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之十五篇:整形美容中 隆胸材料和豐胸制劑 及脂肪細(xì)胞相關(guān)基因的 應(yīng)用與研究進(jìn)展

2012-12-29 00:00:00丁克祥
中國(guó)化妝品 2012年7期


  隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,人們尤其是女性對(duì)自身生活質(zhì)量的關(guān)注促使醫(yī)學(xué)整形美容欣欣向榮地發(fā)展。其中,女性乳房發(fā)育不良、人體老化所致的乳腺下垂、乳癌手術(shù)后乳房缺失等問(wèn)題常常給女性帶來(lái)精神上的煩惱,可能導(dǎo)致女性在社會(huì)生活的缺失。為滿(mǎn)足這一系列的需求,因此,隆胸和豐胸術(shù)近年來(lái)備受關(guān)注。為使醫(yī)學(xué)美容所提供的豐胸、隆胸材料能滿(mǎn)足女性對(duì)豐胸和隆胸的需求,各種材料應(yīng)運(yùn)而生。
  
  目前在醫(yī)學(xué)美容整形上用于去改善和完美女性乳房的材料主要分為隆胸材料和豐胸制劑兩大類(lèi)。隆胸材料主要包括:某些化學(xué)填充劑(如液體石蠟、藥用硅膠油、硅膠囊假體、聚丙烯酰胺水凝膠、雙囊鹽水袋等)和某些生物類(lèi)填充劑(如膠原蛋白、透明質(zhì)酸、殼聚糖等)以及某些自體成分(如自體脂肪組織、自體脂肪顆粒細(xì)胞、自體干細(xì)胞、自體真皮脂肪瓣等),它們均可用于快速填充和彌補(bǔ)女性乳房的缺陷和不足。而豐胸制劑則主要包括:某些生物化學(xué)物質(zhì)(如油酸、維生素、葡萄糖等),某些天然藥物及中藥提取物(如大黃素、人參皂甙Rb1、黃芪多糖、蒲黃總黃酮等),某些細(xì)胞因子類(lèi)(表皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、神經(jīng)肽Y、白細(xì)胞介素等),激素類(lèi)(如胰島素、前列腺素、雌激素、糖皮質(zhì)激素等),均可高效作用于乳房組織中前脂肪細(xì)胞增殖和分化,促進(jìn)脂肪細(xì)胞數(shù)量增加和脂肪體積增大,以逐步和有效實(shí)現(xiàn)女性乳房的更加自然和完美;同時(shí),還有近期研究的某些脂肪細(xì)胞相關(guān)基因(如LPG基因、GAD2基因、NPY基因等)也與乳房組織中脂肪細(xì)胞系的增殖、分化及其表達(dá)、代謝等均有密切關(guān)系,并不同程度地直接或間接影響或調(diào)控著乳房的體積和結(jié)構(gòu)。
  為此,我們經(jīng)過(guò)較為系統(tǒng)的科技文獻(xiàn)檢索和臨床應(yīng)用研究分析,回顧了過(guò)去醫(yī)學(xué)美容和整形外科臨床已使用過(guò)的隆胸材料和豐胸制劑,介紹了現(xiàn)在生物學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中所應(yīng)用的具有能促進(jìn)前脂肪細(xì)胞增殖分化和新生脂肪組織生成的制劑,并總結(jié)和概述了各種材料和制劑的優(yōu)缺點(diǎn)及存在問(wèn)題,為未來(lái)進(jìn)一步探索、拓展及科學(xué)、合理應(yīng)用與研制出更加實(shí)用和新型的隆胸材料和豐胸制劑奠定基礎(chǔ)。
  已使用的隆胸材料
  1.化學(xué)填充劑
  1)石蠟(paraffin wax,PW)由人造石油或天然含蠟餾分用冷榨或溶劑脫蠟和發(fā)汗等法制得,其熔點(diǎn)在47~64℃。上世紀(jì)初有人將石蠟用于豐乳術(shù),開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)材料用于整形美容隆胸術(shù)的先河。然而,石蠟在隆胸手術(shù)中的應(yīng)用隨后出現(xiàn)了一些嚴(yán)重的后遺癥及并發(fā)癥,例如因栓塞引起的局部黑蒙、炎癥反應(yīng)、壞死、石蠟擴(kuò)散形成的石蠟瘤以及遲發(fā)的肉芽腫反應(yīng)等等,甚至在一些患者的石蠟瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)了硬癌樣變。而且,上述并發(fā)癥發(fā)生后,治療難度很大,為預(yù)防更嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥,大部分只有行乳腺的切除術(shù)。該材料早已被棄用。
  2)硅膠(silica gel,SG):是一種具有惰性和熱穩(wěn)定性的高活性吸附材料,其化學(xué)分子式為mSiO·nHO。到了上世紀(jì)五十年代,一些外科醫(yī)生開(kāi)始積極應(yīng)用液體硅膠來(lái)取代石蠟,以達(dá)到使乳房隆起的目的。它作為隆胸材料主要有硅膠囊假體和硅膠油假體兩種,多年來(lái)在整形醫(yī)學(xué)方面做出了很大的貢獻(xiàn)。然而硅膠內(nèi)的有機(jī)硅物質(zhì)具有一定的生物毒性。自1965年,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在大鼠上發(fā)現(xiàn)注射該材料后會(huì)刺激肉芽組織過(guò)度增生。又有研究通對(duì)23例硅膠假體隆胸術(shù)后伴有腋窩淋巴結(jié)腫大者進(jìn)行淋巴結(jié)活檢,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)有7例硅膠肉芽腫與乳腺癌同時(shí)存在。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者報(bào)道使用硅膠假體隆胸術(shù)后并發(fā)乳腺癌1例。除此之外,它還能發(fā)生假體滲漏或破裂、假體排斥、假體移位、異形、硬化、乳房包膜痙攣或萎縮等等,這些并發(fā)癥的存在長(zhǎng)時(shí)間不能消除,嚴(yán)重影響到了患者的身心健康。于1965年,美國(guó)FDA禁止它作為注射充填劑將其退出了美容醫(yī)學(xué)市場(chǎng)。
  3)雙囊鹽水袋:亦稱(chēng)植入式生理鹽水袋(insert silicone bags filled with saline solution)是為減少硅凝膠可能對(duì)身體造成的影響,包括免疫性結(jié)締組織病或可能的致癌性及其它并發(fā)癥的發(fā)生。上世紀(jì)七十年代早期,臨床上研制出了雙囊鹽水袋乳房假體。充注式鹽水假體切口較小,能在術(shù)中決定乳房體積,與硅凝膠假體相比,它還具有包膜攣縮率較低等優(yōu)點(diǎn)。但雙囊鹽水袋乳房假體液體感強(qiáng)、易滲漏、隆胸的效果很難維持,且由于該假體比重較大,相對(duì)硅凝膠假體而言形態(tài)及手感欠佳,術(shù)后有明顯囊袋感,水分子易滲漏,鹽水滲出后造成乳房塌陷等會(huì)影響外形,同時(shí)人體內(nèi)長(zhǎng)期放置會(huì)使鹽水囊內(nèi)部容易產(chǎn)生霉菌等問(wèn)題,現(xiàn)在已基本被放棄。
  4)聚丙烯酰胺凝膠(polyacrylamide gel,PAMG):其結(jié)構(gòu)式為[-CH-CH(CONH)]n,分子量在103-107,無(wú)色或微黃色,具有膠凍稠度。多可采用注射法在局麻條件下把所需要的容量凝膠注入乳房組織,操作簡(jiǎn)便。該凝膠屬于惰性生物相容材料,注入軟組織后其物理性質(zhì)保持不變,不易被吸收、分解,還具有毒性小、炎癥反應(yīng)輕微、包膜后期形成等優(yōu)點(diǎn)。迄今為止,未曾有發(fā)現(xiàn)它是否能引起人體組織、器官及系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的破壞,且能夠終生保留在人體組織中,產(chǎn)生穩(wěn)定的豐乳效果。然而,聚丙烯酸胺凝膠也存在一定的缺陷。由于材料為液態(tài),因此,水凝膠具有一定的游走性、分散性和移位性,甚至可能會(huì)進(jìn)入腋窩或腹壁。同時(shí),水分易被機(jī)體吸收,有時(shí)候可被增生的纖維結(jié)締組織包繞,導(dǎo)致形成散在硬結(jié),易于觸摸而與乳腺腫瘤混淆,尤其是它不可能完全從體內(nèi)清除。因此,為防止其彌散,在選擇注射部位時(shí),可避免選擇皮下及胸大肌下注射,僅注射至乳腺后間隙。另外,材料若由于其游走性、分散性、移位性這三個(gè)特點(diǎn),易流到乳腺下、皮下及腺體組織,最終可能導(dǎo)致破潰或感染。尤其值得注意的是,聚丙烯酰胺水凝膠可能損傷循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等,這是因?yàn)樵诟鞣N酶的作用下,該材料可能產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性和致畸性丙烯酰胺單體及其它重金屬。另外,聚丙烯酸胺凝膠易流到乳腺下、皮下及腺體組織,從而導(dǎo)致發(fā)生破潰或感染。2006年,我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)禁止使用該材料。但又由于聚丙烯酸胺凝膠具有親水性,因此,可行乳腺后間隙抽吸取出材料。
  
  2.生物類(lèi)填充劑
  1)膠原蛋白(collagen protein,CP):是一種細(xì)胞外蛋白質(zhì),主要存在于皮膚、骨骼、內(nèi)臟等部位,其中71.2%人體皮膚是由膠原蛋白構(gòu)成的,一旦皮膚中缺乏膠原蛋白,膠原纖維就會(huì)發(fā)生交聯(lián)固化,導(dǎo)致真皮中纖維斷裂,脂肪萎縮,皮膚失去彈性并變薄等老化現(xiàn)象。它作為醫(yī)用生物材料最重要特點(diǎn)在于其具有低免疫源性,還有生物相容性好等特點(diǎn),具有可降解性。除此以外,該類(lèi)物質(zhì)富含人體所需要的甘氨酸、脯氨酸和羥脯氨酸,其中羥脯氨酸具有收緊結(jié)締組織的作用,能使松弛的組織緊實(shí),承托起下垂的乳房,從而使乳房挺拔、豐滿(mǎn)、富有彈性。根據(jù)來(lái)源可將其分為三類(lèi):動(dòng)物膠原、人類(lèi)異體膠原、人自體膠原。其最大的缺點(diǎn)在于需要反復(fù)填充注射,同時(shí),還有可能會(huì)發(fā)生短暫紅斑、皮膚色素沉著、急性過(guò)敏反應(yīng)、慢性肉芽腫等并發(fā)癥。值得注意的是,異體膠原在使用前應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行皮試操作,認(rèn)真觀察,及時(shí)處理。
  2)透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA):是由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖組成的雙糖單位重復(fù)排列而形成無(wú)支鏈的直鏈多聚物,是一種不含硫的酸性粘多糖。該分子能攜帶500倍以上的水分,分子量約為5×105~6×106道爾頓,具有良好的保濕功能,同時(shí)它還不會(huì)引起組織和物種的差異,無(wú)需皮試、冷藏、療效較長(zhǎng)、無(wú)毒。但是,透明質(zhì)酸會(huì)發(fā)生降解的,且有一定的并發(fā)癥。并發(fā)癥分近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥,近期并發(fā)癥包括局部紅腫、感染和過(guò)敏,多在一周左右逐漸消退;遠(yuǎn)期并發(fā)癥是通常在注射后一兩周才表現(xiàn)出不良反應(yīng),隨著透明質(zhì)酸不斷降解,在2~3月后能自愈。臨床上根據(jù)情況,若需取出透明質(zhì)酸,注入150u/ ml透明質(zhì)酸酶可在體內(nèi)徹底消除,一般30分鐘可起效。
  3)殼聚糖(chitosan):是由自然界廣泛存在的幾丁質(zhì)(chitin)經(jīng)過(guò)脫乙酰作用得到的一種物質(zhì),化學(xué)名為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖,可溶于多種酸。Abewidra曾推出一種新型材料—“人造皮膚”,該材料能夠修飾燒傷、潰瘍及皮膚感染,這種修飾材料具有天然皮膚的功能,它能使傷口免受細(xì)菌的感染,同時(shí)還可以滲透空氣和水分,促進(jìn)傷口愈合。而化妝品專(zhuān)用的殼聚糖具有良好的吸濕、保濕、調(diào)理、抑菌等功能。
  4)自體材料(Autogeneous material,AM):移植豐乳的方法有以下幾種:游離真皮脂肪瓣移植、局部真皮脂肪瓣移植法、脂肪抽吸術(shù)后脂肪顆粒注射豐乳法、自體脂肪干細(xì)胞隆胸。游離真皮脂肪瓣移植豐乳的方法現(xiàn)還會(huì)在患者的受區(qū)留下難看的瘢痕,且有較多的并發(fā)癥,如脂肪液化,壞死造成移植物的部分或全部吸收,以至有持久的引流液,因而現(xiàn)已被絕大多數(shù)整形外科醫(yī)生放棄。另外,1970年,Watson報(bào)道經(jīng)過(guò)10~15年,游離移植的真皮脂肪瓣逐漸纖維化、硬化,很少有不需要取出的。上世紀(jì)五十年代發(fā)展起來(lái)的局部真皮脂肪瓣豐乳對(duì)那些由于良性或惡變前的腫瘤而行乳房皮下切除的患者有特殊意義。通常,乳房皮下切除后有許多皮膚存在,可在鄰近設(shè)計(jì)去表皮的真皮瓣來(lái)豐乳,其優(yōu)點(diǎn)是:此種真皮脂肪瓣體積吸收少,真皮的彈性與正常乳腺組織質(zhì)地相似。
  但因組織量有限,常常不能滿(mǎn)足需要?,F(xiàn)在,局部真皮脂肪瓣的應(yīng)用已發(fā)展到各種帶蒂的肌皮瓣,而由于操作復(fù)雜,術(shù)后遺留瘢痕較多,不適用于一般的追求美感的豐乳術(shù),常用于乳房再造。1986年Illous提出用抽吸出的脂肪行脂肪顆粒注射移植。脂肪抽吸可選在體表脂肪多的部位,如腹部、臀部、腿部、腰背部。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究所報(bào)道的脂肪移植吸收率在30%~70%。因此,應(yīng)用此項(xiàng)技術(shù)應(yīng)過(guò)度矯正(約30%)和反復(fù)注射(2~3個(gè)月重復(fù)注射一次)方能達(dá)到永久豐乳的目的。目前由于脂肪顆粒注射移植比整塊脂肪移植存活率有所提高,雖吸收率仍較高,但經(jīng)過(guò)反復(fù)注射可以達(dá)到穩(wěn)定的效果,雖不是一勞永逸地解決問(wèn)題,但無(wú)任何遠(yuǎn)期并發(fā)癥,故而深受患者和醫(yī)師的青睞。而經(jīng)冷柜貯藏3~6個(gè)月的脂肪注射效果更佳,吸收率會(huì)降低。因此,此項(xiàng)技術(shù)若進(jìn)一步完善,將更具有應(yīng)用價(jià)值。
  自身脂肪干細(xì)胞隆胸是一種新的整形隆胸方法,使用受試者自身的脂肪干細(xì)胞,來(lái)修補(bǔ)發(fā)育不全的乳房。由于該隆胸手術(shù)將不用植入人工填充物,且植入的脂肪干細(xì)胞擁有相同的基因,所以不會(huì)出現(xiàn)排異反應(yīng)。而且,由于使用的是從自身脂肪提取出來(lái)的干細(xì)胞,因此會(huì)很柔軟,看上去非常自然,還可避免人工填充物破裂或移位的危險(xiǎn),疤痕較小,胸部通常也不會(huì)變硬和疼痛,受術(shù)者不用為是否有毒或副作用感到擔(dān)憂(yōu)。但該技術(shù)能達(dá)到可見(jiàn)的豐胸作用有限,且尚未達(dá)到臨床應(yīng)用的成熟水平,目前仍屬實(shí)驗(yàn)階段。同時(shí),即使能順利使用自體干細(xì)胞移植進(jìn)行隆胸,在自體干細(xì)胞分離、純化、誘導(dǎo)、轉(zhuǎn)化、存活等各個(gè)環(huán)節(jié)較為繁瑣和麻煩,也存在一定難度和可操作性,且手術(shù)成本約3000美元至5000美元,費(fèi)用昂貴,甚至存在較大風(fēng)險(xiǎn)性以及遠(yuǎn)期療效和后遺癥等問(wèn)題。
  
  脂肪細(xì)胞形態(tài)
  
  脂肪細(xì)胞解析圖
  已研究的豐胸或促進(jìn)脂肪組織生成的制劑
  脂肪組織的形成可包括兩個(gè)方面,即脂肪細(xì)胞數(shù)目增加和體積增大,通過(guò)脂肪細(xì)胞的增殖、分化實(shí)現(xiàn)。其中脂肪細(xì)胞的分化又受到轉(zhuǎn)錄因子的控制,如脂肪細(xì)胞分化調(diào)控中的關(guān)鍵因子PPARγ。另外,CAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白中的C/EBPα也可通過(guò)結(jié)合于前脂肪細(xì)胞許多功能基因的增強(qiáng)序列,發(fā)揮分化誘導(dǎo)作用,并可促進(jìn)PPARγ的高度表達(dá),從而保持分化細(xì)胞的表型。
  1.生物化學(xué)材料
  1)油酸(oleic acid,OC):是含18個(gè)碳原子和1個(gè)雙鍵的單不飽和脂肪酸,分子式為CHO,分子量為282.47。有學(xué)者研究證實(shí)油酸能促進(jìn)脂肪細(xì)胞PPARγ、C/EBPα及脂蛋白脂酶(LPL)mRNA的表達(dá),而C/EBPα、PPARγ兩種物質(zhì)是脂肪細(xì)胞分化的調(diào)控因子,在脂肪分化過(guò)程中起著決定性、關(guān)鍵性的作用。有學(xué)者采用油酸刺激SW872前脂肪細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ2與C/EBP-αmRNA呈時(shí)序性表達(dá),而SW872前脂肪細(xì)胞可在體外誘導(dǎo)分化為成熟脂肪細(xì)胞。因此,油酸可能作為促進(jìn)乳房脂肪組織生成的材料之一。
  2)維生素C(Vitamin C):是屬于水溶性維生素,各種蔬菜中的含量較高,分子式為CHO,分子量約為176.13。與脂溶性維生素不同的是它能促進(jìn)人前脂肪細(xì)胞的增殖和分化。除此之外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素C對(duì)分化成的脂肪細(xì)胞的IV型膠原和其它膠原的合成與分泌均有促進(jìn)作用,脂滴的出現(xiàn)也加速了,而前脂肪細(xì)胞的膠原合成與分泌是脂肪組織形成的重要環(huán)節(jié)。另外,又有研究表明,100μmol/L的Vit C促進(jìn)豬前體脂肪細(xì)胞增殖能力最強(qiáng),250μmol/L Vit C能顯著促進(jìn)豬前體脂肪細(xì)胞分化。維生素C促進(jìn)脂肪細(xì)胞增殖分化的機(jī)制可能是通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子PPARγ和RXRα及標(biāo)志基因LPL mRNA時(shí)序性表達(dá)的調(diào)控來(lái)進(jìn)行的,促進(jìn)生脂基因的表達(dá),從而誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的分化。雖然維生素C毒性作用小,但是仍然存在一些副作用,例如短期使用過(guò)多,可能會(huì)產(chǎn)生腹瀉、多尿,長(zhǎng)期使用過(guò)多,可能會(huì)導(dǎo)致草酸或尿酸結(jié)石。因此,應(yīng)根據(jù)臨床情況來(lái)確定維生素C的使用量。
  3)葡萄糖(glucose):是一種多羥基醛,分子式為CHO,含有5個(gè)羥基,一個(gè)醛基,它在生活中被認(rèn)為是一種能量的來(lái)源,在新陳代謝中起著中藥的作用。通常臨床認(rèn)為正常葡萄糖濃度為3~5.5mmol/L,采用的高濃度葡萄糖范圍在15~35mmol/L之間,多數(shù)為25mmol/L。研究認(rèn)為高葡萄糖不僅促使脂肪組織源性干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞,也促使肌肉源性非定向分化的前體細(xì)胞形成脂肪。另外,有研究表明高濃度范圍中15mmol/ L濃度和20mmol/L濃度分別對(duì)增殖和分化的促進(jìn)作用最強(qiáng)。
  2.天然藥物及中藥提取物類(lèi)
  前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的增殖與分化是一種多基因、多蛋白及多因素分子調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程,是在相關(guān)基因順序性精確調(diào)控下遷移到特定位置后進(jìn)一步分化為成熟脂肪細(xì)胞的。其中,過(guò)氧化物酶增殖體活化受體(PPARs)家族、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBPs)以及胰島素誘導(dǎo)基因(insig)等均是直接或間接參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞增殖與分化較為常見(jiàn)而重要的活性蛋白和轉(zhuǎn)錄因子。研究發(fā)現(xiàn),許多天然藥物及中藥提取物的重要成分都有結(jié)合PPARγ的特性,如大黃素和人參皂甙Rb1都具有與PPARγ結(jié)合的活性,并能增加誘導(dǎo)分化過(guò)程中前脂肪細(xì)胞PPARγ和C/EBPα的表達(dá),促進(jìn)脂肪細(xì)胞的誘導(dǎo)分化。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可增加脂肪細(xì)胞葡萄糖的攝取和利用,促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的分化。蒲黃總黃酮(PTF)能明顯促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的增殖,且在0.2g/L時(shí)可明顯促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的分化。
  3.細(xì)胞因子類(lèi)材料
  脂肪組織內(nèi)含有成熟的脂肪細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞,而間質(zhì)細(xì)胞又包括脂肪源性干細(xì)胞(Ascs)、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞、周細(xì)胞等。其中成熟的脂肪細(xì)胞在體外培養(yǎng)過(guò)程中,可粘附頂部貼壁生長(zhǎng),去分化為成纖維細(xì)胞樣脂肪細(xì)胞,且有高度的增殖能力。眾所周知,多種生長(zhǎng)因子均能促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化,為細(xì)胞的生長(zhǎng)提供其所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。以此為切入點(diǎn),我們發(fā)現(xiàn)采用生長(zhǎng)因子促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的增殖與分化的研究也是一個(gè)熱點(diǎn),例如表皮生長(zhǎng)因子、胰島素生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。而在進(jìn)行材料對(duì)脂肪細(xì)胞增殖、分化研究時(shí),多選用了前脂肪細(xì)胞。所謂前脂肪細(xì)胞(Preadipocyte)也是一種脂肪細(xì)胞,它是由多能干細(xì)胞(multipotential stemcell)或胚胎干細(xì)胞分化得來(lái),存在于脂肪細(xì)胞之間和細(xì)胞外基質(zhì)中的能分裂增殖成為脂肪細(xì)胞和促進(jìn)血管生成的特異性前體細(xì)胞。
  1)胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ(insulin-like growth factor 1,IGF-1):是由肝臟、骨及軟骨組織細(xì)胞合成的含有70個(gè)氨基酸殘基,由3對(duì)二硫鍵連接的一種單鏈蛋白質(zhì),其分子量為7649kDa,與胰島素原有明顯的同源性。在動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)方面,有學(xué)者采用IGF-1處理鼠棕色脂肪細(xì)胞24小時(shí)DNA合成,胸嘧啶核苷結(jié)合都顯著增加,這些物質(zhì)標(biāo)志著細(xì)胞增殖的加強(qiáng)。另外,有研究發(fā)現(xiàn)IGF-Ⅰ濃度為80ng/mL,倍增時(shí)間由67.49小時(shí)下降到44.24小時(shí),被認(rèn)為是適宜濃度。
  2)表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF):是由53個(gè)氨基酸殘基組成的肽鏈,鏈中含有6個(gè)半胱氨酸分子,半胱氨酸分子間形成穩(wěn)定的3個(gè)二硫鍵,其前體分子質(zhì)量超過(guò)100kDa,多由頜下腺等細(xì)胞分泌的可刺激多種細(xì)胞增殖。該生長(zhǎng)因子具有很強(qiáng)的促分裂作用,體現(xiàn)在其可以活化CD2K(絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶),通過(guò)CD2K的作用使細(xì)胞提前進(jìn)入S期,從而導(dǎo)致細(xì)胞由靜止期進(jìn)入增殖期,促進(jìn)cDNA復(fù)制,推進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程,使分裂加快、細(xì)胞周期縮短。其中EGF就可以促進(jìn)前脂肪細(xì)胞增殖。然而值得一提的是,表皮生長(zhǎng)因子卻不是只促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的分化,它的作用是一把雙刃刀,有研究表明它也能抑制前脂肪細(xì)胞分化。這可能是由于EGF對(duì)前脂肪細(xì)胞的分化具有兩個(gè)階段,其一能抑制前體脂肪細(xì)胞分化,其二可促進(jìn)已經(jīng)開(kāi)始分化脂肪細(xì)胞的脂肪生成。
  3)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,F(xiàn)GF):在促進(jìn)細(xì)胞增殖、維持細(xì)胞活力方面具有重要的作用,同時(shí)還能促進(jìn)血管的生成。實(shí)驗(yàn)證明FGF可以提高自體脂肪的成活率,臨床上將它用于自體脂肪組織的移植,有學(xué)者認(rèn)為FGF是通過(guò)促進(jìn)移植脂肪內(nèi)的血管再生來(lái)提高脂肪的存活率,但未明確定論該因子對(duì)脂肪細(xì)胞的影響。而國(guó)內(nèi)有研究從細(xì)胞水平上明確了FGF可以提高自體脂肪移植后的成活率,并且可以促進(jìn)脂肪組織中的前脂肪細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞。
  4)神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y,NPY):1982年由Tatemoto從豬腦中提煉出的,主要分布在小腦以外的腦組織和脊髓中,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高的神經(jīng)肽之一,含有36個(gè)氨基酸神經(jīng)遞質(zhì),這些神經(jīng)遞質(zhì)的共同特點(diǎn)為7個(gè)疏水性跨膜結(jié)構(gòu)、1個(gè)膜外側(cè)N-糖基化位點(diǎn)和胞內(nèi)側(cè)的C-短氨基酸末端。有研究通過(guò)動(dòng)物中樞試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)注射N(xiāo)PY導(dǎo)致動(dòng)物攝食反應(yīng)增強(qiáng),表現(xiàn)在攝食量和飲水量等方面,這主要是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NPY在多種受體的協(xié)助下,與一些調(diào)控因子共同作用,如Leptin、insulin等,從而起到調(diào)控能量平衡和食物的攝取的作用,同時(shí)降低機(jī)體熱量的消耗,提高乙酰輔酶A和脂蛋白酯酶的活性,最終促使脂肪的生成。與此同時(shí),在這過(guò)程中,神經(jīng)肽Y及其受體在其它一些因素的誘導(dǎo)之下,可能會(huì)直接或間接地作用于導(dǎo)致脂肪蓄積的相關(guān)細(xì)胞以及影響脂肪細(xì)胞增殖和分化的前體脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等,最終產(chǎn)生局部或全身脂肪組織的增多。除此之外,NPY還能促進(jìn)血管生成,它的這種功效等同于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維生長(zhǎng)因子(FGF)兩種神經(jīng)遞質(zhì),這就為細(xì)胞生長(zhǎng)提供了所必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。而且研究發(fā)現(xiàn)NPY的這種促血管生成特性是呈濃度依賴(lài)的雙峰性的,最低濃度在pM級(jí),最高濃度在10nM級(jí)。Kuo發(fā)現(xiàn)10~10mol/LNPY可以促進(jìn)前脂肪細(xì)胞3T3-L1的增殖和分化。我們研究還發(fā)現(xiàn)通過(guò)克隆表達(dá)NPY蛋白后,利用重組得到的NPY對(duì)3T3-Ll前脂肪細(xì)胞的生長(zhǎng)進(jìn)行了干預(yù),結(jié)果表明,濃度為10-8M的NPY對(duì)3T3-L1前脂肪細(xì)胞的增殖、分化有明顯作用。
  5)白細(xì)胞介素(interleukin,IL):由多種類(lèi)型細(xì)胞分泌的結(jié)構(gòu)和功能各不相同的可溶性蛋白,目前已發(fā)現(xiàn)IL-1~I(xiàn)L-33。其中全身1/3左右的重組人白細(xì)胞介素6(IL-6)來(lái)自脂肪組織,是一多效應(yīng)炎癥細(xì)胞因子,其含量與肥胖程度成正比。促酰化蛋白(ASP)是一種脂源性激素,對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝的平和起著重要的作用,研究發(fā)現(xiàn)它的缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠在餐后脂肪細(xì)胞TG和游離脂肪酸顯著升高。而臨床研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的重組人白細(xì)胞介素IL-6對(duì)SW872成熟脂肪細(xì)胞(ASP)分泌的影響在不同時(shí)間點(diǎn)上對(duì)該細(xì)胞具有不同程度的抑制作用。同時(shí),從細(xì)胞增殖的角度來(lái)看,研究發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸FFA可顯著上調(diào)人成熟脂肪細(xì)胞中NYGGF4基因的表達(dá),而這種基因的表達(dá)能顯著促進(jìn)脂肪細(xì)胞的增殖。但矛盾的是,研究發(fā)現(xiàn)IL-6對(duì)人成熟脂肪細(xì)胞中NYGGF4基因表達(dá)具有一過(guò)性下調(diào)作用。有研究發(fā)現(xiàn)IL-6在生理濃度下(5~10pg/ml)能夠減少脂肪細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖,而當(dāng)IL-6的濃度增加到病理情況下時(shí),細(xì)胞的代償功能消失,脂肪細(xì)胞數(shù)量增加,加劇了炎癥的發(fā)生。除此之外,白細(xì)胞介素還包含有其他類(lèi)型,如IL-18、IL-2等。而目前臨床醫(yī)學(xué)上關(guān)于白細(xì)胞介素對(duì)脂肪細(xì)胞的作用主要在它與肥胖的關(guān)系進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)內(nèi)分泌疾病影響。
  4.激素類(lèi)類(lèi)材料
  1)胰島素(Insulin):人胰島素和胰島素類(lèi)似物目前在臨床上應(yīng)用較為廣泛,前者是由為胰腺β細(xì)胞合成和分泌,由兩條鏈組成的一種多肽激素,其中A、B兩鏈分別含有21個(gè)和30個(gè)氨基酸殘基;后者泛指在結(jié)構(gòu)上與胰島素相似,可正常模擬胰島素分泌的物質(zhì),例如甘精胰島素,合成的人胰島素類(lèi)似物,對(duì)結(jié)構(gòu)的改進(jìn)是將人胰島素A鏈21位由甘氨酸取代天冬氨酸,B鏈末端增加兩個(gè)精氨酸。脂肪組織是胰島素的重要靶器官之一,其中就有學(xué)者認(rèn)為胰島素既能促進(jìn)脂肪的積聚,同時(shí)支持其它藥物的脂肪積聚作用和抗細(xì)胞凋亡活性。由于前脂肪細(xì)胞能增殖分化為脂肪細(xì)胞,因此目前認(rèn)為胰島素對(duì)前脂肪細(xì)胞的作用也會(huì)影響到脂肪細(xì)胞的增殖分化。胰島素可以提高前脂肪細(xì)胞的分化率,胰島素在前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化中起相當(dāng)重要的作用。另外不同濃度的胰島素對(duì)前脂肪細(xì)胞增殖分化所產(chǎn)生的作用不同,例如當(dāng)3T3-L1前脂肪細(xì)胞在1mg(高濃度)胰島素作用下能形成單層,在4天以?xún)?nèi)加入糖皮質(zhì)激素和MIX在12~24天內(nèi)誘發(fā)最大量的脂肪轉(zhuǎn)化;而在1ng(低濃度)胰島素下脂肪轉(zhuǎn)化率降低,只有在生長(zhǎng)激素或IGF-1和EGF)加入到培養(yǎng)基后再加入糖皮質(zhì)激素和MIX才能得到最大的轉(zhuǎn)化。
  2)前列腺素(prostaglandin,PGI):是由含一個(gè)五元環(huán)的二十碳不飽和脂肪酸衍生而來(lái)的一組生物活性物質(zhì),它能強(qiáng)烈促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的增殖和向成熟脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化,前脂肪細(xì)胞上有PGI-2受體,成熟脂肪細(xì)胞上有前列腺素E-2(Prostaglandin E-2,PGE-2)受體,PGI-2與受體結(jié)合升高環(huán)磷腺苷(cyclic adeno sinemonopho sphate,cAMP)及Ca2+濃度,從而引起前脂肪細(xì)胞的分化,使前脂肪細(xì)胞呈增生態(tài)。PGE-2受體結(jié)合后降低cAMP 濃度,穩(wěn)定成熟脂肪細(xì)胞,有抗脂溶的作用,也有使脂肪組織增生肥大的作用。
  3)雌激素(estrogen):是在促性腺激素(FSH)作用下卵泡生長(zhǎng)并合成所分泌的,主要有雌酮、雌二醇及雌三醇三種,它對(duì)代謝的作用比較廣泛,除了促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成、加速骨的生長(zhǎng)等,還可刺激皮下組織及乳腺導(dǎo)管的生成、促進(jìn)乳腺腺泡的發(fā)育。然而,雌激素能夠促進(jìn)已存在乳腺細(xì)胞的增殖增加,這說(shuō)明它們也能對(duì)已經(jīng)存在乳腺癌具有促進(jìn)作用,同時(shí)它所產(chǎn)生代謝物具有潛在遺傳毒性致癌性,即使在非常低的濃度下也會(huì)產(chǎn)生致癌的效應(yīng)。
  4)糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid):是一種胰島素拮抗激素,其代表藥物為地塞米松,它能通過(guò)激活糖皮質(zhì)激素受體而發(fā)揮作用,并減少前脂肪細(xì)胞因子1的表達(dá),從而誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞的分化。有學(xué)者將MSCs孵育在含有10%胎牛血清、10%正常大鼠血清、10-8mol/L的地塞米松,5ug/ml胰島素的a-MEM培養(yǎng)基中,兩天后撤去地塞米松,繼續(xù)孵育5~7天后,MSCs分化成為脂肪細(xì)胞。同時(shí),由于大鼠NPY基因上游存在糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件且弓狀核NPY神經(jīng)元上存在糖皮質(zhì)激素受體,因此,糖皮質(zhì)激素對(duì)NPY基因的表達(dá)有直接效應(yīng)。有學(xué)者采用地塞米松2mg/ kg,注射入大鼠10d,結(jié)果發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體系統(tǒng)的NPY表達(dá)上調(diào),但是研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可以刺激虹鱒魚(yú)腦部視前區(qū)NPY mRNA的表達(dá)。除此之外,Zakrzew ska等分別給大鼠腦室和腹腔注射糖皮質(zhì)激素后發(fā)現(xiàn),腦室注射糖皮質(zhì)激素使大鼠攝食及體重增加;下丘腦NPY的含量增加,而腹腔注射糖皮質(zhì)激素的結(jié)果恰恰相反,即大鼠食欲和體重下降,下丘腦NPY的含量減少。由此可見(jiàn),糖皮質(zhì)激素作用于脂肪組織時(shí),是否能促使下丘腦NPY增加尚不可知。
  脂肪細(xì)胞相關(guān)基因(adipocyte-related genes,ARG)
  近期研究的某些脂肪細(xì)胞相關(guān)基因(如LPG基因、FIT1、FIT2基因、Agouti基因、TNF-α基因等)與乳房組織中脂肪細(xì)胞系的增殖、分化及其表達(dá)、代謝等均有密切關(guān)系,并不同程度地直接或間接影響或調(diào)控著乳房的體積和結(jié)構(gòu)。如瘦素基因(Leptin gene,LPG)是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)肥胖基因,其由167個(gè)氨基酸組成,相對(duì)分子質(zhì)量為16KD,基因表達(dá)減弱,血中瘦素水平下降,進(jìn)而引起小鼠食物攝人量增加及能量消耗減少,最后可導(dǎo)致肥胖及糖尿病的發(fā)生。其機(jī)理是瘦素由脂肪細(xì)胞分泌后,通過(guò)血腦屏障進(jìn)入下丘腦與相關(guān)受體結(jié)合,進(jìn)而促進(jìn)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,間接地發(fā)揮調(diào)節(jié)體重的作用。FIT1和FIT2是美國(guó)紐約艾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的David L.Silver博士找到的兩種可編碼與脂肪儲(chǔ)存相關(guān)的蛋白基因,他們的實(shí)驗(yàn)表明,F(xiàn)IT蛋白不是與脂肪合成有關(guān),而是與將脂肪轉(zhuǎn)化為脂滴有關(guān),他們?cè)诩?xì)胞培養(yǎng)和小鼠實(shí)驗(yàn)中都證實(shí)了這一點(diǎn)。人類(lèi)細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)FIT基因會(huì)導(dǎo)致脂肪儲(chǔ)存劇烈增加,在小鼠體內(nèi)敲除FIT基因會(huì)相應(yīng)地明顯減少脂滴的儲(chǔ)存。近年研究表明,Agouti蛋白通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)而調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞脂代謝及三酰甘油的沉積。Agouti基因突變鼠細(xì)胞內(nèi)固定Ca2+及組織間交換Ca2+皆升高,伴隨而來(lái)的是脂源性基因表達(dá)及脂肪合成增加、脂肪分解受抑制,從而導(dǎo)致肥胖癥的發(fā)生;另外,腫瘤壞死因子TNF-α基因可表達(dá)TNF-α通過(guò)抑制脂蛋白酯酶的活性,降低脂肪酸合成關(guān)鍵酶(乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶)mRNA的水平,進(jìn)而促進(jìn)脂肪分解,抑制脂肪合成,并且它能誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞凋亡、阻礙前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞,從而限制脂肪堆積的作用。隨著科學(xué)技術(shù)水平的發(fā)展和進(jìn)步,越來(lái)越多與脂肪細(xì)胞有關(guān)系的基因被發(fā)現(xiàn),通過(guò)對(duì)這些靶基因的深入研究,在未來(lái)研究自體外周脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)移和重新分布上以及在機(jī)體增肥和減肥上具有重要的價(jià)值。
  結(jié)語(yǔ)
  隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,社會(huì)文明的進(jìn)步,人們的審美標(biāo)準(zhǔn)也隨著時(shí)代在不斷地變化,對(duì)乳房的審美也是如此。豐滿(mǎn)、挺拔、均勻且富有彈性是人們對(duì)乳房美學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)。因此,對(duì)于有乳房缺陷的女性來(lái)說(shuō),這不僅改變形體,更重要的是給女性帶來(lái)精神痛苦,影響其正常的社會(huì)適應(yīng)和身體健康。因此,隆胸和豐乳一直是醫(yī)學(xué)整形美容最受關(guān)注的手術(shù)項(xiàng)目之一,也使隆胸和豐乳材料應(yīng)運(yùn)而生。從上世紀(jì)初采用的液體石蠟到五十年代液體硅膠的注射隆胸以及假體植入到最近的自體材料隆胸,隆胸及豐乳材料的發(fā)展亦像自然科學(xué)一般的發(fā)展過(guò)程一樣,經(jīng)歷了一個(gè)曲折的過(guò)程,亦付出了慘痛的代價(jià)。這些不斷更新?lián)Q代的隆胸及豐乳材料在一定程度上滿(mǎn)足了患者的需求,彌補(bǔ)了許多女性患者乳房的缺陷,但是仍然存在一些缺點(diǎn),有的甚至存在較嚴(yán)重的并發(fā)癥且經(jīng)濟(jì)昂貴,給患者帶來(lái)了身心痛苦。因此,我們?nèi)孕璨粩嗵剿餍碌模弊饔眯?,療效好的隆胸及豐乳材料,以適應(yīng)臨床醫(yī)療的需求。目前,在細(xì)胞學(xué)研究領(lǐng)域,發(fā)現(xiàn)化學(xué)類(lèi)、天然藥物或中藥類(lèi)、細(xì)胞因子類(lèi)、激素類(lèi)四種類(lèi)型中的一些材料能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞的增殖、分化,因此可作為隆胸及豐乳材料選取的切入點(diǎn)。
  脂肪組織的生成可以通過(guò)促進(jìn)脂肪組織中細(xì)胞的增生和分化,從而促進(jìn)乳房?jī)?nèi)脂肪細(xì)胞的增多和體積增大來(lái)實(shí)現(xiàn),而脂肪組織中的細(xì)胞主要有脂肪細(xì)胞及間

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