李 莎，劉 蕊，吳誼青，吳麗娜

(1.天津醫(yī)科大學(xué)，天津300070;2.天津市人民醫(yī)院，天津300121)

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是因胰島素抵抗和胰島素分泌不足而引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。高胰島素血癥(hyperinsulinism，HINS)是 T2DM早期代謝異常的主要表現(xiàn)之一，主要由胰島素抵抗引起。但隨著病情發(fā)展，胰島β細(xì)胞功能缺陷，出現(xiàn)空腹高血糖，在持續(xù)高血糖刺激下，HINS進(jìn)一步發(fā)展，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)也進(jìn)一步加重，由此形成的惡性循環(huán)促進(jìn)T2DM的發(fā)生和發(fā)展［1］。我們對T2DM前期、新確診及不同糖尿病病程的患者在T2DM發(fā)展過程中HINS變化情況進(jìn)行了探討，為有效評估T2DM患者胰島素抵抗程度及胰島功能受損情況提供臨床依據(jù)。

材料和方法

一、對象

1.T2DM前期組［2］收集 2011年 1月至2012年5月天津市人民醫(yī)院空腹血糖受損(空腹血糖6.1～7.0 mmol/L)和(或)糖耐量異常［口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖 7.8～11.1 mmol/L］的T2DM 患者38例，男21例，女17例，年齡41～77歲。

2.T2DM新確診組 收集同期天津市人民醫(yī)院T2DM新確診患者52例，男27例，女25例，年齡40～81歲，尚未接受任何降糖治療。6例入院前1個(gè)月～1年間偶有餐后血糖升高現(xiàn)象，不伴有其他明顯臨床癥狀;46例入院前沒有明顯臨床癥狀，來院查體時(shí)首次發(fā)現(xiàn)血糖或胰島功能異常，進(jìn)行胰島功能檢查確診為T2DM。

3.有T2DM病史組 收集同期有T2DM病史、口服降糖藥物的患者92例，男47例，女45例，年齡38～85歲，病程介于0.5～11年，規(guī)律口服雙胍類、糖苷酶抑制劑、格列酮類降糖藥0.5～11年，未曾應(yīng)用任何胰島素治療。將患者按病程分成0.5～3年組、4～7年組和8～11年組。入選的T2DM患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無急性并發(fā)癥。

4.對照組 收集同期OGTT和胰島素釋放試驗(yàn)(insulin release test，IRT)正常的人群20名，男8名，女12名，年齡43～71歲，排除有急性或慢性內(nèi)、外科疾病，并且在近半個(gè)月內(nèi)未服用影響糖代謝的藥物。

二、方法

1.OGTT和IRT 所有受試者禁食至少12 h后于清晨空腹抽取靜脈血，然后口服75 g葡萄糖(溶于300 mL水中，5 min內(nèi)飲完)，之后分別抽取1、2 h靜脈血，離心取血清檢測各時(shí)間段血糖、胰島素、C肽水平，同時(shí)檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)。血糖測定用氧化酶法，儀器為Abbott ARCHITECT ci16000全自動(dòng)生化分析儀(美國雅培公司);胰島素、C肽測定用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，儀器為Elecsys2010全自動(dòng)分析系統(tǒng)(羅氏公司);HbA1c用高效液相色譜法測定，儀器為HLC-723G8全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀(TOSO公司)。

2.胰島素抵抗和胰島功能評估 采用穩(wěn)態(tài)模型評估法(homeostasis model assessment，HOMA)評價(jià)胰島素抵抗程度及胰島功能。借助從www.ocdem.ox.ac.uk下載的HOMA2計(jì)算器(V2.2)，利用空腹血糖和空腹C肽計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA2-IR)和胰島素分泌指數(shù)(HOMA2-%β)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s描述;各組胰島素值為非正態(tài)分布，采用中位數(shù)(范圍)表示，經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換，使之正態(tài)化后進(jìn)行分析比較。多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD或Dunnett T3檢驗(yàn);對各組空腹和2 h胰島素、C肽值進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、T2DM患者血清胰島素與C肽濃度關(guān)系

對照組與T2DM各組空腹及OGTT 2 h胰島素與C肽濃度相關(guān)系數(shù)(r)為0.77～0.89(P均＜0.01)，見表1。提示各組血胰島素均源自機(jī)體本身，未受到外源性胰島素干擾，可反映胰島分泌功能。

表1 各組空腹及2 h胰島素與C肽的相關(guān)性分析

二、T2DM不同發(fā)展階段胰島功能的變化

T2DM各組與對照組比較，胰島素分泌高峰均出現(xiàn)在2 h，呈現(xiàn)胰島素分泌延遲現(xiàn)象，見圖1。T2DM前期組HOMA2-IR明顯高于對照組(P＜0.01)，T2DM新確診組HOMA2-IR進(jìn)一步增高，但T2DM新確診組OGTT 1和2 h胰島素、C肽及HOMA2-%β低于T2DM前期組;隨著病程的延長，3組不同病程的T2DM患者HOMA2-IR開始逐漸降低，但仍明顯高于對照組(P＜0.05)，OGTT各時(shí)間點(diǎn)胰島素與C肽及HOMA2-%β也呈遞減趨勢，見表2。

圖1 T2DM各組OGTT胰島素水平比較

三、T2DM不同發(fā)展階段HINS變化

T2DM前期組和新確診組2 h胰島素均值水平明顯高于 HINS診斷標(biāo)準(zhǔn)值［3］［空腹胰島素 ＞15 mU/L和(或)OGTT 2 h 胰島素 ＞80 mU/L］，且HINS患者分別占相應(yīng)組患者的50.00%和48.10%;HINS患者在3組不同病程的T2DM組中所占比例分別為28.57%、13.89%和10.00%，呈降低趨勢;但在病程4～7年和8～11年組仍有5例和2例T2DM患者處于HINS狀態(tài)。見表2。

表2 T2DM各組及對照組各項(xiàng)指標(biāo)比較

討 論

據(jù)2010年糖尿病調(diào)查報(bào)道［4］，我國成年人糖尿病患病率為9.7%，即全國大約9 240萬糖尿病患者，其中T2DM約占90% ～95%;糖尿病前期人群約占總?cè)丝诘?5.5%，即大約14 820萬，表明我國已成為糖尿病患者數(shù)最多的國家。

T2DM與多種代謝性疾病密切相關(guān)。大量研究顯示，HINS在疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用:HINS不僅能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成［5］，導(dǎo)致高血壓，而且還是冠狀動(dòng)脈疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］。研究還發(fā)現(xiàn)，HINS與 T2DM患者患乳腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌等風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)［7-10］。可見HINS在聯(lián)系糖尿病與其他各疾病中發(fā)揮重要作用。目前關(guān)于HINS在T2DM患者不同病程階段的具體變化情況及其與IR程度、胰島功能損傷情況的關(guān)系尚不清楚。

本研究結(jié)果顯示，T2DM前期組HOMA2-IR明顯高于對照組(P＜0.05)，且胰島素分泌高峰出現(xiàn)在OGTT 2 h，呈現(xiàn)胰島素分泌延遲現(xiàn)象，提示從T2DM前期就已開始出現(xiàn)胰島素抵抗。T2DM前期組HOMA2-%β高于對照組，且OGTT 2h胰島素水平明顯高于HINS診斷標(biāo)準(zhǔn)值(OGTT 2 h胰島素≥80 mU/L)，HINS患者占該組患者數(shù)的50.00%，但其分泌高峰低于對照組，提示T2DM前期處于HINS期，但胰島β細(xì)胞餐后分泌功能有受損。本研究還發(fā)現(xiàn)，T2DM新確診組HOMA2-%β和分泌高峰低于T2DM前期組(P＜0.01)和對照組，推測T2DM新確診組空腹胰島分泌功能開始受損。支持該結(jié)果的是英國一項(xiàng)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)［11］:在糖尿病得到確診時(shí)β細(xì)胞功能已經(jīng)降低50%。本研究得出的T2DM病情進(jìn)展也與金世鑫等［12］的研究結(jié)果一致。

本研究還發(fā)現(xiàn)有T2DM病史的患者隨著病程的增長，胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能(HOMA2-%β)明顯降低，HINS患者在各組所占比例也逐漸降低(分別為30.56%、27.78%和10.00%)。目前國內(nèi)外對于HINS的研究主要集中于與相關(guān)疾病發(fā)病的機(jī)制探討上，尚未關(guān)注HINS在整個(gè)疾病發(fā)展過程中的變化情況。本研究以T2DM患者為研究對象，對T2DM不同階段HINS患者所占比例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，探討不同階段T2DM患者HINS的變化情況及其與胰島細(xì)胞功能的關(guān)系。美國國家健康與營養(yǎng)［13］的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示非糖尿病成年人群中HINS的檢出率從1999年的25.8%增加到2002年的34.8%。結(jié)合我國糖尿病近幾年的發(fā)展趨勢，推測糖尿病前期HINS患者占50%是有可能的。因此，關(guān)注T2DM及相關(guān)代謝性疾病、癌癥患者的HINS發(fā)展情況，給予相應(yīng)控制、治療，對有效控制我國相關(guān)疾病的發(fā)病率和延緩病情有重要意義。

本研究結(jié)果還顯示，在病程4～7、8～11年組中，仍有5例和2例T2DM患者處于HINS狀態(tài)，并排除了促胰島素分泌藥物及外源性胰島素的干擾，與以往認(rèn)為的HINS僅出現(xiàn)在T2DM前期、早期［12］相違。提示部分T2DM患者長期處于HINS狀態(tài)。目前尚沒有研究對已確診的T2DM患者HINS最長持續(xù)時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，而該研究對象例數(shù)較少，所得比例能否代表大人群HINS的分布情況有待于證實(shí)。

關(guān)于HINS的發(fā)生機(jī)制，一直以來都認(rèn)為是由胰島素抵抗引起:外界環(huán)境因素導(dǎo)致靶器官對胰島素敏感性降低，即胰島素抵抗，進(jìn)而刺激胰島分泌較高的胰島素維持機(jī)體功能，出現(xiàn)HINS［14］。但在2011年，第7l屆美國糖尿病學(xué)會(ADA)年會上，Corkey教授提出新的假說［15］:環(huán)境因素誘導(dǎo)發(fā)生HINS，再導(dǎo)致胰島素抵抗，二者共同致使糖尿病和肥胖發(fā)病。無論HINS與胰島素抵抗的關(guān)系如何，外在環(huán)境因素在HINS的發(fā)生上發(fā)揮重要作用。因此推測環(huán)境因素及胰島分泌功能共同影響HINS的持續(xù)時(shí)間，同時(shí)還可能受到與胰島素分泌、代謝相關(guān)基因的影響。該假說的提出為今后探討某些患者長期處于HINS狀態(tài)的內(nèi)在機(jī)制提供了新的思路。關(guān)于HINS持續(xù)存在的原因以及長期存在HINS的T2DM患者與癌癥的關(guān)系還有待于進(jìn)一步探究。

綜上所述，本研究分析了T2DM各期HINS的發(fā)展變化情況及其與胰島細(xì)胞分泌功能的關(guān)系，以及T2DM不同病程HINS患者所占的比例。結(jié)果顯示有相當(dāng)一部分T2DM前期患者處于HINS期，隨著病程的延長，T2DM患者胰島功能受損，HINS患者所占比例呈下降趨勢;同時(shí)發(fā)現(xiàn)少部分T2DM患者長期處于HINS狀態(tài)，具體原因尚待探索。

［1］張瑞珍，劉成桂.胰島素抵抗、胰島素分泌缺陷與高胰島素血癥和2型糖尿病的關(guān)系［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，6(2):122-123.

［2］衛(wèi)生部疾病控制司，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.2010中國糖尿病防治指南［EB/OL］.(2010-11-20)［2010-12-05］.http://wenku.baidu.com/view/eb245e00b52acfc789ebc9e1.html.

［3］ 李秀均.代謝綜合征(胰島素抵抗綜合征)［M］.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:93.

［4］Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China［J］.N Engl J Med，2010，362(12):1090-1101.

［5］Muis MJ，Bots ML，Bilo HJ，et al.High cumulative insulin exposure:a risk factor of atherosclerosis in type 1 diabetes［J］.Atherosclerosis，2005，181(1):185-192.

［6］Karabulut A，Iltumur K，Toprak N，et al.Insulin response to oral glucose loading and coronary artery disease in nondiabetics［J］.Int Heart J，2005，46(5):761-770.

［7］McKeown-Eyssen G.Epidemiology of colorectal cancerrevisited:are serum triglyceridesand/or plasma glucose associated with risk［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1994，3(8):687-695.

［8］Liao S，Li J，Wei W，et al.Association between diabetes mellitus and breast cancer risk:a metaanalysis of the literature［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2011，12(4):1061-1065.

［9］Wang P，Kang D，Cao W，et al.Diabetes mellitus and risk of hepatocellular carcinoma:a systematic review and meta-analysis［J］.Diabetes Metab Res Rev，2012，28(2):109-122.

［10］Ge Z，Ben Q，Qian J，et al.Diabetes mellitus and risk of gastric cancer:a systematic review and metaanalysis ofobservationalstudies［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol，2011，23(12):1127-1135.

［11］Scheen AJ.Antidiabetic agents in subjects with mild dysglycaemia:prevention or early treatment of type 2 diabetes［J］.Diabetes Metab，2007，33(1):3-12.

［12］金世鑫.2型糖尿病某些亞型診斷的現(xiàn)代認(rèn)識與評價(jià)［J］. 實(shí)用糖尿病雜志，1997，5(4):16.

［13］Li C，F(xiàn)ord ES，McGuire LC，et al.Trends in hyperinsulinmia among nondiabetic adults in the U.S.［J］.Diabetes Care，2006，29(11):2396-2402.

［14］張瑞珍，劉成桂.胰島素抵抗、胰島素分泌缺陷與高胰島素血癥和2型糖尿病的關(guān)系［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，6(2):122-123.

［15］施亞雄.高胰島素血癥:是因還是果?——第71屆美國糖尿病學(xué)會年會Banting獎(jiǎng)演講解讀［J］.中華糖尿病雜志，2011，3(4):288-290.