的微丸制備技術(shù)，具有操作靈活、生產(chǎn)成本低、可自動(dòng)化操作等特點(diǎn)［5－6］。隨著技術(shù)和設(shè)備的改進(jìn)，離心造粒法已廣泛應(yīng)用于微丸的實(shí)驗(yàn)室制備及工業(yè)化生產(chǎn)，現(xiàn)已有布洛芬緩釋微丸、鹽酸二甲雙胍緩釋微丸、美托洛爾緩釋微丸等多個(gè)上市產(chǎn)品的生產(chǎn)采用該項(xiàng)技術(shù)。本文對(duì)離心造粒法制備微丸的工藝及影響微丸質(zhì)量的工藝和處方因素作一綜述。

1 離心造粒法制備微丸的原理及工藝特點(diǎn)

1.1 微丸的形成過(guò)程

1)形成母核。粉末狀物料在離心機(jī)中離心旋轉(zhuǎn)，待噴槍噴射入霧化漿液，物料即被潤(rùn)濕。最初，漿液噴入量較少，未完全充滿物料粉末間空隙，空氣為連續(xù)相，物料粉末間通過(guò)漿液的表面張力相互連結(jié)，形成微小顆粒;隨著漿液噴入量的增加，并完全充滿顆粒間空隙，因毛細(xì)管效應(yīng)而產(chǎn)生的毛細(xì)管負(fù)壓及液體架橋作用使得已形成的微小顆粒進(jìn)一步聚結(jié)并產(chǎn)生強(qiáng)大的粘結(jié)力，從而形成球形母核［1］。

2)粒徑增大。即將藥物用層積的方法添加到母核上，使其粒徑增長(zhǎng)至目標(biāo)范圍的過(guò)程。將篩分好的母核投入離心機(jī)中，噴入霧化漿液并噴撒含藥粉料，在層積過(guò)程中粉料被母核黏附，顆粒直徑不斷增大;同時(shí)，顆粒以一定的速度隨著轉(zhuǎn)盤旋轉(zhuǎn)，顆粒間的相互摩擦使其表面棱角逐漸被消除，形成球狀。這是微丸成長(zhǎng)的主要過(guò)程，也是造粒過(guò)程中最關(guān)鍵的步驟。

3)拋光干燥。在供粉和噴液結(jié)束后，轉(zhuǎn)盤繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，在離心力和摩擦力的作用下，顆粒表面得以進(jìn)一步拋光和干燥，形成表面光潔、真球度高、具有一定機(jī)械強(qiáng)度的微丸。

1.2 設(shè)備、原理及工藝流程

離心造粒機(jī)于20世紀(jì)70年代首次應(yīng)用于制藥行業(yè)，并在20世紀(jì)80年代中期得到進(jìn)一步發(fā)展［8］。其由主機(jī)離心機(jī)、鼓風(fēng)系統(tǒng)、供液系統(tǒng)、供粉系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、抽風(fēng)系統(tǒng)及電控臺(tái)等幾大部分組成。離心機(jī)的工作原理是通過(guò)高速旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤和空氣流動(dòng)，將離心力、重力和懸浮力結(jié)合起來(lái)，使物料在離心機(jī)內(nèi)形成渦旋回轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的粒子流［9］。供液系統(tǒng)由噴槍、輸送泵、貯液容器、氣體和液體輸送管路、氣體和液體調(diào)節(jié)閥等組成。噴槍內(nèi)有氣體和液體通道，漿液和壓縮空氣分別從各自管道進(jìn)入噴槍，在噴嘴處由壓縮空氣將漿液霧化成細(xì)小液滴，均勻地噴灑在呈渦旋運(yùn)動(dòng)的粒子流上，使之粘合聚結(jié)形成顆粒，然后由供粉系統(tǒng)供給粉料并繼續(xù)噴入霧化漿液，在轉(zhuǎn)盤與外筒體間的環(huán)縫中不斷吹入熱風(fēng)，使顆粒不斷增大成丸，最后獲得真球度高、表面致密光滑的微丸。

離心造粒法制備微丸的工藝流程分為8個(gè)步驟。1)干粉混合:將一定粒徑范圍內(nèi)的藥物和輔料干粉按處方比例混合均勻;2)配液:配制潤(rùn)濕劑或黏合劑溶液;3)起母:粉料在離心機(jī)中離心旋轉(zhuǎn)，噴入霧化漿液，形成母核;4)篩分母核:篩除細(xì)粉和大顆粒，選取一定粒徑的顆粒作為母核;5)放大制丸:將母核在離心機(jī)中離心旋轉(zhuǎn)，供給粉料并噴灑漿液，使微丸粒徑增長(zhǎng)至目標(biāo)范圍;6)篩分微丸:篩分出目標(biāo)粒徑的微丸;7)干燥;8)包衣。

1.3 工藝特點(diǎn)

與微丸的其他制備技術(shù)相比，采用離心造粒法制備微丸，具有以下獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn):1)對(duì)藥物加工性質(zhì)無(wú)特殊要求，適用范圍廣，不僅適用于一般化學(xué)藥物，而且也可用于含糖量高的微丸以及黏性較大、無(wú)法使用擠出滾圓法制備的中藥浸膏微丸的規(guī)模化生產(chǎn)［10］;2)制得的微丸真球度高;3)制得的微丸粒徑分布范圍窄、收率高，例如，筆者所在課題組經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用擠出滾圓法制備的酒石酸美托洛爾微丸，由于所載藥物水溶性大、黏性大、塑性差，載藥量最高僅為30%，且其粒徑難以控制在0.45 mm以下，而采用離心造粒法制備的微丸，載藥量可達(dá)90%以上，其粒徑可控制在0.3～0.35 mm，且真球度和收率均顯著提高;4)重現(xiàn)性好，批間差異小; 5)微丸的制備、干燥和包衣均可在同一臺(tái)設(shè)備中完成，節(jié)約了設(shè)備、能源和勞動(dòng)力。

如果中美貿(mào)易戰(zhàn)持續(xù)升級(jí)，對(duì)企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)有何影響？上海國(guó)際航運(yùn)研究中心中國(guó)航運(yùn)景氣指數(shù)編制室針對(duì)上述問(wèn)題對(duì)全國(guó)各大航運(yùn)企業(yè)進(jìn)行了相關(guān)調(diào)查。

2 影響微丸質(zhì)量的主要因素

在采用離心造粒法制備微丸的過(guò)程中，由于可控參數(shù)多，微丸的質(zhì)量受多種變量因素的影響，而實(shí)踐表明:處方和工藝是其中最重要的影響因素。

2.1 處方因素

2.1.1 稀釋劑稀釋劑可改善原料藥粉末的流動(dòng)性和成形性，兼有崩解作用。采用離心造粒法制備微丸時(shí)常用的稀釋劑有淀粉、蔗糖、乳糖、纖維素類等，其中，傳統(tǒng)輔料淀粉和蔗糖并不能明顯改善微丸的成形性，而微晶纖維素(MCC)則被認(rèn)為是一種成球促進(jìn)劑，其作用在于能控制水在物料中的分布和運(yùn)動(dòng)，將水保留在物料內(nèi)部空隙處，使物料易變形［11］，故應(yīng)用較為普遍。在采用離心造粒法制備微丸時(shí)，MCC主要被用作稀釋劑來(lái)降低原料藥粉的黏性，同時(shí)也可提高藥粉的流動(dòng)性和塑性變形能力，用其制備的具不同性質(zhì)和含量的藥物微丸，均有較好的真球度，并具有較高的強(qiáng)度和硬度，不會(huì)出現(xiàn)崩塌現(xiàn)象。例如，張春葉等［12］分別選用MCC、乳糖、甘露醇等作為稀釋劑，采用離心造粒法制備左旋泮托拉唑鈉腸溶微丸。結(jié)果顯示:由于甘露醇的針晶形態(tài)不利于供粉載藥，用其作稀釋劑制備的微丸脆碎度高、粒徑分布范圍寬，收率低;以乳糖為稀釋劑制得的微丸雖外觀好、表面光滑圓整，但流動(dòng)性不好，影響供粉效果;選用藥物－MCC(質(zhì)量比為1∶1)供粉時(shí)，制得的微丸則粒徑分布范圍窄、真球度高、含量均勻。然而，由于MCC具有吸水性，因此，在制粒過(guò)程中，隨著MCC含量的增加，所需潤(rùn)濕劑用量也增加，例如，MCC致物料聚結(jié)形成顆粒所需的潤(rùn)濕劑用量與用乳糖制粒所需的潤(rùn)濕劑用量之比為100∶13［13］。

人們常將乳糖與MCC合用作為稀釋劑，與單用MCC相比，在MCC中加入乳糖，雖會(huì)使其流動(dòng)性相對(duì)降低，但可改善粉末體系的親水性和鋪展性，同時(shí)使物料堆密度增大。例如，王曉麗等［14］將乳糖和MCC分別按質(zhì)量比1∶3、3∶5、1∶1、5∶3和3∶1混合后，各取50 g，再分別加入到鹽酸二甲雙胍550 g中混勻，制得粒徑為0.246～0.415 mm的微丸，并考察了不同配方混合粉末及用其所制微丸的粉體學(xué)性質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著物料中乳糖比例的增加，物料的親水性提高，制得的微丸真球度提高，堆密度增大，粒徑分布趨窄。

2.1.2 潤(rùn)濕劑和黏合劑潤(rùn)濕劑本身沒有黏性，但其能將物料中的黏性成分溶出，從而使得物料粉末聚結(jié)成顆粒。常用的潤(rùn)濕劑有水、乙醇和水/乙醇混合物等。對(duì)于任何一種潤(rùn)濕劑，隨著其用量的增加，物料的黏性也隨之增加。但當(dāng)潤(rùn)濕劑中乙醇的體積分?jǐn)?shù)增加時(shí)，其溶解黏性物質(zhì)的能力減弱，誘發(fā)的黏性作用就越緩和，潤(rùn)濕劑的用量范圍就越大［15］，因此，當(dāng)物料黏性較大時(shí)，使用乙醇體積分?jǐn)?shù)高的潤(rùn)濕劑更易控制物料的黏性;然而，對(duì)于黏性小的物料而言，用該類潤(rùn)濕劑制備微丸時(shí)，由于乙醇易揮發(fā)，物料易呈松散的粉末狀，難以成丸。針對(duì)中藥材提取物黏性強(qiáng)的特點(diǎn)，許小紅等［16］分別選用95%、75%和50%的乙醇為潤(rùn)濕劑，采用離心造粒法制備貫葉連翹提取物微丸，并考察了粒徑為0.8～1.0 mm的微丸收率;此外，由于潤(rùn)濕劑是影響脆碎度進(jìn)而影響包衣效果的主要因素，同時(shí)還考察了目標(biāo)粒徑的微丸脆碎度。結(jié)果顯示:使用上述潤(rùn)濕劑時(shí)所得微丸的收率分別為71.8%、89.2%和49.5%，脆碎度分別為1.72%、0.74%和0.31%，根據(jù)包衣要求，脆碎度應(yīng)低于1%，故經(jīng)綜合考慮，最終優(yōu)選75%乙醇作為潤(rùn)濕劑。

對(duì)于無(wú)黏性或黏性不足的物料，則需加入黏合劑以增加黏性。常用的黏合劑有糖漿、羥丙甲纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)等。黏合劑溶液中黏合劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)微丸的粒徑分布范圍影響很大:當(dāng)黏合劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)較低時(shí)，微丸層積速度緩慢，且在滾動(dòng)過(guò)程中層積部分有脫落現(xiàn)象，從而導(dǎo)致粒徑小的微丸含量較高;當(dāng)黏合劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)過(guò)高時(shí)，微丸之間相互粘連，導(dǎo)致大于目標(biāo)粒徑的微丸增多，微丸的真球度降低。沈映冰等［17］分別使用2%、4%和6%的HPMC水溶液為黏合劑制備MCC空白丸芯，結(jié)果所得粒徑為0.8～1 mm的空白丸芯收率分別為84.1%、95.3%和86.2%，鑒于此，最終選擇4% HPMC水溶液作為黏合劑。

2.1.3 初始物料的粒徑輔料與藥物粉末的粒徑對(duì)微丸的性質(zhì)和藥物的釋放度等均有影響。Tüske等［18］采用離心造粒法制備甲硝唑微丸時(shí)發(fā)現(xiàn)，藥物粉末的粒徑及相互間的作用力對(duì)微丸的長(zhǎng)大有重要影響。一般情況下，粒徑大的物料可潤(rùn)濕性差，離心過(guò)程中表面會(huì)析出過(guò)多水分，使微丸相互粘連，成丸粒徑大，真球度差;反之，粒徑較小的物料制成的微丸真球度好，粒徑分布范圍窄。王曉博等［19］進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明:用粒徑小于0.096 mm的原料粉末制備的微丸收率高，其藥物含量均勻。李曉明等［20］在采用離心造粒法制備鹽酸二甲雙胍微丸時(shí)，將原料藥(白色結(jié)晶性粉末)進(jìn)行粉碎加工后，分別取粒徑為0.2、0.15、0.075和0.038 mm的藥粉與原料藥進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn)，測(cè)定不同藥粉和原料藥粉末的球形度、松密度和休止角等粉體學(xué)參數(shù)以及所制備微丸的真球度、堆密度、休止角和粒徑分布參數(shù)。結(jié)果顯示:原料藥粉末與加工后不同粒徑的藥粉的粉體學(xué)參數(shù)差異很大，前者制得的微丸真球度差，且丸粒間有大量原料藥粉存在，而后者制得的微丸，隨著藥粉粒徑的減小，其真球度有所提高，堆密度逐漸增大，休止角逐漸減小，其中，粒徑為0.075 mm的藥粉制備的微丸粒徑分布最為集中，目標(biāo)微丸收率最高。

2.2 工藝因素

2.2.1 主機(jī)轉(zhuǎn)速物料在主機(jī)旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的離心力作用下相互碰撞，并通過(guò)黏性作用而聚結(jié)成丸。主機(jī)轉(zhuǎn)速?zèng)Q定了離心力的大小，故在一定程度上也決定了微丸的形成:當(dāng)主機(jī)轉(zhuǎn)速過(guò)慢時(shí)，離心力較小，大部分藥粉隨底盤轉(zhuǎn)動(dòng)，無(wú)翻滾現(xiàn)象，噴漿不能使其均勻潤(rùn)濕，且物料與擋板的撞擊力小，大的團(tuán)塊不易破碎;隨著轉(zhuǎn)速的增加，離心力變大，物料與擋板的撞擊力增加，大團(tuán)塊易破碎，同時(shí)由于黏合劑與藥粉混合均勻，細(xì)粉減少，所得微丸粒徑分布集中;但主機(jī)轉(zhuǎn)速過(guò)快，則使微丸層積部分發(fā)生脫落，導(dǎo)致細(xì)粉增多，且使微丸通過(guò)噴漿液霧化面的時(shí)間縮短，導(dǎo)致微丸潤(rùn)濕性差，收率下降。朱彩燕等［21］在采用離心造粒法制備鹽酸坦索羅辛微丸時(shí)，考察了主機(jī)轉(zhuǎn)速分別為100、200、300 r·min－1時(shí)所制微丸的粒徑分布。結(jié)果顯示:主機(jī)轉(zhuǎn)速為100 r·min－1時(shí)，大部分粉末附著于底盤而達(dá)不到均勻潤(rùn)濕，有大的團(tuán)塊產(chǎn)生;而轉(zhuǎn)速為200和300 r·min－1時(shí)，由于粉末潤(rùn)濕較為均勻，所得微丸的粒徑分布集中，目標(biāo)粒徑的微丸收率分別為84.5%和68.6%。提示，在其他條件不變的情況下，隨著主機(jī)轉(zhuǎn)速的增加，微丸之間撞擊的機(jī)會(huì)也增加，從而使微丸的機(jī)械強(qiáng)度得到提高，但同時(shí)也增加了微丸破碎的可能。故經(jīng)綜合考慮，最終選擇主機(jī)轉(zhuǎn)速為200 r·min－1。

2.2.2 噴漿泵轉(zhuǎn)速噴漿泵轉(zhuǎn)速往往會(huì)影響物料潤(rùn)濕的速度及潤(rùn)濕與干燥速度之間的平衡，是決定微丸成形及粒徑的關(guān)鍵因素之一。噴漿泵轉(zhuǎn)速低時(shí)，黏合劑在使粉料潤(rùn)濕聚結(jié)之前即已逐漸干燥，導(dǎo)致產(chǎn)生大量細(xì)粉和小于目標(biāo)粒徑的微丸;當(dāng)噴漿泵轉(zhuǎn)速增加至合適值時(shí)，黏合劑在干燥前有足夠的時(shí)間使粉末聚結(jié)成丸，故目標(biāo)粒徑的微丸收率提高;而噴漿泵轉(zhuǎn)速過(guò)大時(shí)，黏合劑在短時(shí)間內(nèi)噴入過(guò)多，已形成的微丸之間則會(huì)相互粘結(jié)，致使大粒徑微丸數(shù)量顯著增加，且微丸表面粗糙。

肖羽君等［22］以水為潤(rùn)濕劑，采用離心造粒法制備MCC空白丸芯，并考察噴漿泵轉(zhuǎn)速為20、25、30 r·min－1時(shí)所得微丸的粒徑分布。結(jié)果顯示:噴漿泵轉(zhuǎn)速為25 r·min－1時(shí)，目標(biāo)粒徑的微丸收率較高。此外，該研究小組還發(fā)現(xiàn)離心造粒法制備微丸過(guò)程中存在2個(gè)重要的平衡過(guò)程:其一是水分在物料內(nèi)部與表面的分布，該過(guò)程與物料本身的性質(zhì)有關(guān)，取決于物料對(duì)水分的吸收能力，若物料表面水分過(guò)多，則粒徑過(guò)大，反之則粒徑過(guò)小或難以成形;其二是物料的潤(rùn)濕與干燥，該過(guò)程與主機(jī)轉(zhuǎn)速和噴漿泵轉(zhuǎn)速密切相關(guān)，即當(dāng)主機(jī)轉(zhuǎn)速較慢，微丸通過(guò)噴漿液霧化面的時(shí)間較長(zhǎng)，或噴漿泵轉(zhuǎn)速較快時(shí)，物料干燥速度低于潤(rùn)濕速度，物料表面積聚過(guò)多水分，從而易聚結(jié)形成大顆粒，反之，則不能提供足夠的黏合力，微丸難以成形。

2.2.3 噴槍霧化條件噴槍霧化條件包括噴氣壓力和噴氣流量，其可直接影響噴液的霧化效果以及物料被潤(rùn)濕的均勻性，從而影響微丸的成形及粒徑分布大小:增大噴氣壓力，可增大霧化面，使物料潤(rùn)濕均勻，但噴氣壓力過(guò)大時(shí)，則易使物料大量飛揚(yáng)，造成損失;噴氣流量過(guò)小，霧化效果差，易形成大顆粒，而噴氣流量過(guò)大則也會(huì)使物料飛揚(yáng)，造成物料損失。朱彩燕等［21］將適量靛藍(lán)溶于蒸餾水后注入噴槍，控制噴氣壓力分別為0.4、0.5、0.6 MPa，噴氣流量分別為5、10、15、20 L·min－1，噴漿泵轉(zhuǎn)速為20 r·min－1，將靛藍(lán)溶液噴至白紙上，噴槍口與紙的距離為10 cm，觀察霧滴大小，考察噴槍噴霧效果。結(jié)果表明:噴氣壓力在0.4～0.6 MPa范圍內(nèi)，霧化效果較好，且各噴氣壓力下的霧化效果無(wú)顯著差異;噴氣流量對(duì)霧化效果的影響則較明顯，當(dāng)噴氣流量為5 L·min－1時(shí)，黏合劑霧化效果差，霧滴粒徑較大，當(dāng)噴氣流量為10～15 L·min－1時(shí)，霧滴粒徑趨于一致;當(dāng)噴氣流量為20 L·min－1時(shí)，霧滴粒徑較小，但在實(shí)際操作中，此時(shí)粉末則被濺起，黏合劑易噴到底盤上，造成部分粘結(jié)，而大部分仍為細(xì)粉，因此，在控制黏合劑有較好的霧化效果的前提下，應(yīng)盡量降低噴氣流量。

2.2.4 供粉速度供粉速度對(duì)微丸的粒徑分布也有明顯影響。例如，李曉明等［20］采用離心造粒法制備鹽酸二甲雙胍微丸時(shí)發(fā)現(xiàn)，供粉速度較慢時(shí)(15 g·min－1)，微丸表面水分多，微丸間易發(fā)生聚結(jié)，而形成大顆粒，且微丸生長(zhǎng)速度慢，耗時(shí)長(zhǎng);供粉速度過(guò)快時(shí)(35 g·min－1)，細(xì)粉增多，當(dāng)黏合劑噴入時(shí)，細(xì)粉間聚結(jié)成顆粒，易形成“假核”，粒徑分布范圍變寬，同時(shí)易導(dǎo)致細(xì)粉飛揚(yáng)，造成原料的浪費(fèi);供粉速度合適時(shí)(25 g·min－1)，微丸粒徑增長(zhǎng)均勻，且最終粒徑集中在0.8～0.9 mm之間。為此，該研究團(tuán)隊(duì)提出應(yīng)調(diào)節(jié)合適的供粉速度，同時(shí)調(diào)節(jié)噴漿速度，使兩者協(xié)調(diào)一致，才能保證微丸的質(zhì)量和收率。

2.2.5 鼓風(fēng)流量物料在重力和鼓風(fēng)的作用下作垂直運(yùn)動(dòng)，故提高鼓風(fēng)流量有利于增大物料翻騰運(yùn)動(dòng)的空間和幅度，使之不易聚結(jié)成大顆?；驂K狀，但鼓風(fēng)流量過(guò)高，黏合劑在使物料潤(rùn)濕聚結(jié)之前即已逐漸干燥，易產(chǎn)生大量細(xì)粉，同時(shí)物料翻騰運(yùn)動(dòng)幅度過(guò)大，易造成原料的損失，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。Rashid等［23］發(fā)現(xiàn)，在微丸制備過(guò)程中，鼓風(fēng)流量是影響藥物損失率最關(guān)鍵的工藝參數(shù)。蔡榮剛等［24］采用離心造粒法制備硫普羅寧腸溶微丸時(shí)，分別控制鼓風(fēng)流量為5、7和9 L·min－1，以目標(biāo)微丸的收率、真球度、脆碎度、堆密度為指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示最佳鼓風(fēng)流量為5 L·min－1。

2.2.6 拋光時(shí)間當(dāng)微丸粒徑達(dá)到一定要求后即停止供粉和噴漿，但微丸仍需在離心機(jī)內(nèi)繼續(xù)滾動(dòng)一定時(shí)間，進(jìn)行拋光，以提高其機(jī)械強(qiáng)度和改善其外觀真球度。Vertommen等(Int J Pharm，1998年)根據(jù)對(duì)微丸的真密度、比表面積、孔隙率等的測(cè)定和掃描電鏡的觀察，證實(shí)了微丸具有開孔海綿結(jié)構(gòu)，相對(duì)延長(zhǎng)拋光時(shí)間可減小孔體積，使微丸表面光滑。李曉明等［20］在采用離心造粒法制備鹽酸二甲雙胍微丸時(shí)，考察了拋光時(shí)間對(duì)微丸脆碎度、收率及粒徑的影響。結(jié)果顯示:當(dāng)拋光時(shí)間分別為4、6和10 min時(shí)，微丸的脆碎度分別為0.96%、0.87%和0.74%，收率分別為60%、89%和54%;隨著拋光時(shí)間的延長(zhǎng)，微丸的粒徑分布范圍變寬，并向小粒徑轉(zhuǎn)移，表明微丸被打碎，小粒子增多。經(jīng)綜合考慮，最終選擇拋光時(shí)間為6 min。Cui等［25］以粒徑為0.3～0.45 mm的MCC空白丸芯為母核制備氧氟沙星微丸時(shí)，綜合考慮收率和機(jī)械強(qiáng)度，選擇拋光時(shí)間為4 min。

值得一提的是，離心造粒法制備微丸的影響因素很多，但它們并不是孤立地發(fā)生作用，而是協(xié)同作用而產(chǎn)生影響，因此，可運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，將多個(gè)因素的不同水平列出方差分析表，根據(jù)各組條件進(jìn)行多次實(shí)驗(yàn)，將實(shí)驗(yàn)結(jié)果按一定標(biāo)準(zhǔn)擬合成數(shù)據(jù)，并運(yùn)用數(shù)學(xué)方法加以分析，最終得出最佳因素組合。例如，于淑香等［7］采用4因素3水平L9(34)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以離心造粒的主機(jī)轉(zhuǎn)速(A)、噴漿速度(B)、供粉速度(C)和拋光時(shí)間(D)為考察因素，以微丸的真球度(以平面臨界角Φ表示)和粒徑為0.6～0.8 mm的微丸收率(Y)加權(quán)綜合評(píng)分Y－2Φ為考察指標(biāo)，對(duì)工藝條件進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果，方差分析顯示:上述4因素對(duì)微丸的質(zhì)量均有影響，影響程度大小的順序?yàn)锽＞C＞A＞D，最佳工藝條件是主機(jī)轉(zhuǎn)速為300 r·min－1、噴漿速度為3.0 mL·min－1、供粉速度為1.0 g·min－1、拋光時(shí)間為7 min。

3 結(jié)語(yǔ)

離心造粒法不僅可用于制備載藥微丸，也可應(yīng)用于藥用空白丸芯的制備。目前市售藥用空白丸芯多以蔗糖、淀粉、MCC為原料，采用離心造粒法制備。于巧玲等［8］便使用國(guó)產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的離心造粒機(jī)研究了MCC空白丸芯的制備工藝，制備了性質(zhì)較為理想的MCC空白丸芯。

離心造粒工藝已有數(shù)十年的歷史，目前在設(shè)備的改進(jìn)和工業(yè)化生產(chǎn)能力的提高等方面的實(shí)驗(yàn)研究仍在深入進(jìn)行中。我國(guó)近年來(lái)微丸制劑發(fā)展極為迅速，而藥用高分子新輔料的開發(fā)以及緩控釋和速釋制劑的新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，更是促進(jìn)了該劑型的開發(fā)與生產(chǎn)。相信隨著新技術(shù)和新設(shè)備的開發(fā)與引進(jìn)，微丸制劑的生產(chǎn)質(zhì)量將有質(zhì)的飛躍。

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Technique of Centrifugal Granulation for Preparation of Pellets and Factors Influencing the Quality

XUE Fei1，XIE Jun2，HUANG Chun－yu2，ZHOU Jian－ping1

(1.Department of Pharmaceutics，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China;2.Jinling Pharmaceutical Co.，LTD.，Nanjing 210009，China)

Centrifugal granulation is a preparation technique of pellets with the advantages of lower manufacturing costs，flexibility in operation and ease of automation，so it has been widely used in production of pellets.In this paper，the technique of centrifugal granulation for preparation of pellets and the factors which influence the quality are reviewed.

centrifugal granulation;pellet;process parameter

TQ 460.6

A

1001－5094(2012)06－0264－06

［接受日期］2011－10－24

［項(xiàng)目資助］國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(No.2009ZX09310004)

*通訊作者:周建平，教授;

研究方向:藥物新劑型與新技術(shù);

Tel:025－83271102;E-mail:zhoujianp60@163.com