陳昕緯 周浩 褚仁遠(yuǎn)

·綜 述·

圓錐角膜膠原交聯(lián)的生物力學(xué)及眼壓測(cè)量值變化的研究進(jìn)展

陳昕緯 周浩 褚仁遠(yuǎn)

新興的角膜膠原交聯(lián)手術(shù)透過增強(qiáng)角膜硬度來阻止和延緩圓錐角膜的發(fā)展，通過眼反應(yīng)分析儀能夠了解手術(shù)治療后角膜生物力學(xué)的改變，而針對(duì)非正常生物力學(xué)的角膜，眼壓測(cè)量值容易失真，造成青光眼的漏診或誤診；本文就近幾年對(duì)圓錐角膜患者行角膜膠原交聯(lián)前后的生物力學(xué)和眼壓測(cè)量的研究進(jìn)行綜述。

圓錐角膜（keratoconus，KC）是一種非炎癥性，角膜基質(zhì)進(jìn)行性變薄的病理改變，目前認(rèn)為圓錐角膜硬度下降是因?yàn)榛|(zhì)層膠原纖維組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)交聯(lián)下降引起［1］。研究［2-3］表示，在老年人群和糖尿病中圓錐角膜極為罕見，這是因?yàn)殡S年齡增加，角膜基質(zhì)內(nèi)膠原分子的糖基化使角膜膠原纖維增粗、變硬；而糖尿病患者角膜基質(zhì)內(nèi)的糖基化反應(yīng)使膠原交聯(lián)，從而增強(qiáng)角膜基質(zhì)強(qiáng)度。受此啟迪，國(guó)外學(xué)者［4］近年研究出以紫外光-核黃素角膜膠原交聯(lián)（collagen cross-linking，CXL）的方法治療圓錐角膜，借由增加膠原連接的數(shù)量，使KC的進(jìn)展趨于穩(wěn)定。

對(duì)于KC患者來說，行CXL前后角膜生物力學(xué)都屬非正常，而角膜生物力學(xué)的異常又會(huì)使眼壓測(cè)量產(chǎn)生誤差，如何準(zhǔn)確測(cè)量KC或CXL術(shù)后患者的眼壓成為新的關(guān)注點(diǎn)。

1 紫外光-核黃素角膜膠原交聯(lián)

1.1 原理 光敏劑核黃素（即維生素B2）在370 nm波長(zhǎng)紫外光作用下，被激發(fā)到三線態(tài)，產(chǎn)生以單線態(tài)氧為主的活性氧族。活性氧族可以與各種分子發(fā)生反應(yīng)誘導(dǎo)膠原纖維的氨基（團(tuán)）之間發(fā)生化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)（Ⅱ型光化學(xué)反應(yīng)），從而增加了膠原纖維的機(jī)械強(qiáng)度和抵抗角膜擴(kuò)張的能力，370 nm正是核黃素的吸收峰長(zhǎng)。

1.2 安全穩(wěn)定性 目前KC患者行CXL術(shù)后長(zhǎng)期觀察結(jié)果皆穩(wěn)定。CXL術(shù)后1年患者的裸眼視力（uncorrected visual acuity，UCVA）、最佳矯正視力（best spectacle-corrected visual acuity，BCVA）有顯著提升，因?yàn)镃XL顯著降低角膜APP、AK、角膜波前像差、總波前像差［5］，前節(jié)相干光斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查可見基質(zhì)分界線，分界線越深，角膜厚度減少越多［6］。所有的臨床參數(shù)（BCVA、K值、像差、內(nèi)皮細(xì)胞密度、眼壓）保持穩(wěn)定，提示KC為穩(wěn)定狀態(tài)。Raiskup-Wolf等［4］對(duì)術(shù)后1～3年患者隨訪結(jié)果也顯示角膜陡峭度下降，BCVA改善或保持；術(shù)后4年的隨訪［7］發(fā)現(xiàn)治療效果穩(wěn)定，無相關(guān)副反應(yīng)，BCVA和UCVA提升，K值減少2 D，角膜對(duì)稱性提高，角膜像差減少。

2 角膜生物力學(xué)

2.1 意義 角膜是生物材料，具有各向異性和黏彈性的生物力學(xué)性能。各向異性指的是角膜板層及膠原纖維的分布、走行有其特殊規(guī)律；角膜板層方向分布不是隨機(jī)的，而是按1、2個(gè)首選的方向分布［8］，前部基質(zhì)板層間排列比后部更加致密，具有更多傾斜分支和交聯(lián)［9］。黏彈性表現(xiàn)為蠕變、應(yīng)力松弛和滯后三大特征。角膜的生物力學(xué)屬性取決于膠原纖維、膠原纖維束和它們的空間結(jié)構(gòu)組成，不同病理生理?xiàng)l件下角膜生物力學(xué)強(qiáng)度存在差異，透過角膜生物力學(xué)情況可以協(xié)助診斷，推測(cè)病情進(jìn)展，進(jìn)一步選擇合宜的治療方式。

2.2 測(cè)量方法 目前臨床測(cè)量活體角膜生物力學(xué)參數(shù)應(yīng)用最廣泛的是眼反應(yīng)分析儀（ocular response analyzer，ORA）。它與非接觸式眼壓計(jì)（non-contact tonometry，NCT）測(cè)量方法非常相似，測(cè)量的準(zhǔn)確度卻顯著提高，且相對(duì)不受中央角膜厚度（central corneal thickness，CCT）的影響。它透過平行氣流脈沖和精密的光電系統(tǒng)得到角膜在被壓平和回復(fù)過程中兩次壓平眼壓值，并記錄其隨時(shí)間改變的曲線，由此分析角膜受外力時(shí)產(chǎn)生形變的大小和時(shí)間的關(guān)系、去除外力時(shí)角膜形態(tài)恢復(fù)與時(shí)間的關(guān)系來分析角膜生物力學(xué)強(qiáng)度，得到相應(yīng)的檢測(cè)參數(shù)即角膜滯后量（corneal hysteresis，CH）和角膜阻力因素（corneal resistance factor，CRF）。CH為內(nèi)向壓平壓和外向壓平壓的差值，反映角膜的黏滯性，即角膜組織吸收和消散能量的能力；CRF反映角膜的總體硬度，即黏性阻力和彈性阻力之和。

3 圓錐角膜生物力學(xué)

目前的研究普遍認(rèn)為KC患者角膜的生物力學(xué)強(qiáng)度低于正常，且病情發(fā)展越嚴(yán)重，角膜生物力學(xué)強(qiáng)度下降越多［10-12］。Pi?ero等［11］按Amsler-Krumeich評(píng)分系統(tǒng)將KC患者分為輕、中、重度3組，分別以O(shè)RA測(cè)CH、CRF，并測(cè)量像差及角膜地形圖，發(fā)現(xiàn)重度KC患者CH顯著降低，CRF與KC嚴(yán)重程度成反比。他認(rèn)為嚴(yán)重的圓錐角膜CRF降低的原因是角膜結(jié)構(gòu)改變，大大影響角膜彈性。此外，在重度圓錐患者上，球面像差的大小與CRF有強(qiáng)相關(guān)性（球面像差越大，CRF越?。ＫJ(rèn)為可能原因是，低CRF代表的生物力學(xué)改變是傾向于在承受眼壓或眼瞼壓力時(shí)更易發(fā)生形變，故也容易發(fā)生角膜形狀不規(guī)則，產(chǎn)生球面像差，但仍需進(jìn)一步研究。另外他也發(fā)現(xiàn)，角膜生物力學(xué)參數(shù)的改變會(huì)先于角膜地形圖及像差的改變。Saad等［12］認(rèn)為KC病程的漸進(jìn)發(fā)展與角膜生物力學(xué)的不斷改變關(guān)系密切，而后者反映在CH、CRF的下降，但因?yàn)檎；虿煌瑖?yán)重程度的KC患者CCT不同，對(duì)CH、CRF測(cè)量會(huì)造成誤差，故光憑這兩個(gè)參數(shù)并不能確診圓錐。動(dòng)態(tài)輪廓眼壓計(jì)（dynamic contour tonometry，DCT）為近年新發(fā)展的測(cè)量工具，它的測(cè)量頭弧度與角膜能相貼合，減少因角膜形變而造成的測(cè)量誤差。Read等［13］提出一個(gè)新論點(diǎn)，他認(rèn)為既然NCT顯然受角膜生物力學(xué)影響而DCT不然，則DCT與NCT的差值正可以反映角膜特性異?；颊叩慕悄ど锪W(xué)特性，可代表KC的嚴(yán)重程度。

4 圓錐角膜交聯(lián)后生物力學(xué)

多數(shù)研究認(rèn)為KC患者行CXL后角膜硬度會(huì)增加［4，14-15］，這種增加可能與角膜及眼的剛度增加有關(guān)；眼剛度是反映眼球彈性特性的可測(cè)參數(shù)。Wollensak等［16］對(duì)人及豬角膜CXL后行應(yīng)力-變力試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)人角膜剛度增加330％，豬增加70％，他認(rèn)為人角膜剛度增加較顯著的原因是人角膜較豬眼薄，所以行CXL反應(yīng)的相對(duì)比例也就較大：交聯(lián)深度約為300μm，剩余未交聯(lián)部分會(huì)抵消其硬化效果。其后他又對(duì)CXL后8個(gè)月兔角膜做應(yīng)力-變力試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)角膜硬度明顯上升，剛度上升85％［17］。相對(duì)人眼的330％、豬眼的70％，兔角膜厚度是當(dāng)中最薄的，但剛度提升都不如預(yù)期般有最大比例的增加。針對(duì)這個(gè)結(jié)果，他認(rèn)為原因?yàn)?點(diǎn)：其一，兔眼的角膜基質(zhì)膠原與人類特性不同；其二，不同物種角膜紫外光吸收率存在差異，兔角膜低于人角膜，故由紫外光媒介引發(fā)的交聯(lián)作用也較小。此外許多研究［4，5，7，15，18］發(fā)現(xiàn)CXL后患者角膜變得較平坦，說明對(duì)圓錐角膜在生物力學(xué)上可以起到強(qiáng)化作用，在形態(tài)上亦是有所改善的。有少數(shù)研究［18-19］得出相反結(jié)論，對(duì)比術(shù)后半年患者ORA參數(shù)，發(fā)現(xiàn)CH及CRF與術(shù)前差異無顯著性。

5 交聯(lián)對(duì)圓錐角膜患者眼壓測(cè)量值的影響

眼壓測(cè)量受整個(gè)眼球的彈力及硬度影響，而角膜又是形成后者的重要部分。眼壓會(huì)使角膜組織被動(dòng)擴(kuò)張，進(jìn)而改變角膜形狀，角膜這種順應(yīng)眼壓而伸展的程度會(huì)受角膜組織厚度、彈性特質(zhì)、其他機(jī)械力的影響［20］；圓錐角膜患者角膜生物力學(xué)薄弱，容易在眼壓作用下進(jìn)一步擴(kuò)張，故患者的眼壓監(jiān)測(cè)尤其重要，然而卻又因角膜生物力學(xué)的減弱而導(dǎo)致眼壓測(cè)量產(chǎn)生誤差；經(jīng)過CXL處理后的角膜生物力學(xué)再度發(fā)生改變，眼壓的測(cè)量也容易有誤差。目前測(cè)量眼壓的方法主要包括：Goldmann眼壓計(jì)（Goldmann applanation tonometry，GAT眼壓計(jì)）、非接觸式眼壓計(jì)（non-contact tonometry，NCT）、Tono-Pen眼壓計(jì)（Tono-Pen tonometry，TP眼壓計(jì)）、DCT、ORA。GAT為測(cè)量眼壓的金標(biāo)準(zhǔn)，其設(shè)計(jì)針對(duì)健康且平均厚度的角膜最為精準(zhǔn)；NCT借由氣體脈沖壓平角膜得到測(cè)量值，同樣也受角膜性質(zhì)影響；TP眼壓計(jì)是手持接觸式眼壓計(jì)；ORA的兩次壓平眼壓平均值即模擬Goldmann眼壓值（Goldmann correlated IOP value，IOPg），理論上與GAT結(jié)果接近；角膜補(bǔ)償眼壓（corneal compensated intraocular pressure，IOPcc）是根據(jù)CH所得信息對(duì)IOP進(jìn)行校正所得到的眼壓值［IOPcc=P2-（0.43×PI）］，即減少角膜本身特性對(duì)眼壓測(cè)量的影響，能比GAT更好地反映真實(shí)眼壓。

5.1 圓錐角膜患者眼壓 KC患者角膜生物力學(xué)減弱，角膜抗張能力降低，施以較小外力即可使角膜達(dá)成壓平狀態(tài)，故基于壓原理設(shè)計(jì)的傳統(tǒng)眼壓計(jì)［21］在KC都會(huì)得到低于真實(shí)的數(shù)值。相較起來，DCT較不受角膜特性的影響，在KC的患者使用更為可靠［13，22-23］。為尋找適合KC患者的眼壓計(jì)，許多學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)的研究。Papastergiou等［23］以GAT、DCT、NCT為正常人和KC患者測(cè)量眼壓，發(fā)現(xiàn)KC組測(cè)得的眼壓都低于正常組，其中GAT和NCT組眼壓差距顯著大于DCT，DCT不受CCT影響，提示以DCT為圓錐角膜患者檢測(cè)眼壓較為準(zhǔn)確。Mollan等［22］認(rèn)為，現(xiàn)在最適合KC患者眼壓測(cè)量的工具是DCT和ORA的IOPcc；角膜特性例如CH、CRF可能比CCT更影響壓平眼壓的測(cè)量準(zhǔn)確度。他用GAT、ORA、DCT、TP眼壓計(jì)比較正常人和KC患者眼壓，發(fā)現(xiàn)各組間的測(cè)量結(jié)果差異有顯著性，所有測(cè)量結(jié)果除了正常組的IOPg以及KC組的IOPcc，都高于GAT的測(cè)量值，KC組CCT、CH、CRF都顯著低于對(duì)照組。除了DCT，其他測(cè)量工具得到的結(jié)果都傾向于與CCT有正相關(guān)。Bayer等［24］比較GAT、DCT、ORA測(cè)量KC患者眼壓的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)DCT的結(jié)果會(huì)受CH、CRF影響，DCT測(cè)量值高于GAT；Goldich等［19］比較KC患者ORA和GAT測(cè)量結(jié)果，發(fā)現(xiàn)IOPcc高于GAT，GAT高于IOPg。

5.2 圓錐角膜交聯(lián)后眼壓 行角膜膠原交聯(lián)治療后，因?yàn)榻悄ど锪W(xué)的強(qiáng)化，眼壓測(cè)量值往往是高于術(shù)前的。在離體研究方面，Romppainen等［25］用人角膜體外研究，在恒定的灌注壓（10～40 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa，每5 mm Hg上升一段）下行CXL前后的眼壓測(cè)量，結(jié)果顯示，用每種眼壓計(jì)（GAT/DCT/TP）測(cè)出的CXL術(shù)后眼壓都會(huì)高估，根據(jù)眼壓計(jì)的不同，誤差1.8～3.1mm Hg不等，這種微幅的偏高與以往的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果一致［14-15］。其中術(shù)前、術(shù)后最不準(zhǔn)確的都是TP眼壓計(jì)，與Eisenberg等［26］的說法一致：TP眼壓計(jì)在較低眼壓時(shí)高估，較高眼壓時(shí)低估；值得注意的是GAT，雖然誤差值微小，但出現(xiàn)時(shí)而高估時(shí)而低估的情況，故作者認(rèn)為TP眼壓計(jì)和GAT并不是隨訪CXL術(shù)后眼壓的理想工具。而既往研究發(fā)現(xiàn)CXL后角膜硬度增加330％［16］，但實(shí)際上眼壓測(cè)量值的偏高卻很微幅，兩者之間并不成正比。對(duì)于這個(gè)情況，推論原因?yàn)镃XL的作用僅在角膜中央8 mm、深度300μm范圍內(nèi)，更深及更周邊的角膜并沒有被作用到所導(dǎo)致；在活體研究方面，則無法直接定量眼壓測(cè)量值與真實(shí)值之間的差距，但從研究中可以發(fā)現(xiàn)術(shù)后的眼壓測(cè)量值一般是增高的。Kymionis等［27］測(cè)量了KC患者行CXL術(shù)前及術(shù)后半年、1年的GAT，發(fā)現(xiàn)患者的術(shù)后眼壓與術(shù)前相比顯著升高，眼壓的升高與患者年齡、術(shù)前角膜厚度、K值無關(guān)，推論可能與角膜硬度增加以及生物力學(xué)的改變有關(guān)；術(shù)后半年及1年的差異無顯著性。但作者提出，盡管相信是CXL后角膜剛度和彈性的改變?cè)斐蒊OP讀數(shù)偏高，但不排除CXL后患者真實(shí)IOP增高的可能性；可能是手術(shù)造成房水動(dòng)力學(xué)改變（小梁網(wǎng)途徑外流減少），也可能是手術(shù)過程對(duì)IOP測(cè)定有目前未知的影響。有研究者［19］發(fā)現(xiàn)眼壓測(cè)量值有動(dòng)態(tài)變化的過程，IOPcc跟IOPg短期內(nèi)上升，半年后回到術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)。IOPg的測(cè)量結(jié)果受CRF、CCT角膜曲率影響［28］，而許多研究表示CXL后CCT和角膜曲率都會(huì)發(fā)生改變，故作者認(rèn)為IOPg作為CXL后的眼壓檢測(cè)不夠精確。相反的研究［18］結(jié)果也有，發(fā)現(xiàn)CXL術(shù)后半年患者的CH、CRF、IOPg、CCT與術(shù)前差異不顯著，但I(xiàn)OPcc卻下降，作者推論CXL并沒有對(duì)角膜生物力學(xué)參數(shù)測(cè)量造成影響；IOPcc的下降原因不明確，可能與CCT的微量變薄有關(guān)。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，對(duì)KC患者來說，紫外光-核黃素角膜CXL是安全、有效的治療方法，應(yīng)以O(shè)RA定期監(jiān)測(cè)生物力學(xué)，針對(duì)病情進(jìn)展決定合適的治療方案，以DCT監(jiān)測(cè)眼壓，嚴(yán)防青光眼誤診漏診。但因?yàn)榇诵g(shù)式開展時(shí)間較短，是否會(huì)有長(zhǎng)期的損傷或副反應(yīng)目前無法肯定，交聯(lián)效果維持期也有待觀察，遠(yuǎn)期的術(shù)后監(jiān)測(cè)對(duì)評(píng)估手術(shù)效果是必需的。

在今后的發(fā)展中，需克服以下問題：①ORA對(duì)角膜形態(tài)明顯不規(guī)則的受試對(duì)象測(cè)量重復(fù)性不佳；有研究者［18］推論原因是KC的結(jié)構(gòu)不均勻，對(duì)稱性低，對(duì)ORA的氣體脈沖反應(yīng)產(chǎn)生的形變異于正常角膜。假如能尋找到更合適的工具或修正公式，對(duì)病情監(jiān)控會(huì)大有助益。②既往因?yàn)槿狈﹄x體模型，圓錐角膜真實(shí)眼壓和測(cè)量眼壓間的誤差值與角膜生物力學(xué)的關(guān)系曲線無法明確，相關(guān)研究甚少；近期有圓錐角膜離體模型成功建立［29］，若能在此基礎(chǔ)進(jìn)一步研究得出兩者關(guān)系曲線，對(duì)圓錐角膜患者的眼壓監(jiān)控便可更加精準(zhǔn)。除圓錐角膜以外，其余角膜生物力學(xué)非正常的情況，如角膜邊緣變性、角膜移植術(shù)后、青光眼患者，或是角膜屈光手術(shù)患者，都應(yīng)尋求建立不同病況下角膜生物力學(xué)與眼壓的關(guān)系曲線，對(duì)臨床治療方案有指導(dǎo)意義。

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2012-09-26）

（本文編輯 諸靜英）

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

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