王 蕾，寧小曉，李和根，王綺華，徐蔚杰，周 蕾，許 玲

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院檢驗科，上海200032;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海200032)

肺癌是目前世界上發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤之一［1］。近年來，由于吸煙［2］、大氣污染［3］、室內(nèi)環(huán)境污染［4］等發(fā)病因素，肺癌的發(fā)病率持續(xù)增高。手術(shù)、放療和化療是常見的西醫(yī)治療方法［5］。目前中醫(yī)治療也日益受到重視。我們基于對中醫(yī)證型與組織病例類型、臨床分期等實驗室指標(biāo)的相關(guān)性分析，研究中醫(yī)證型與臨床治療、預(yù)后的關(guān)系，并通過比較不同證型與腫瘤標(biāo)志物水平的關(guān)系，從微觀角度分析不同證型的肺癌患者腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)規(guī)律，探討中醫(yī)證型的病理生理基礎(chǔ)。

材料和方法

一、一般資料

收集2011年8月至2012年3月間上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科住院支氣管肺癌患者196例，男115例，女81例，年齡37～90歲;其中非小細(xì)胞肺癌188例(鱗癌46例、腺癌106例、大細(xì)胞癌10例、混合細(xì)胞癌26例)、小細(xì)胞肺癌8例。中醫(yī)證型為肺脾氣虛者119例、氣陰兩虛者76例;還有1例為脾腎兩虛(腺癌)，因例數(shù)較少，故不納入統(tǒng)計學(xué)分析。根據(jù)TNM分期分為Ⅰ期40例、Ⅱ期11例、Ⅲ期42例、Ⅳ期103例。所有患者均經(jīng)病理確診，標(biāo)本均在化療前采集。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

肺癌患者的臨床病理分期嚴(yán)格按照最新的國際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)制定的分期手冊第7版(2009)［6］。中醫(yī)辨證分型根據(jù)劉嘉湘辨證分型理論［7］。腫瘤標(biāo)志物陽性判斷標(biāo)準(zhǔn):細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)＞3.3 ng/mL;癌胚抗原(CEA)＞5 ng/mL;糖類抗原125(CA125)＞35 U/mL;胃泌素釋放肽前體(ProGRP)＞37.7 pg/mL;鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC Ag)＞2.5 ng/mL。

三、試劑與儀器

全部患者清晨空腹采血3 mL，混勻，靜置30 min左右，分離血清，-20℃冰箱凍存待用。CYFRA21-1使用羅氏E170電化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行檢測;CEA、CA125和 ProGRP使用雅培公司ABBOTT i2000SR化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行檢測;SCC Ag使用深圳新產(chǎn)業(yè)公司MAGLUM i2000化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行檢測。每臺儀器均使用原裝配套試劑盒和質(zhì)控品。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。不同組織病理類型分布比例比較和各臨床分期比較采用χ2檢驗，腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較采用非參數(shù)檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不同組織病理類型肺癌患者分布比例

196例肺癌患者中肺脾氣虛119例(60.71%)、氣陰兩虛76例(38.77%)、脾腎兩虛1例(0.52%)。將肺脾氣虛和氣陰兩虛2個中醫(yī)證型的患者根據(jù)非小細(xì)胞肺癌(鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌和混合細(xì)胞癌)和小細(xì)胞肺癌等不同類型分類，結(jié)果見表1。肺脾氣虛患者多于氣陰兩虛型，但這兩種證型在不同組織病理類型肺癌患者中的分布并無明顯差異(χ2=2.248，P=0.325;因混合細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌病例數(shù)較少，統(tǒng)計學(xué)分析并未歸納在內(nèi))

表1 不同組織病理類型肺癌患者中醫(yī)證型分布表［例(%)］

二、肺癌患者2種中醫(yī)證型與臨床TNM分期的關(guān)系

在TNM分期Ⅰ～Ⅲ期患者中肺脾氣虛占多數(shù)，而在Ⅳ期患者中氣陰兩虛較多。Ⅳ期患者中2種中醫(yī)證型的分布比例與Ⅰ～Ⅲ期患者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為11.978、7.314、4.149，P 值分別為0.001、0.007、0.042)。

表2 肺癌患者2種中醫(yī)證型在臨床各期的分布［例(%)］

三、肺脾氣虛型與氣陰兩虛型肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

氣陰兩虛患者血清CYFRA21-1水平明顯高于肺脾氣虛患者(P=0.017)，血清CEA、CA125、ProGRP和SCC Ag水平在不同中醫(yī)證型間無明顯差異(P均＞0.05)。見表3。

表3 2種中醫(yī)證型血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

討 論

隨著對肺癌的深入研究，中醫(yī)辨證分型與臨床分期、組織病理學(xué)分型及腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。本研究通過對肺癌患者中醫(yī)證型與組織病理類型、臨床分期及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的相關(guān)研究，分析不同證型的特點及其規(guī)律，探討中醫(yī)證型的病理生理基礎(chǔ)。

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院的肺癌中醫(yī)辨證分型診治標(biāo)準(zhǔn)是基于劉嘉湘的肺癌中醫(yī)辨證理論［8］。對肺癌患者中醫(yī)證型回顧性研究發(fā)現(xiàn)主要以肺脾氣虛和氣陰兩虛為主，這與文獻(xiàn)［9-10］報道相一致。本研究除出現(xiàn)1例脾腎兩虛證外，肺脾氣虛和氣陰兩虛分別為119例(61.03%)、76例(38.97%)。虛證是肺癌發(fā)生的重要條件，其貫穿于肺癌發(fā)生發(fā)展的始終，是肺癌發(fā)生的內(nèi)在根本原因。正如劉嘉湘教授的理論所說，“肺癌之為病，主要是由于正氣虛損，陰陽失衡，邪毒乘虛而入，邪滯胸中，肺氣阻郁，日久形成肺部積塊”，因此“肺癌是因虛而得病，因虛而致實，全身屬虛，局部屬實的疾病，虛為病之本，實為病之標(biāo)”。所以，虛證不僅是肺癌形成的內(nèi)在基礎(chǔ)，同時也是病情發(fā)展、演變的關(guān)鍵。肺癌患者雖其病位在肺，但因為脾主運化水濕，脾氣受阻，則運化無力、水濕不化，使肺氣受阻，進(jìn)而形成了肺癌。所以肺癌的發(fā)生、發(fā)展與脾的關(guān)系也很密切。

本研究對中醫(yī)證型與組織病理類型和臨床分期的關(guān)系進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，不同中醫(yī)證型在不同組織病理類型中的分布無差異;而對于中醫(yī)證型與臨床分期關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ～Ⅲ期患者的中醫(yī)證型以肺脾氣虛為主，而在Ⅳ期患者中以氣陰兩虛為主。在Ⅳ期肺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時，肺癌患者氣陰兩虛證較其他臨床分期顯著增多。有研究認(rèn)為［11-12］，氣虛是腫瘤發(fā)展的根本原因，氣虛會致使氣機失調(diào)，癌毒則易于停留郁結(jié)，日久在氣失固攝的情況下流竄停留于其他臟器，形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而氣虛又可導(dǎo)致多種病理變化，同時部分患者放化療后更易使脾胃受損，進(jìn)而形成陰虛。氣虛可與陰虛兼并為病，而為氣陰兩虛。本研究也為這一觀點提供了客觀依據(jù)，而氣陰兩虛這一證型的出現(xiàn)也預(yù)示著病情惡化，預(yù)后不佳。

本研究結(jié)果顯示氣陰兩虛患者血清CYFRA21-1水平明顯高于肺脾氣虛患者(P=0.017)，而血清 CEA、CA125、ProGRP 和 SCC Ag水平在不同中醫(yī)證型間無明顯差異(P均＞0.05)。CYFRA21-1是非小細(xì)胞肺癌的特異性指標(biāo)。隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展，CYFRA21-1陽性率逐漸升高。Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者CYFRA21-1的陽性率僅為13.7～23.0%［13］，而Ⅲ期和Ⅳ期患者的陽性率可達(dá)52.5%［14］。此外，不少文獻(xiàn)［15-16］表明其對于預(yù)測和評價手術(shù)、化療、靶向治療等治療手段療效和預(yù)后有一定的價值。本研究中半數(shù)以上患者為非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期患者，CYFRA21-1的陽性率為52.82%，與文獻(xiàn)［14，17］報道一致。本研究中的患者均為進(jìn)行化療及中醫(yī)治療的患者。根據(jù)不同中醫(yī)證型，臨床醫(yī)生會為患者制定不同的中醫(yī)治療方案［18］。氣陰兩虛型肺癌患者血清CYFRA21-1水平較高，從微觀上證明了氣陰兩虛證患者的病情較重、預(yù)后較差，這也為中醫(yī)辨證分型、依證施治提供了客觀依據(jù)。

綜上所述，肺癌以虛證為主，是因虛而致病，是全身性疾病的一個局部表現(xiàn)。而當(dāng)出現(xiàn)氣陰兩虛證時多預(yù)示肺癌病情出現(xiàn)變化、預(yù)后不佳。CYFRA21-1等腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)可為中醫(yī)辨證分型提供微觀辯證依據(jù)。

［1］Parkin DM.Global cancer statistics in the year 2000［J］.Lancet Oncol，2001，2(9):533-543.

［2］Blot WJ，McLaughlin JK.Passive smoking and lung cancer risk:what is the story now［J］.J Natl Cancer Inst，1998，90(19):1416-1417.

［3］Boffetta P，Trichopoulos D.Cancer of the lung，larynx，and pleura.Textbook of cancer epidemiology［M］.England:Oxford University Press，2002:248-273.

［4］ 沈洪兵，俞順章.我國肺癌流行現(xiàn)狀及其預(yù)防對策［J］.中國腫瘤，2004，13(5):283-285.

［5］ 熊 敏，吳一龍.現(xiàn)代肺癌病理與臨床［M］.北京:科學(xué)出版社，2003:6.

［6］Goldstraw P，Crowley J，Chansky K，et al.The IASLC lung cancer staging project:proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming(seventh)edition ofthe TNM classification of malignant tumors［J］.J Thorac Oncol，2007，2(8):706-714.

［7］ 劉嘉湘.劉嘉湘談腫瘤［M］.上海:上海科技教育出版社，2004:1-50.

［8］尤 杰.劉嘉湘教授辯證治肺癌經(jīng)驗［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，27(2):185-186.

［9］秦金霞.中晚期非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)證候分布規(guī)律的研究［J］.現(xiàn)代中醫(yī)藥，2010，30(4):64-65.

［10］左明煥，王 芬，孫 韜.晚期肺癌的中醫(yī)證候研究［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(中醫(yī)臨床版)，2003，10(4):7-9.

［11］顧夢飚.480例原發(fā)性肺癌中醫(yī)證型與國際TNM分期相關(guān)分析［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1994，40(1):1-3.

［12］黎敬波，張 征，林麗珠，等.非小細(xì)胞肺癌417例證候分布的臨床研究［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，26(1):73-77.

［13］Matsuoka K，Sumitomo S，Nakashima N，et al.Prognostic value of carcinoembyonic antigen and CYFRA21-1 in patients with pathological stageⅠnon-small cell lung cancer［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2007，32(3):435-439.

［14］Barlési F，Gimenez C，Torre JP，et al.Prognostic value of combination of Cyfra21-1，CEA and NSE in patients with advanced non-small cell lung cancer［J］.Respir Med，2004，98(4):357-362.

［15］Mizuguchi S，Nishiyama N，Iwata T，et al.Serum Sialyl Lewis x and cytokeratin 19 fragment as predictive factors for recurrence in patients with stage I nonsmall cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2007，58(3):369-375.

［16］Chen F，Luo X，Zhang J，et al.Elevated serum levels of TPS and CYFRA21-1 predict poor prognosis in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib［J］.Med Oncol，2010，27(3):950-957.

［17］ 馮曉鴻，孫業(yè)富，夏愛萍.聯(lián)合測定NSE、CYFRA21-1、PDGF-BB和D-D在肺癌患者中的臨床意義［J］.檢驗醫(yī)學(xué)，2011，26(11):741-745.

［18］Xu L，Li H，Xu Z，et al.Multi-center randomized double-blind controlled clinical study of chemotherapy combined with or without traditional Chinese medicine on quality of life of postoperative non-small cell lung cancer patients［J］.BMC Complement Altern Med，2012，12:112.