曾曉珊， 莊建良， 蘇子劍

趨化因子是一類(lèi)小分子的可溶性蛋白家族，具有細(xì)胞趨化性，在炎癥反應(yīng)中可刺激淋巴細(xì)胞的遷移活動(dòng)［1］，其受體屬于G蛋白偶聯(lián)A類(lèi)亞家族，根據(jù)其配體可分為CXC和CC兩種。近年來(lái)，趨化因子及其受體的作用倍受關(guān)注，涉及多種疾病的進(jìn)展，如感染性疾病、自身免疫性疾病等，其中CXCR4和CCR5可介導(dǎo)HIV病毒進(jìn)入細(xì)胞［2］。乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等腫瘤中表達(dá)一系列的趨化因子及趨化因子受體，腫瘤來(lái)源的趨化因子及受體被認(rèn)為與腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及免疫密切相關(guān)，其中直接涉及腫瘤組織中淋巴細(xì)胞的募集，調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，控制腫瘤的血管生成，與腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)等相關(guān)過(guò)程。其中備受關(guān)注的有趨化因子CCL3、CCL4、CCL5及其共同受體CCR5。

1 CCR5的結(jié)構(gòu)及表達(dá)

1.1 CCR5 的結(jié)構(gòu)

CCR5基因位于人染色體3p21.3上，分子量為40.6 kDa，由352個(gè)氨基酸組成，具有G蛋白偶聯(lián)受體所特有的7個(gè)跨膜區(qū)(7TM)，具體可分為:胞外N-末端，3個(gè)胞外環(huán)(EL1-3)，3個(gè)胞內(nèi)環(huán)(IL1-3)，7個(gè)跨膜α螺旋和胞內(nèi)C-末端。當(dāng)其與特異的配體CCL3(MIP-1)、CCL4(MIP-1b)、CCL5(RANTES)結(jié)合后，激活G蛋白并最終引起胞內(nèi)Ca2+濃度上升及蛋白激酶C的活化，趨化白細(xì)胞，調(diào)控T細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞系的遷移、增殖及免疫［3］。CCR5的基因中存在多個(gè)突變體，目前已在此基因的編碼區(qū)和啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了多種有意義的突變，其中對(duì)基因編碼區(qū)突變體 CCR5△32的研究最為廣泛［4］。CCR5△32是指CCR5基因的32個(gè)堿基缺失導(dǎo)致的突變，即CCR5等位基因編碼區(qū)域第185位氨基酸密碼子以后發(fā)生了32個(gè)堿基缺失，致讀碼框架錯(cuò)位，缺失了與G蛋白信號(hào)通路相關(guān)的胞外第三環(huán)結(jié)構(gòu)，從而使CCR5蛋白無(wú)法正常穿膜表達(dá)于細(xì)胞膜上。

1.2 CCR5在多種細(xì)胞上的表達(dá)

1.2.1 CCR5在淋巴細(xì)胞中的表達(dá) CCR5在CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、未成熟的DC等多種淋巴細(xì)胞上均有表達(dá)，參與不同的免疫反應(yīng)，其中在CD4+Foxp3+Terg細(xì)胞中表達(dá)倍受關(guān)注［5］。近十余年來(lái)，Treg細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)在腫瘤免疫逃避中發(fā)揮的重要作用已被大量的研究證實(shí)及被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可［6］。Treg細(xì)胞是于1999年發(fā)現(xiàn)的一群具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群，Treg細(xì)胞除了表達(dá)CD4分子和CD25分子外，其特征標(biāo)志為其高表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子 Foxp3［7］。Liyanage 等［8］為了證明 Treg細(xì)胞上存在CCR5的表達(dá)，對(duì)外科手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行CCR5及Foxp3染色，鏡下觀察到同時(shí)存在陽(yáng)性的細(xì)胞，表明Terg細(xì)胞上存在CCR5;在外周血淋巴細(xì)胞的檢測(cè)中，胰腺癌患者外周血中CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞表達(dá)CCR5較正常人多;取腫瘤引流區(qū)淋巴結(jié)、脾臟進(jìn)行CD4、Foxp3、CCR5染色，通過(guò)流式細(xì)胞方法，結(jié)果顯示腫瘤組織中CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞中(80±4)%表現(xiàn)為CCR5陽(yáng)性，明顯高于非腫瘤患者。其繼續(xù)觀察了CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞上CCR5的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)僅少部分CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞CCR5表達(dá)陽(yáng)性，表達(dá)率明顯低于Treg細(xì)胞。雖然CCR5在 CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞上的表達(dá)率低，但是Loetscher等［3］發(fā)現(xiàn)有效的抗腫瘤免疫需要CCR5同時(shí)在CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞中表達(dá)，具體的機(jī)制仍不清楚，原因可能是CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞激活及發(fā)揮抗腫瘤作用需要CCR5的激活，導(dǎo)致下游的信號(hào)通路的開(kāi)放。

1.2.2 CCR5在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá) 是否所有的腫瘤細(xì)胞都表達(dá)CCR5，目前仍存在不同的觀點(diǎn)。在乳腺癌進(jìn)展及預(yù)后的相關(guān)研究中，發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞上表達(dá)功能性的CCR5［9］，后續(xù)的大量研究也陸續(xù)證明此觀點(diǎn)。Koning等［10］使用RT-PCR方法發(fā)現(xiàn)人類(lèi)前列腺癌細(xì)胞表達(dá) CCR5 mRNA。Vaday等［11］運(yùn)用流式細(xì)胞方法在前列腺癌細(xì)胞表面檢測(cè)到CCR5的表達(dá)，同時(shí)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)也發(fā)現(xiàn)CCR5大量存在。王棟等［12］運(yùn)用免疫組化法檢測(cè)乳腺癌組織中CCR5的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)CCR5染色陽(yáng)性主要位于腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)及胞膜周?chē)ugasaw等［6］運(yùn)用免疫組化方法，在胃癌細(xì)胞系(MKN45及KATOⅢ)中發(fā)現(xiàn)CCR5的表達(dá)。Kaplan等［10］在分析前列腺炎癥與腫瘤中炎癥因子組成及比例的不同時(shí)，應(yīng)用RT-PCR方法對(duì)炎癥及腫瘤組織中的CCR5擴(kuò)增，結(jié)果顯示CCR5在腫瘤組織中陽(yáng)性率明顯高于炎癥組織，提示CCR5可能與腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后存在相關(guān)性。由此可見(jiàn)，CCR5表達(dá)于乳腺癌、前列腺癌、胃癌細(xì)胞表面，但其作用尚待進(jìn)一步探究。

2 CCR5與Treg細(xì)胞

Tan等［13］已證明乳腺癌和胰腺癌患者的外周血、腫瘤引流淋巴結(jié)(TDL Ns)、腫瘤組織中，Treg細(xì)胞數(shù)量較正常人多。而CCL5/CCR5信號(hào)軸參與募集Treg細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤組織而倍受關(guān)注。他們利用基因陣列分析發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)胰腺癌組織中CCR5的配體CCL3、CCL4、CCL5的表達(dá)均增多，RT-PCR計(jì)量分析更證明胰腺癌組織中CCL5的表達(dá)量是正常胰腺組織的15倍。由此可見(jiàn)，腫瘤組織中CCL5的分泌明顯增多，而Treg細(xì)胞表面表達(dá)的CCR5也較正常組織多，CCL5與CCR5相互識(shí)別，趨化Treg細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織發(fā)揮作用。為了證明CCL5/CCR5信號(hào)軸的存在及作用，Tan等又通過(guò)打破實(shí)驗(yàn)鼠中CCL5/CCR5信號(hào)軸后再觀察腫瘤的生長(zhǎng)情況。他們將小鼠胰腺癌細(xì)胞系(Pan02)使用慢病毒介導(dǎo)的shRNA敲除技術(shù)，選出CCL5 low Pan02細(xì)胞，后將其轉(zhuǎn)染Pan02小鼠，建立CCL5 low Pan02模型。觀察發(fā)現(xiàn)CCL5 low Pan02與野生型Pan02小鼠的生長(zhǎng)無(wú)明顯差異，但CCL5 low Pan02小鼠中胰腺腫瘤的生長(zhǎng)明顯較野生型Pan02緩慢，提示CCL5分泌減少后，CCL5與CCR5結(jié)合后產(chǎn)生的信號(hào)減少，其介導(dǎo)的腫瘤免疫逃避被解除，機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)延緩或受限。為進(jìn)一步證明此觀點(diǎn)，他們給予實(shí)驗(yàn)小鼠喂養(yǎng)添加了CCR5拮抗劑TAK-779(一種人工合成的、九肽CCR5拮抗劑，可選擇性抑制人和鼠的CCR5)的飼料，5～7天后觀察到腫瘤的生長(zhǎng)明顯慢于對(duì)照組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)鼠的Terg(CD4+Foxp3+)細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤組織的數(shù)量較對(duì)照組減少約33%，由此說(shuō)明Treg細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤組織是一種被動(dòng)的行為，至少部分是由CCR5趨化的，而破壞CCR5的信號(hào)軸，可使募集到腫瘤組織的Treg細(xì)胞減少，解除Treg細(xì)胞的抗腫瘤免疫作用，腫瘤生長(zhǎng)受影響［13］。

Liyanage等［8］運(yùn)用小鼠結(jié)腸癌模型 CT26，運(yùn)用RNA干擾技術(shù)敲除CCL5相關(guān)基因選出CCL 5低的腫瘤細(xì)胞(CCL 5 low CT26細(xì)胞)，CCL 5 low CT26細(xì)胞轉(zhuǎn)染小鼠，建立CCL 5 low CT26小鼠模型，與野生型CT25小鼠腫瘤的生長(zhǎng)情況比較發(fā)現(xiàn)，CCL 5 low小鼠腫瘤生長(zhǎng)較野生型小鼠緩慢，同時(shí)CCL 5 low CT26小鼠的腫瘤組織中Treg細(xì)胞數(shù)量較野生型明顯減少，認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)緩慢可能與Treg細(xì)胞浸潤(rùn)減少有關(guān);進(jìn)一步對(duì)Treg細(xì)胞分泌的凋亡相關(guān)因子的比較中發(fā)現(xiàn)，CCL 5 low CT26小鼠中Treg細(xì)胞分泌的LAP(延遲相關(guān)肽)及TGF-b(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b)明顯減少，提示CCL5的表達(dá)不僅能募集Treg細(xì)胞，而且能促進(jìn)Treg細(xì)胞分泌大量的LAP及TGF-b進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，借助于LAP或TGF-b相關(guān)信號(hào)通路介導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的凋亡。

3 CCR5的抗腫瘤免疫

Uekusa等［14］發(fā)現(xiàn)經(jīng) IL-12處理后的小鼠腫瘤模型的脾臟內(nèi)T細(xì)胞表達(dá)CCR5及其配體的mRNA增多，同時(shí)腫瘤組織中可見(jiàn)大量的T細(xì)胞浸潤(rùn);而經(jīng)CCR5拮抗劑(TAK-779)處理后的小鼠腫瘤模型中T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)明顯受抑制，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)其中涉及有 Th1、CD4+T、CD8+T 細(xì)胞。Chang等［15］也發(fā)現(xiàn)有少量剩余的低親和力的腫瘤相關(guān)抗原(TAA)由特異性T細(xì)胞介導(dǎo)，受到刺激時(shí)可引起有效的抗腫瘤反應(yīng)，而令人驚訝的是針對(duì)這些抗原的最優(yōu)化的免疫反應(yīng)需要CD4+T及CD8+T細(xì)胞都表達(dá)CCR5，CCR5通過(guò)CD8+T細(xì)胞發(fā)揮T細(xì)胞的抗腫瘤免疫;隨后，其通過(guò)雜交技術(shù)，建立CCR5-/-小鼠模型(該小鼠不能表達(dá)CCR5)，在雜交的純和子小鼠及野生型小鼠上種植不能表達(dá)CCR5的胸腺瘤細(xì)胞，觀察兩種小鼠上腫瘤的生長(zhǎng)情況，發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞上表達(dá)CCR5是CD8+T細(xì)胞表現(xiàn)最佳抗腫瘤反應(yīng)必需的，CCR5可與TCR協(xié)同作用于經(jīng)抗原刺激后的CD4+T細(xì)胞上，提高CD40L的表達(dá)水平，同時(shí)可促進(jìn)APC細(xì)胞的成熟，而兩者作用于隨后的CD8+T細(xì)胞的活化。研究還發(fā)現(xiàn)CCR5可以促進(jìn)TLR(Toll樣受體介導(dǎo))介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。故認(rèn)為，CCR5在淋巴細(xì)胞參與的抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。

4 CCR5與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性

目前認(rèn)為，CCR5與人類(lèi)腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，但其發(fā)揮的是積極還是消極作用，仍存在爭(zhēng)議，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，CCL5/CCR5高表達(dá)提示腫瘤預(yù)后不良。Tsukishiro等［16］認(rèn)為，CCL5與乳腺癌的進(jìn)展相關(guān)。Kim等［17］發(fā)現(xiàn) CCL5的表達(dá)與胃癌的分期相關(guān)，CCL5表達(dá)提示預(yù)后不良。Sugasaw等［6］通過(guò)對(duì)72例CCR5表達(dá)陽(yáng)性的胃癌患者的腫瘤分期比較發(fā)現(xiàn)，CCR5表達(dá)陽(yáng)性提示預(yù)后較差。王棟等［12］對(duì)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及良性乳腺腫瘤CCR5的表達(dá)情況的研究中發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中CCR5的表達(dá)率明顯高于良性腫瘤，認(rèn)為CCR5可能在乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起重要作用。Mira等［18］在研究趨化因子受體CCR5的轉(zhuǎn)錄在生長(zhǎng)因子信號(hào)中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)在 CCL5的參與下，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)通過(guò)RTK信號(hào)途徑可導(dǎo)致CCR5的轉(zhuǎn)錄，而CCR5的轉(zhuǎn)錄在IGF-1觸發(fā)信號(hào)中起著開(kāi)關(guān)作用，其關(guān)系到腫瘤細(xì)胞的侵襲活性。Luboshits等［19］也發(fā)現(xiàn)Ⅱ期、Ⅲ期乳腺癌患者CCL5的陽(yáng)性表達(dá)率(83%)高于Ⅰ期(55%)，且Ⅱ期、Ⅲ期表達(dá)量亦高于Ⅰ期;而良性腫瘤及隆乳術(shù)后的患者只有15.4%的陽(yáng)性表達(dá)率，提示CCL5可能與乳腺癌的進(jìn)展相關(guān)，同時(shí)也暗示CCL5可能是一持續(xù)指標(biāo)，可隨著乳腺腫瘤的惡化不斷進(jìn)展。Yaal等［20］通過(guò)免疫組化方法分析乳腺癌患者不同分期、ER、PR、Her-2等腫瘤標(biāo)志物與腫瘤細(xì)胞CCL5的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)乳腺癌分期越晚，CCL5表達(dá)越高;研究還提示CCL5陽(yáng)性可以作為Ⅱ期及以上乳腺癌的預(yù)后不良的指標(biāo)，若合并 ER-，預(yù)后相對(duì)較差，而 ER+/CCL5-及 PR+/CCL5-患者預(yù)后相對(duì)較好。

CCL5/CCR5在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的具體機(jī)制目前仍不明確。Manes等［21］研究發(fā)現(xiàn):(1)用CCL5刺激乳腺腫瘤細(xì)胞系，CCL5與腫瘤細(xì)胞表面的CCR5作用，并且激活 JAK2及p38-MAPK，可導(dǎo)致腫瘤抑癌基因p53的轉(zhuǎn)錄活化;(2)在小鼠乳腺惡性腫瘤模型中，抑制細(xì)胞表面CCR5的表達(dá)，可以促進(jìn)表達(dá)野生型p53的乳腺癌細(xì)胞系的繁殖，而突變型p53不能;(3)基于人類(lèi)的CCR5△32多態(tài)性基因的存在，此種基因型不能表達(dá)有效的CCR5，對(duì)大量乳腺癌患者的基因型及其預(yù)后比較發(fā)現(xiàn)，野生型p53患者中存在CCR5△32的患者的無(wú)病生存率(DFS)明顯較無(wú)CCR5基因突變的患者短;相反的，p53存在突變(即不能表達(dá)有限的抑癌蛋白)的患者中，CCR5△32的患者的DFS與無(wú)CCR5基因突變的患者基本相同。推測(cè)，CCR5與p53的表達(dá)存在密切的相關(guān)性，其可能是通過(guò)調(diào)控p53的轉(zhuǎn)錄活性來(lái)影響乳腺癌的進(jìn)程。在乳腺癌微環(huán)境中，CCL5不導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，而是依賴CCR5，限制野生型p53的表達(dá) 。Azenshtein等［9］認(rèn)為，CCL5促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展可能通過(guò)乳腺癌細(xì)胞來(lái)源的CCL5趨化表達(dá)CCR5的THP-1單核細(xì)胞被募集到腫瘤組織中，單核細(xì)胞分泌 MMPs，而 MMPs如 MMP1、MMP9等參與基底膜的降解及乳腺癌的轉(zhuǎn)移。Karnoub等［22］也發(fā)現(xiàn)間質(zhì)干細(xì)胞(MSC)聚集于乳腺癌組織中，腫瘤細(xì)胞刺激MSC分泌CCL5，與乳腺癌細(xì)胞上的趨化因子受體5結(jié)合，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等能力，促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移。文靜等［23］在研究趨化因子與乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移關(guān)系中也發(fā)現(xiàn)CCL5可以促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞MCF27的侵襲，且與CCL5的濃度相關(guān)。認(rèn)為可能是CCL5趨化表達(dá)CCR5的腫瘤細(xì)胞(此趨化作用可以被G蛋白抑制劑如百日咳毒素阻斷)，促使其發(fā)生肌動(dòng)蛋白的調(diào)節(jié)和細(xì)胞骨架的重排，遷移入血液循環(huán)中，進(jìn)而轉(zhuǎn)移至靶器官。

5 展望

CCR5在腫瘤中的作用越來(lái)越受到關(guān)注，其中涉及腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后。更有人認(rèn)為CCR5作為腫瘤預(yù)后不良的指標(biāo)，應(yīng)該用于臨床協(xié)助判斷患者的預(yù)后，甚至可用于評(píng)價(jià)腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能。對(duì)CCR5在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的作用的探討，將為腫瘤的臨床治療提供新的靶點(diǎn)。此外，CCR5高表達(dá)在腫瘤相關(guān)的Treg細(xì)胞上，參與Treg細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫逃避，而CCR5拮抗劑可以減少腫瘤相關(guān)的Treg細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)，能有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。此種通過(guò)消耗腫瘤相關(guān)Treg細(xì)胞，而不損傷保持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)必需的Treg細(xì)胞的方式，可能成為腫瘤患者免疫治療的新策略。

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