盧洪軍，張大鵬，崔乃強

目前我國成年糖尿病患者總數(shù)約9000 萬，患病率約9.7%，其中2 型糖尿病約占90%。2 型糖尿病的發(fā)生主要是胰島素抵抗的結果，以內科治療為主，但無法長期控制血糖水平，避免并發(fā)癥的產生。近年來，國外研究發(fā)現(xiàn)，胃腸轉流術等外科手術可以導致2 型糖尿病患者多種胃腸道激素水平的改變，血糖水平也明顯下降,不再需要任何降糖措施?，F(xiàn)就2型糖尿病外科治療的機制和現(xiàn)狀作如下綜述：

1 2 型糖尿病的發(fā)病機制

目前普遍認為，2型糖尿病是由多種因素共同作用所引發(fā)的，胰島素抵抗、B 細胞分泌功能受損和肝糖原的產生過多是主要的病理改變[1]。肥胖、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝等與糖代謝異常密切相關的病理狀態(tài)，均伴有胰島素抵抗，在這些人群中，2型糖尿病的發(fā)生比例明顯增高[2]。2 型糖尿病胰島素抵抗發(fā)生之前, 機體為了維持血糖水平的穩(wěn)定, 胰島B 細胞分泌更多的胰島素進行代償，一旦代償性的胰島素分泌不能與胰島素抵抗相抗衡，血糖就不可避免地升高，從而發(fā)生糖尿病[3-4]。從糖尿病的演變過程看，可分為兩個階段: 第一階段為胰島素抵抗，從糖耐量正常演變?yōu)樘钦{節(jié)受損；第二階段為胰島素抵抗和B細胞功能不足, 從糖調節(jié)受損演變?yōu)樘悄虿5]。2 型糖尿病的發(fā)病機制主要為胰島素抵抗與胰島B細胞分泌功能受損，二者相互依存、相互作用，使干擾胰島素信號的細胞因子病理性升高，導致2型糖尿病的發(fā)生[6]。

2 胰島素抵抗的主要機制

正常狀態(tài)下，胰島B 細胞分泌結構正常和足量的胰島素，所分泌的胰島素運轉到胰島素的靶細胞，與靶細胞上特異性受體結合，發(fā)生相關的效應來調節(jié)血糖。當胰島素的靶組織(主要為骨骼肌、肝臟和脂肪組織)對內源性或外源性胰島素的敏感性和反應性降低，導致生理劑量的胰島素產生低于正常的生理效應時，便形成了胰島素抵抗。目前認為，胰島素抵抗形成的主要機制有3種。

2.1 氧化應激 高血糖、高血脂可導致線粒體產生大量活性氧簇（reactive oxygen species,ROS），過多的ROS 可以導致絲或蘇氨酸激酶(如JNK、p38-MAPK) 的活化[7]，這些活化的激酶可以通過大量的靶點，直接提高胰島素受體底物1(insulin receptor substrat1,IRS-1)和IRS-2 絲氨酸磷酸化水平，或間接通過NF-kB 介導的一系列轉錄事件,使機體對胰島素的敏感性降低從而產生胰島素抵抗[8]。

2.2 炎癥因子 Pickup等[9]認為，慢性炎癥可能是胰島素抵抗的啟動因子。各種細胞因子刺激,如TNF-α的分泌增加，作用于肝臟導致C反應蛋白增加,并且通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而加重胰島素抵抗。C 反應蛋白的增加可促進巨噬細胞轉移抑制因子(migration inhibitory factor,MIF)的產生,而MIF 又可誘導TNF-α產生，兩者共同調節(jié)胰島的作用。當調節(jié)紊亂時,產生了胰島素抵抗。

2.3 微量元素 有些學者[10]認為，微量元素如鎂、鉻，在葡萄糖代謝過程中發(fā)揮著重要作用。胰島素抵抗和糖尿病狀態(tài)下存在著鎂、鉻等微量元素缺乏現(xiàn)象。鎂作為高能磷酸化代謝途徑酶的必需輔助因子，參與能量代謝、蛋白質合成和調節(jié)細胞膜的葡萄糖轉運。細胞內鎂離子濃度太低，可導致胰島素受體酪氨酸激酶活性下降, 并抑制GLUT-4 的轉位,引起外周組織攝取葡萄糖能力的下降。

3 外科手術治療2型糖尿病可能的機制

上世紀八十年代，人們在手術治療病態(tài)肥胖時發(fā)現(xiàn)合并有2型糖尿病的患者接受減肥治療手術后，體重顯著減輕的同時血糖也恢復了正常，2型糖尿病的治愈率達90%。當時分析手術治療糖尿病的機制有：體重減輕，降低身體脂肪負荷；糾正高血脂，改善胰島β細胞的功能；改變腸-胰軸；腸-腦軸神經內分泌調節(jié)功能，消除胰島素抵抗，提高胰島素敏感性等。近年來，隨著對糖尿病機制研究的不斷深入，動物外科實驗及分子生物學的不斷成熟，外科手術治療2型糖尿病機制不斷更新，目前認為的機制主要有：

3.1 脂肪-胰島軸學說 認為脂肪組織通過釋放脂肪細胞因子,參與調節(jié)葡萄糖與胰島素的代謝。目前公認的脂肪細胞因子主要有瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素，且已證實胰島B 細胞上有瘦素受體。有資料[11]表明,瘦素可能直接影響糖和脂肪代謝，影響胰島素的敏感性。Pacheco 等[12]研究G-K大鼠非肥胖糖尿病模型的糖代謝的激素水平時發(fā)現(xiàn)，十二指腸空腸曠置術后血清瘦素水平有明顯的下降，從而導致糖代謝的恢復。胃轉流術后瘦素水平下降、脂聯(lián)素水平升高，提高了胰島素的敏感性，緩解了胰島素抵抗，從而長期緩解2型糖尿病[13]。

3.2 腸-胰島軸機制 在食物特別是碳水化合物的刺激下，腸道通過釋放內分泌遞質來促使胰島素釋放。而且葡萄糖經腸道攝入，可以引起比經靜脈注射更高的B細胞分泌胰島素反應。這種胃腸激素與胰島素分泌之間的關系，稱為“腸-胰島軸”。調節(jié)胰島素分泌的胃腸道激素可分為兩類，一類是抑制胰島素分泌的激素，即胰島素拮抗因子，如生長抑素等。另一類是刺激胰島素分泌的激素，又稱為腸促胰島素，包括胰高血糖素樣肽I(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide,GIP)等。

Rubino[14]首先提出“近端小腸假說”，認為2型糖尿病的發(fā)病主要是未消化或者部分消化的食物通過近端小腸，刺激近端小腸壁上的K 細胞，使其釋放GIP 水平增加，產生過多的胰島素，從而造成胰島素敏感性降低和胰島素抵抗，引起血糖水平增加。胃旁路術后，食糜則被較早被送至回腸，抑制了GIP的分泌[15]，使得胰島素抵抗消失和胰島素敏感性的提高，使2型糖尿病得到改善或治愈。

Masont[16]首先提出“遠端小腸假說”，認為胃旁路術使食糜較快接觸遠端小腸，從而刺激小腸上皮L細胞分泌GLP-1，而GLP-1能促進B細胞增生并抑制其凋亡，引起胰島素分泌增加，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗和糖耐量，從而降低血糖。

4 外科手術方式

大部分治療糖尿病的外科手術仍然沿用肥胖外科手術，歷史上曾經使用過的手術方式包括單純胃改造手術與旁路手術兩類。單純胃改造手術主要有可調節(jié)胃束帶術、袖狀胃切除術和胃球囊術等。隨著認識的成熟和技術進步，衍射出效應更佳的旁路手術，主要有十二指腸-空腸曠置術、胃旁路術和膽胰轉流術等。

4.1 Roux-en-Y胃轉流術 Roux-en-Y胃轉流術(Roux-en-Y gastric bypass，RYBP)手術方法為，分離胃體部，于胃中部閉合胃遠端及近端胃小彎側。Trietz韌帶下50 cm處分離、切斷空腸袢，遠端空腸與近端胃大彎側吻合。近端空腸吻合于距胃空腸吻合口遠端50～150 cm 處空腸壁。術后可使病理性肥胖患者的過多體重下降60%～70%，手術死亡率為0%～1.5%，主要并發(fā)癥為吻合口漏、肺栓塞、腸梗阻，發(fā)生率為0.6%～6%[17]。近年來，相關研究[18]發(fā)現(xiàn)Roux-en-Y 胃轉流術在降低血糖、改善糖耐量和胰島功能以及對T2DM 的有效率方面優(yōu)于畢Ⅱ式和畢Ⅰ式胃轉流術。

4.2 膽胰轉流術 膽胰轉流術(bi1liopancreatic diversion，BPD) 由Scopinaro 于1978 年介紹[19]，切斷胃，于Trietz 韌帶下約50 cm 處分離、切斷空腸，空腸遠端與胃近端吻合。近端空腸吻合于距回盲瓣50 cm～100 cm處。將膽胰液轉流到遠段回腸，以減少營養(yǎng)的吸收。該手術可使病理性肥胖患者的過多體重平均下降75%，手術死亡率為0.5%。最新的臨床報道顯示：膽胰轉流術對代謝性疾病有較好的治療效果，除了能降低體重外，還能降低肥胖相關疾病的發(fā)病率及死亡率[20]。由于重建了消化道術后患者有可能導致吻合口潰瘍、出血，導致鐵、鈣、維生素以及營養(yǎng)物質的吸收不良。術后需要對患者精心隨訪，定期進行各項相關化驗檢查，及時補充維生素和微量元素，避免代謝并發(fā)癥的發(fā)生。

4.3 胃成形術 胃成形術包括胃捆綁術和垂直捆綁胃成形術，分別通過環(huán)狀捆綁胃和縱行縫合胃，使胃的容積減少，而不引起食物生理性通道的變小。術后5 年可使患者的過多體重下降65%，但各家報道的療效有很大的差異[21]。胃轉流手術，在肥胖患者降低體重方面作用明顯，但要特別注意其并發(fā)癥，尤其是對于糖尿病的病人，要慎重選擇手術適應者，避免只降低體重，起不到降糖的作用[22]。

近期的研究[23]普遍認為，胃腸道手術治療糖尿病的關鍵是，通過轉流使未被完全消化的食物減少與近端消化道接觸的機會，同時增加未消化食物與遠端消化道的接觸，進而產生一系列胃腸道激素的變化，從而對糖尿病產生治療效果。RYGB的出現(xiàn)有著劃時代的意義，將代謝病外科和肥胖外科劃清界限。

5 外科治療的適應證

轉流手術后，糖尿病的改善甚至優(yōu)于減重本身，已被稱為“糖尿病外科”或“代謝外科”。中華醫(yī)學會外科學會內分泌學組、胃腸外科學組等共同發(fā)布了《中國糖尿病外科治療專家指導意見（2010）》[24]，提出適應證包括：（1）患者年齡≤65 歲；（2）患者2 型糖尿病的病程≤15 年；（3）患者胰島儲備功能在正常下限1/2 以上，C 肽≥2。身體質量指數(shù)（BMI）＞28G/M2僅作為參考指標，對于有經驗、有條件的中心，可放寬BMI指標。

6 展望

2型糖尿病的外科治療取得了可喜的效果，有望改變其不能根治的現(xiàn)狀。目前缺乏大樣本的統(tǒng)計學結果，而且并非臨床實踐中所有的2型糖尿病患者都得到了痊愈，加上術后吻合口漏、胃癱、內疝、切口感染、營養(yǎng)不良等并發(fā)癥導致一定的手術死亡率，因此這類手術只能夠在條件和技術比較成熟的醫(yī)院開展。

術后多種激素水平的變化，是否都有助于2型糖尿病的改善；還是其中一種或幾種激素水平的改變抑制了胰島素抵抗；還是手術的其他未知因素降低了血糖。而上述激素水平的變化只是一種繼發(fā)的現(xiàn)象，這些都需要進一步的研究。這些機制的研究和闡明，不僅有助于對2型糖尿病病理生理的正確認識和手術方式的改進，將更有助于2型糖尿病的治療療效的改善，而且將會是人類在認識和治療糖尿病史上的里程碑。

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