商梅嬌 陳坤蘭 綜述 周祎審校

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科胎兒中心，廣東廣州 510080）

胎兒脊髓脊膜膨出MOMS臨床研究

商梅嬌 陳坤蘭 綜述 周祎*審校

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科胎兒中心，廣東廣州 510080）

胎兒醫(yī)學(xué)發(fā)展到今天，開放性胎兒手術(shù)的臨床應(yīng)用被廣泛關(guān)注。但此類手術(shù)必須有嚴(yán)格的適應(yīng)證。宮內(nèi)開放性手術(shù)能否讓胎兒真正受益，母親的風(fēng)險如何權(quán)衡與評估是應(yīng)用此項技術(shù)前應(yīng)該明確的問題。胎兒脊髓脊膜膨出（meningo m yelocele，mmC）的MOMS（management of m yelo meningocele study）研究給出我們一些臨床處理意見和思路，本文綜述如下。

1 mmC概況

胎兒脊髓脊膜膨出是先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的畸形之一，是引起人類嚴(yán)重殘疾的第二位常見先天缺陷。美國存活新生兒mmC發(fā)生率，2004～2006年的統(tǒng)計約為3.5／10 000［1］，與2003～2004年報道的3.39／10 000［2］相近。脊柱裂患兒新生兒期存活率為53.5%，1歲存活率僅為23.3%［3］。mmC的發(fā)病原因目前尚不清楚，流行病學(xué)研究表明是基因和環(huán)境因素的相互作用所致，是典型的多因素相互作用的結(jié)果?！岸未驌簟睂W(xué)說認(rèn)為mmC病情的進(jìn)展是由于原發(fā)性的胎兒先天性結(jié)構(gòu)發(fā)育異常使得脊髓直接暴露在子宮環(huán)境中，受到羊水、直接創(chuàng)傷或流體壓力的作用或者3個因素相互作用繼發(fā)引起脊髓的損害。這一假說目前已經(jīng)得到病理檢查、超聲監(jiān)測胎兒肢體運(yùn)動等許多觀察研究結(jié)果的支持［4，5］。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形胎兒的預(yù)防和處理措施，首先是孕前及孕早期每天補(bǔ)充0.4 mg葉酸（對于有神經(jīng)管缺陷家族史的孕婦每天補(bǔ)充4 mg葉酸），其次是母親血清學(xué)甲胎蛋白的篩查［6］及早、中孕期超聲波對胎兒頭顱和脊柱的詳細(xì)篩查［7］。

mmC患兒由于脊髓神經(jīng)受損，可引起下肢的運(yùn)動和感覺障礙。此外，常見并發(fā)癥還包括腦積水、Arnold-ChiariⅡ畸形及脊髓栓系綜合征等。85%的mmC患者合并腦積水［8］，80%的患者需要通過腦室-腹腔引流來緩解腦積水對腦組織的壓迫，而且46%的患者會出現(xiàn)引流管放置相關(guān)的并發(fā)癥［9］。幾乎所有的患者均伴有Arnold-ChiariⅡ型畸形，臨床表現(xiàn)為小腦蚓部沿枕骨大孔方向下移和疝入、髓質(zhì)延長和扭結(jié)、頸髓和延髓的移位以及后顱窩池的閉塞等。后腦的下降引起腦干受壓是mmC患兒死亡的主要原因。脊髓在暴露部位與周圍組織發(fā)生粘連或固定，導(dǎo)致神經(jīng)軸張力升高（脊髓栓系），可以在病情惡化時出現(xiàn)。手術(shù)治療可防止部分患者神經(jīng)功能的進(jìn)一步損傷，但是相當(dāng)多患者的神經(jīng)功能損害已不可逆。英國圣喬治醫(yī)院的一項單中心隨訪研究，調(diào)查1970～2011年41年間出生的120例脊柱裂患者（平均年齡20歲）的腎功能及死亡率，1.6%的患者發(fā)生腎功能嚴(yán)重?fù)p害或腎衰竭終末期，死亡率達(dá)4.4%［10］。

由于mmC多伴隨Arnold-ChiariⅡ型畸形或者腦干功能障礙，死亡率仍高達(dá)35%，近14%的患者難以存活至5歲［11］。存活者遠(yuǎn)期預(yù)后不良，多數(shù)遺留癱瘓、腸管障礙或腎功能障礙等后遺癥，下肢殘疾的嚴(yán)重程度取決于脊髓損傷的程度。mmC患兒的出生后治療效果不理想?！岸未驌簟睂W(xué)說被認(rèn)可，使得學(xué)者們已經(jīng)將注意力由出生后治療，轉(zhuǎn)向了宮內(nèi)早期干預(yù)和修復(fù)mmC，以期預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高mmC患兒的生存質(zhì)量。

2 MOMS研究介紹

為了更好地比較胎兒mmC宮內(nèi)開放性手術(shù)修補(bǔ)治療與出生后標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)修復(fù)治療的效果及預(yù)后，減少不同中心因操作的差異以及不同入選標(biāo)準(zhǔn)等造成的偏倚，美國國家衛(wèi)生研究院（NationalInstitutes of Health，NIH）發(fā)起一項多中心、前瞻性隨機(jī)臨床試驗。第一例宮內(nèi)開放性手術(shù)修復(fù)胎兒mmC始于1997年，NIH從2003～2010年間共募集了183例病例，隨機(jī)分成2組分別進(jìn)行宮內(nèi)開放性手術(shù)和出生后手術(shù)修補(bǔ)，同時建立MOMS體系評估手術(shù)的安全性和有效性。本文著重于介紹mmC宮內(nèi)開放性手術(shù)相關(guān)的手術(shù)程序及術(shù)后管理以及其與傳統(tǒng)出生后手術(shù)修復(fù)的比較，具體病例入選標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn)請參考相關(guān)文獻(xiàn)［12］。

mmC宮內(nèi)開放性手術(shù)程序簡述如下［12］：術(shù)前通過產(chǎn)科超聲檢查、胎兒MRI、超聲心動圖及孕婦體格檢查和社會心理評估等充分評估胎兒及孕婦的狀況，召集母胎醫(yī)學(xué)專家及外科醫(yī)生、神經(jīng)外科專家、新生兒科專家及麻醉師會診，與孕婦及家屬充分溝通；術(shù)前給予頭孢唑林1 g靜脈使用及吲哚美辛50 mg口服，麻醉采用全麻結(jié)合硬膜外麻醉，硬膜外麻醉可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛；腹部切口采用下腹部低位橫切口，然后取出妊娠子宮，體質(zhì)指數(shù)（BMI）＞30或既往有腹部縱切口者采用縱切口；通過超聲定位胎兒和胎盤的位置后，由術(shù)者決定子宮切開部位，若是前壁胎盤，可取宮底或子宮后壁切口；切開子宮后，通過牽引縫線和子宮裝訂設(shè)備（可吸收的聚乙醇酸成分）固定子宮切口約6～8 cm，超聲引導(dǎo)下手動逐步將胎兒mmC患處暴露在子宮切口處，并固定；使用芬太尼（20 mcg／kg）和維庫溴銨（0.2 mg／kg）肌內(nèi)注射麻醉胎兒，以減少胎兒運(yùn)動；手術(shù)過程中，持續(xù)超聲心動圖監(jiān)測胎兒心功能；在放大鏡下采用標(biāo)準(zhǔn)化方式縫合患處：分離神經(jīng)板并回納椎管內(nèi)，使用硬腦膜覆蓋后縫合（硬腦膜不夠可用膠原基質(zhì)代替），然后縫合皮膚（若皮膚不能完全縫合，可采用松弛縫合或用人造真皮代替）；子宮分2層縫合，第一層縫合可吸收材料及子宮膜后，宮腔內(nèi)注入混有500 mg青霉素或萬古霉素的溫乳酸鈉林格氏液，直至羊水池深度在正常值范圍，第二層采用邊緣重疊縫合；最后按常規(guī)縫合方法縫合筋膜及皮膚。mmC宮內(nèi)開放性手術(shù)術(shù)后管理也很重要［12］：子宮縫合后即靜脈點(diǎn)滴硫酸鎂抑制宮縮至術(shù)后48小時；術(shù)后一天繼續(xù)給予頭孢唑林1 gq 6 h，術(shù)后24小時內(nèi)繼續(xù)予吲哚美辛50 mgq 6 h，第2天起改為25 mgq 6 h，需要每天超聲心動圖監(jiān)測胎兒心臟功能，評估動脈導(dǎo)管是否收縮；口服硝苯地平10～20 mgq 4～6 h至妊娠36＋6周。術(shù)后每周復(fù)診1次，常規(guī)超聲檢查羊水量及胎盤胎膜情況；妊娠25周以后每次復(fù)診均行生物物理評分評估胎兒狀態(tài)，每月復(fù)查一次系統(tǒng)超聲檢查；其他的產(chǎn)科情況按產(chǎn)科常規(guī)處理，37周時終止妊娠。

3 MOMS臨床研究與傳統(tǒng)手術(shù)治療比較

NIH進(jìn)行的臨床隨機(jī)試驗［12］追蹤患兒術(shù)后1年的死亡率和腦室-腹腔引流率（第一療效指標(biāo)）、術(shù)后30個月的貝利精神發(fā)育指數(shù)及運(yùn)動功能損害平面（第二療效指標(biāo)）和妊娠并發(fā)癥、手術(shù)并發(fā)癥以及新生兒的發(fā)病率和死亡率（次要療效指標(biāo)）。通過對比2組的第一療效指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前手術(shù)組是產(chǎn)后手術(shù)組的0.7倍（68%V S 98%，P＜0.001），產(chǎn)前進(jìn)行手術(shù)治療降低了新生兒出生后1年的死亡率，產(chǎn)前手術(shù)組腦室-腹腔引流率明顯較產(chǎn)后手術(shù)組降低（40%V S 82%，P＜0.001）。同時，通過出生后30個月的貝利精神及運(yùn)動功能評分的評估，產(chǎn)前手術(shù)組明顯優(yōu)于產(chǎn)后手術(shù)組（P＝0.007），產(chǎn)前手術(shù)組的患者獨(dú)立行走的似然比明顯高于出生后手術(shù)組（RR＝2.01，P＝0.01）。

妊娠并發(fā)癥、手術(shù)并發(fā)癥以及新生兒的發(fā)病率和死亡率作為次要的評價指標(biāo)來評估手術(shù)療效及預(yù)后。產(chǎn)前手術(shù)治療相關(guān)的妊娠及母親并發(fā)癥主要是子宮疤痕破裂、早產(chǎn)［13］、胎膜早破、胎盤早剝、胎膜分離、羊水過少等。這些并發(fā)癥在產(chǎn)前手術(shù)組更容易發(fā)生，產(chǎn)前手術(shù)組2／3的孕婦在分娩可見子宮裂痕或菲薄的子宮疤痕，而且產(chǎn)前手術(shù)組平均分娩孕周為34.1周（13%分娩孕周低于30周），相比產(chǎn)后手術(shù)組的37.3周（無30周前分娩）明顯提前，可見產(chǎn)前手術(shù)組早產(chǎn)的風(fēng)險明顯提高（P＜0.001）。產(chǎn)前手術(shù)組羊水過少、胎膜早破及產(chǎn)后出血的發(fā)生率分別是產(chǎn)后手術(shù)組的5.47倍（16%V S 3%，P＝0.001）、6.15倍（36%V S 6%，P＜0.001）和7.18倍（7%V S 1%，P＝0.03）。新生兒的發(fā)病的評估指標(biāo)主要新生兒圍產(chǎn)期死亡、出生體重、修補(bǔ)部位裂開、呼吸窘迫綜合征及敗血癥等。通過比較發(fā)現(xiàn)2組之間沒有明顯的差異，但是產(chǎn)前手術(shù)組21%的患兒出現(xiàn)早產(chǎn)相關(guān)的新生兒呼吸窘迫綜合征，是產(chǎn)后手術(shù)組的3.32倍（P＝0.008）。

通過綜合地權(quán)衡2種手術(shù)的風(fēng)險、并發(fā)癥及預(yù)后，宮內(nèi)開放性手術(shù)修補(bǔ)mmC在保護(hù)胎兒神經(jīng)功能、逆轉(zhuǎn)先天性后腦疝與腦積水的病理過程、降低分流依賴性腦積水的發(fā)生率及預(yù)防脊髓栓系綜合征引起的神經(jīng)功能損害等方面有重要作用。實施mmC宮內(nèi)開放性手術(shù)的新生兒預(yù)后及生活質(zhì)量優(yōu)于產(chǎn)后干預(yù)。然而胎膜早破、早產(chǎn)、羊水過少、新生兒呼吸窘迫、敗血癥以及子宮破裂等并發(fā)癥也明顯增加。只有少數(shù)mmC胎兒適合行宮內(nèi)開放性手術(shù)，實施mmC胎兒手術(shù)治療必須嚴(yán)格把握好手術(shù)指證，充分告知各種治療方案的利弊，結(jié)合孕婦及家屬的意愿，做出優(yōu)化選擇；若要施行手術(shù)，必須在有充分胎兒手術(shù)經(jīng)驗的機(jī)構(gòu)實行。

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編輯：鄒剛

R714.53

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2013-08-15）

*通信作者：周祎，E-mail：zhouyifm＠163.co m