高展 叢文東 羅丹

·論著·

不同劑量葉酸及維生素B12治療高同型半胱氨酸血癥療效分析

高展 叢文東 羅丹

目的觀察不同葉酸和維生素B12聯(lián)合治療腦卒中合并高同型半胱氨酸(Hcy)血癥的療效。方法收集150腦卒中合并高Hcy血癥患者，隨機分為A、B、C 3組，每組50例。使用不用劑量葉酸和維生素B12治療:A組給予葉酸0.4 mg/d、維生素B120.5 mg/d，B組給予葉酸5 mg/d、維生素B120.5 mg/d，C組給予葉酸15 mg/d、維生素B121.5 mg/d。分別在治療前及治療后4周、12周檢測血漿Hcy濃度，觀察降Hcy有效率。結果治療前各組Hcy水平及一般情況無差異，治療4周及12周后2組Hcy水平均下降，但A組Hcy水平高于B、C 2組，降Hcy有效率低于B、C 2組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，B、C 2組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療12周C組的治療依從性較差。結論葉酸5 mg/d、維生素B120.5 mg/d聯(lián)合治療腦卒中合并的高Hcy血癥療效更好。

葉酸;維生素B12;同型半胱氨酸;腦卒中

同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是一種與半胱氨酸同系的四碳含硫氨基酸，它是蛋氨酸循環(huán)的正常代謝產(chǎn)物，是能量代謝和許多需甲基化反應的重要中間產(chǎn)物。葉酸和維生素B12是Hcy代謝的輔酶，這些物質的缺乏會直接導致血漿Hcy水平升高。而高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinaemia，HHcy)則是缺血性腦血管病的獨立危險因素之一。臨床研究證明，補充葉酸及維生素B12能降低血漿Hcy水平［1］，從而顯著降低腦卒中發(fā)生風險。本研究采用不同劑量的葉酸和維生素B12聯(lián)合治療患有HHcy血癥的腦卒中患者，以觀察其臨床療效及探討適宜的給藥方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年2月至2010年6月于我院治療的150例合并HHcy的腦卒中患者，診斷符合全國第四屆腦血管病會議修訂的診斷標準，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實，血漿Hcy濃度均＞15 μmol/L。排除標準:巨幼細胞性貧血，各種外傷致出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦葉出血，排除近1月內使用過影響血漿Hcy藥物(避孕藥、抗癲癇藥、多巴胺類藥物、葉酸和維生素B12)的患者。排除明顯肝腎功能衰竭、嚴重心臟及消化道疾病、惡性腫瘤、濫用酒精或藥物。所有研究對象均接受常規(guī)戒煙及飲食健康指導;充分的常規(guī)藥物治療，包括抗血小板聚集、降壓、降血脂、降血糖等;所有患者均可接受口服藥物治療。

2 結果

2.1 一般情況 入選3組對象在年齡、性別比、腦血管病類型、危險因素等方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 3組一般情況比較 n=50，例

2.2 治療前后Hcy水平變化及治療有效率 所有受試對象在治療4周內均按時服藥，無病例脫失。在治療12周后3組均出現(xiàn)依從性下降而脫落病例。A組脫失病例數(shù)9個，B組脫失病例數(shù)6個，C組脫失病例數(shù)16個。在治療4周降Hcy有效率A組(22%)較B組(94%)、C組(92%)低(P＜0.05)，B組與C組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療12周后，降Hcy有效率A組(63.4%)較B組(100%)、C組(100%)低(P＜0.05)。見表2。

表2 3組治療前后Hcy水平變化n=50，μmol/L，±s

表2 3組治療前后Hcy水平變化n=50，μmol/L，±s

注:與A組比較，*P＜0.05

組別 治療前 4周 12周A組21.4±4.8 19.1±4.5 15.0±3.7 B組 20.4±4.4 13.2±1.4* 9.9±2.1* C組 19.4±3.9 13.6±1.9* 10.2±1.8*

3 討論

HHcy血癥是腦血管病的獨立危險因素。因此，有效控制HHcy血癥具有重要的臨床意義。研究表明，遺傳因素(如亞甲基四氫葉酸還原酶、胱硫醚合成酶、蛋氨酸合成酶等代謝酶基因多態(tài)性)［2，3］與后天因素(如飲食、吸煙)都可能影響血漿Hcy水平，而葉酸與維生素B6、維生素B12參與了上述相關代謝活動的不同環(huán)節(jié)，其缺乏與血漿Hcy水平升高密切相關［4］。而葉酸和維生素B12聯(lián)合用藥可以有效治療腦卒中患者的HHcy血癥［5］。目前我國葉酸片劑規(guī)格為0.4 mg/片與5 mg/片，維生素B12片規(guī)格為0.5 mg/片，本文對不同規(guī)格、劑量的葉酸和維生素B12臨床療效進行比較，以提供適宜的給藥方式，并提高患者服藥依從性。

本研究結果顯示病例中96.7%為輕度HHcy血癥，3.3%為中度HHcy血癥，與Kelly等［6］通過Meta分析認為輕、中度的HHcy血癥與缺血性卒中相關(OR=1.79，P＜0.01)結果相符。3組在治療后Hcy水平均下降，但A組有效率較B組和C組低，而B、C 2組之間差異無顯著性。該結果提示，每天服用葉酸5 mg、維生素B120.5 mg可有效降低Hcy水平，而低劑量葉酸(0.4 mg)療效不滿意，服更大劑量葉酸(15 mg)及維生素B12(1.5 mg)未能獲得更好療效。治療12周后，A組降Hcy有效率上升為62.4%，但顯然仍有37.6%的病例未得到控制，Hcy水平為14.99 μmol/L，相比較不能對腦血管病復發(fā)進行有效預防。

本研究中B組與C組在治療12周，降低Hcy有效率均達100%，但C組在治療達12周時已有32%的患者放棄服藥或經(jīng)常漏服藥物，A組及B組分有18%、12%的患者放棄治療。我們分析原因，由表1可見，患者多合并高血壓病、糖尿病或高脂血癥等，每日需服多種藥物治療。而此類藥物使用緩釋劑，則每日只需服藥1次，因此A、B組患者每日服藥1次，依從性好，而C組患者則服藥劑量和次數(shù)更多，依從性下降。國內關于使用葉酸與降壓藥物復方制劑與兩種藥物聯(lián)合治療HHcy療效研究，同樣得出服藥次數(shù)增多而依從性下降，從而未體現(xiàn)出合理的量效關系［7］。同時也反映患者對HHcy危害認識不足，應加強對患者的健康教育及治療后的隨訪。更大劑量服用葉酸與維生素B12在降低Hcy水平未能取得更好療效，而長期大劑量服用葉酸則易造成鋅代謝紊亂。

因此每天服用葉酸5 mg、維生素B120.5 mg可有效降低Hcy水平，患者依從性好。目前也有研究認為腦卒中合并HH-cy患者長期服藥葉酸與維生素B12對可降低Hcy水平，但不能減少頸動脈內膜厚度或增加血管內血流介導性血管擴張因子，不能明顯降低腦卒中患者的病死率或復發(fā)率［8］。因此目前應用葉酸和維生素B12長期臨床治療的意義、治療療程及停藥后有無復發(fā)尚有待于進一步實驗室研究及大樣本的臨床調查。

1 Woo KS，Chook P，Chan LL，et al.Long-term improvement in homocysteine levels and arterial endothelial function after 1-year folic acid supplementation.Am J Med，2002，112:535.

2 Frosst P，Blom HJ，Milos R，et al.A candidate genetic risk factor for vascular disease:a common mutation in methylenetetrahydro folate reduc-tase.Net Genet，1995，10:111-113.

3 Pezzini A，Del Zotto E，Archetti S，et al.Plasma homocysteine concentration，C677T MTHFR genotype，and 844ins68bp CBS genotype in young adults with spontaneous cervical artery dissec tion and atherothromboric stroke.Stroke，2002，33:664-669.

4 Cook JW，Yin Q，Malinow MR，et al.Hyperhomocyst(e)inemia induces accelerated transplant vascular sclerosis in syngeneic and allogeneic rat cardiac transplants.Am J Transplant，2002，2:244-251.

5 Mill G，Priyanka S，Gitanjali G.Plasma homocysteine:an independent or an interactive risk factor for coronary artery disease.Clin Chimica Acta，2005，352:121-125.

6 Kelly PJ，Rosand J，Kistler JP，et al.Homocysteine，MTHFR 677CàT polymorphism，and risk of ischemic stroke:results of a meta-analysis.Neurology，2002，59:529-536.

7 孫寧玲，秦獻輝，李建平，等.依那普利葉酸片固定復方與依那普利和葉酸自由聯(lián)合在H型高血壓人群中降低同型半胱氨酸的療效比較.中國新藥雜志，2009，18:1635-1640.

8 Kathleen P，Graeme JH.The effect of longterm homocysteine-lowering on carotid intimamedia thickness and flow-mediated vasodilation in stroke patients:a randomized controlled trail and meta-analysis.Altern Med Rev，2009，14:14-35.

R 743.33

A

1002－7386(2012)17－2614－03

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.027

518116 廣東省深圳市龍崗中心醫(yī)院神經(jīng)內科(高展、叢文東)，檢驗科(羅丹)

1.2 分組及治療方法 將患者隨機分為3組，每組50例。選擇葉酸+維生素B12不同劑量3種給藥方案。葉酸片為2種規(guī)格，0.4 mg/片和5 mg/片，維生素B12為0.5 mg/片。A組給予葉酸0.4 mg/d、維生素B120.5 mg/d，;B組給予葉酸5 mg/d、維生素 B120.5 mg/d;C組給予葉酸 15 mg/d、維生素 B121.5 mg/d，分3次服用。以上3組均連續(xù)給藥12周。

1.3 血漿Hcy檢測 入院次日及治療后4周、12周，空腹10 h后，于8∶00～10∶00用K3EDTA抗凝管采集肘靜脈血3 ml，充分混勻，迅速冷卻至4℃，5 000 r/min，離心10 min，上層血漿立即用熒光偏振免疫測定法(FPIA)檢測血漿Hcy水平。Hcy正常值為 5～15 μmol/L，＞15 μmol/L為高 Hcy血癥，＜30 μmol/L為輕度HHcy，30～100 μmol/L為中度HHcy，＞100 μmol/L為重度HHcy。

1.4 療效觀察 設定治療后血漿Hcy濃度＜15 μmol/L為臨床治療有效，比較3組治療后各時間點Hcy濃度及治療有效率。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2011－09－26)