鄭 云，盧洪軍

阻塞性黃疸主要是由于肝內外膽管部分或完全阻塞，導致膽汁無法順利排泄到腸道所引起的黃疸, 是臨床較常見的病理狀態(tài)。它的出現，對機體各系統(tǒng)器官產生較大的損害，其中肝細胞損傷是最主要的，并且能導致其他并發(fā)癥。阻塞性黃疸常發(fā)生的病理生理學改變主要有高膽紅素血癥、內毒素血癥、凝血功能障礙、低蛋白血癥、肝功能異常等，其中肝功能衰竭是其最嚴重的并發(fā)癥[1]。

1 細胞因子介導

膽管上皮細胞在細胞因子的介導下，進行細胞增生和凋亡，導致膽管周圍血液循環(huán)障礙、纖維化的形成、膽管增生和膽汁的分泌減少，形成阻塞性黃疸。研究發(fā)現，細胞因子通過改變cAMP-依賴的膽管上皮轉運功能而促成膽汁淤積。IL-6 對膽管上皮細胞有增生的作用[2]。IFN-γ可抑制氯離子分泌, 降低跨上皮細胞的阻力, 增加旁細胞的通透性, 下調囊性纖維化跨膜轉導調節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR）基因表達和功能[3], 改變上皮細胞的分泌功能。細胞因子不僅通過阻斷頂端cAMP-依賴的離子轉運, 而且也增加膽管的旁細胞通透性來誘發(fā)膽汁淤積[4]。

肝細胞攝取結合膽鹽如?；悄懰猁}, 主要是通過基側Na+-?；悄懰猁}運載體完成的。肝細胞攝取?；悄懰猁}的鈉和電化學梯度是由基側的Na+-K+-ATPase 建立的, 而ATPase活性與膽酸非依賴的膽流相關。IL-6抑制肝細胞內鈉依賴的?；悄懰猁}的攝取的另一種可能機制，就是其特異性抑制Na+-K+-ATPase的活性[5]。

1.1 腫瘤壞死因子-α 腫瘤壞死因子-α(tumo neerosis factor ，TNF-α) 在阻塞性黃疸患者中, 血漿TNF-α與內毒素水平均明顯增高, 且TNF-α與內毒素呈平行關系。而有些細胞因子可引起內皮細胞、肝臟貯脂細胞的收縮而致微循環(huán)障礙，造成組織的損傷[6]。

1.2 氧自由基 氧自由基(oxygen free radieal,OFR ) 阻塞性黃疸時，庫普弗細胞由于吞噬血液中的內毒素而被激活，激活的庫普弗細胞攝氧能力增強，細胞膜上還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸( nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH )氧化酶活性增高,使氧分子還原，衍化生成超氧陰離子羥自由基、單線態(tài)氧等自由基?；钚匝踝杂苫ㄟ^與細胞生物膜脂質過氧化而在組織損傷病理過程中發(fā)揮作用，改變了生物膜的離子通道，致使Ca2+大量內流，造成線粒體及溶酶體的破壞，線粒體三羧酸循環(huán)和電子傳遞鏈功能障礙, 細胞能量代謝異常,氧消耗和ATP生成不足，能量代謝異常?；钚匝踝杂苫哂懈叨葟浬⑿?可進入膜內損傷DNA，干擾肝細胞再生等[7]。

1.3 一氧化氮 阻塞性黃疸后期，釋放的細胞因子會激活巨噬細胞而分泌一氧化氮（NO），并因代謝失常而引起NO 大量積聚，使血管舒張作用和毒性作用增強。但血管過度擴張不僅不能改善肝微循環(huán)，反而加劇門體靜脈分流，減少肝臟對抗原物質的接觸和攝取結果，導致肝臟損傷加重乃至肝硬化[8]。

2 腸源性內毒素血癥

循環(huán)中出現可檢出的內毒素稱之為內毒素血癥。內毒素是由革蘭陰性細菌細胞壁外層的類脂多糖和蛋白質復合而成，通常在細菌死亡后由菌壁崩解自溶時釋出，還可在細菌代謝過程中以發(fā)泡方式釋出。 內毒素存在于革蘭陰性(G－)細菌細胞壁外層，其化學成分為脂多糖(LPS)，由三層組成,外層為O-特異多糖，代表細菌特異抗原；中層為R-核心多糖，為細菌類屬的共同抗原；內層為類脂A，有較恒定的分子結構，介導多種生物效應。肝實質細胞的大量破壞、內毒素廓清、所需的載體α1 脂蛋白和α1 球蛋白減少，加之細胞功能減損、代謝嚴重受損，使進入肝臟的內毒素不能被及時清除，造成體循環(huán)中內毒素水平增高。而內毒素來自腸道，故稱之為腸源性內毒素血癥[9]。內毒素的生物活性是：內毒素直接作用于下丘腦體溫調節(jié)中樞，或作用于粒細胞或單核細胞使之釋放內源性致熱原引起發(fā)熱；激活血管活性物質，如緩激肽、組織胺、5-羥色胺等，導致血管舒縮功能紊亂，引起低血壓和休克；作用于單核巨噬細胞系統(tǒng)，使之釋放大量細胞因子及其它炎癥介質，導致肝臟與其它器官損傷；損傷血管內皮，“封閉”單核巨噬細胞系統(tǒng)，抑制肝臟抗凝血酶III的合成，誘發(fā)彌漫性血管內凝血；激活補體替代途徑；引起局部過敏反應及導致糖代謝紊。

有研究表明, 內毒素被肝細胞直接攝入后，經溶酶體降解，其毒性部分類脂質A 被轉運至線粒體內膜，與特異受體結合，抑制ATP 合成酶，使能量生成受阻，引起線粒體損傷。內毒素還可以通過介導的細胞因子及炎癥介質產生對肝組織的毒性作用，誘發(fā)的微循環(huán)障礙。脂多糖結合蛋白(LBP)將LPS 運送到枯否氏細胞膜上，與相應受體CD1結合，激活枯否氏細胞內信號轉導系統(tǒng)，釋放多種化學介質[10]。 肝硬變、重型及慢性病毒性肝炎等肝病患者多伴有腸源性內毒素血癥(gutdirived endotoxemia, GET)，其可加重肝損害及促發(fā)各種并發(fā)癥并與肝病互為因果。

3 肝臟血流動力學紊亂

阻塞性黃疸時,小膽管增生致門靜脈分支受壓、肝細胞腫脹和毛細膽管擴張壓迫肝竇,，使肝血竇壓力升高影響肝臟血循環(huán)，庫普弗細胞數量增加，胞體腫脹，改變了肝竇腔容積，也能影響竇內血流量和血流速度。此外，阻塞性黃疸誘導使肝竇內皮細胞的某些黏附分子表達和趨化因子產生, 促進多形核粒細胞的聚集、黏附, 使肝竇血流進一步受阻[11]。有研究表明，肝外阻塞性黃疸術前門靜脈內徑、血流速度、血流量顯著低于術后，術前肝固有動脈內徑、血流速度、血流量明顯高于術后。梗阻性黃疸患者手術前后肝臟血流動力學發(fā)生顯著變化，并且與血清學變化一致[12]。因此，我們在面對阻塞性黃疸患者時，加強肝血流動力檢測，及時解除膽道梗阻，消除血流動力學始動因素。

4 肝細胞凋亡

阻塞性黃疸是由膽汁流出受阻引起，是肝細胞受損的主要原因，最終常導致肝硬化、肝功能衰竭和死亡[13]。梗阻性黃疸時膽汁酸鹽在肝內蓄積，誘發(fā)肝細胞和膽管細胞凋亡,過多的細胞凋亡又造成抗凋亡異常,從而造成肝纖維化的異常增生,這是構成肝損害的主要原因。目前阻塞性黃疸時肝損害的機制主要有[14]：⑴肝內膽汁酸的積累使肝細胞受損。研究顯示，膽汁酸能夠引起肝細胞凋亡。凋亡通路主要有線粒體通路、死亡受體通路及內質網通路。⑵線粒體功能障礙和肝臟能荷的消耗。阻塞性黃疸導致肝臟缺血、缺氧，可刺激線粒體通透性的改變，線粒體內膜電位的降低，能量合成水平顯著降低等，致線粒體腫脹、外膜破裂釋放作用因子包括凋亡誘導因子、細胞色素C 等，從而激活一系列的酶促級聯反應致使細胞凋亡或壞死。⑶許多損害因素都能通過增加肝細胞內Ca2+濃度而啟動繼發(fā)損傷機制。近來有研究[15]認為, 鈣穩(wěn)態(tài)失調是阻塞性黃疸肝細胞損傷的共同通路。

阻塞性黃疸肝細胞損傷的致病機制有多種，造成細胞凋亡及壞死，而引發(fā)肝細胞損害。在臨床上一旦診斷明確，及早解除膽道梗阻, 解緩膽道內壓，消除阻塞性黃疸始動環(huán)節(jié)，避免惡性循環(huán)的形成。條件許可，應去除病因，行根治性治療，降低術后并發(fā)癥和病死率，提高治療效果。

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