劉睿

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津300193）

中藥注射劑質(zhì)量控制的研究進(jìn)展

劉睿

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津300193）

中藥注射劑是我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的新劑型，其藥效迅速、療效提高，在危重急病、疑難重癥等治療上應(yīng)用廣泛。然而，隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，臨床不良反應(yīng)頻繁出現(xiàn)，安全性問(wèn)題越來(lái)越突出。本文系統(tǒng)查閱近年來(lái)中藥注射劑質(zhì)量控制方面的相關(guān)文獻(xiàn)，并從原料藥材因素、制劑工藝因素、中藥注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的建立三個(gè)層面對(duì)中藥注射劑質(zhì)量控制的研究情況進(jìn)行綜述。

中藥注射劑；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；不良反應(yīng)

中藥注射劑是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，采用現(xiàn)代科技，從天然藥物的單方或復(fù)方中提取有效物質(zhì)制成的可供注入體內(nèi)的滅菌制劑。中藥注射劑發(fā)揚(yáng)了中醫(yī)藥的特色，在心腦血管、惡性腫瘤、呼吸系統(tǒng)等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，特別是用于危重急病、疑難重癥的治療，具有藥效迅速、作用可靠、療效提高、生物利用度高等特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，包括中藥、化藥、生物制藥在內(nèi)的所有品種中，我國(guó)單品銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的前10個(gè)品種里中藥注射劑占據(jù)了7席[1]，已成為我國(guó)民族制藥支柱產(chǎn)業(yè)，也是制藥產(chǎn)業(yè)開(kāi)拓未來(lái)國(guó)際市場(chǎng)獨(dú)具優(yōu)勢(shì)的項(xiàng)目之一。

隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，臨床不良反應(yīng)頻繁出現(xiàn)，如魚(yú)腥草注射液、雙黃連注射液、清開(kāi)靈注射液等，使中藥注射劑的發(fā)展面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，對(duì)社會(huì)造成了極大的影響[2]。這些不良反應(yīng)的發(fā)生大多與中藥注射劑制備不規(guī)范，臨床使用不適當(dāng)密切相關(guān)。為降低其安全性風(fēng)險(xiǎn)，必須加強(qiáng)質(zhì)量控制。2008年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局針對(duì)中藥注射劑存在的安全性隱患啟動(dòng)了中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作。完善中藥注射劑的質(zhì)量控制體系的管理，能夠避免對(duì)人體的不良反應(yīng)，有利于臨床應(yīng)用。本文從原料藥材因素、制劑工藝因素、中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的建立3個(gè)方面對(duì)近年來(lái)中藥注射劑質(zhì)量控制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 原料藥材因素

中藥材是中藥注射劑生產(chǎn)的原料藥材，其品質(zhì)的優(yōu)劣直接影響注射劑的質(zhì)量，是導(dǎo)致其不良反應(yīng)的主要因素。處方中的原料藥材要根據(jù)《中國(guó)藥典》，選擇同科、同屬、同種的動(dòng)物和植物藥材，才能獲得比較一致的療效。

首先，中藥材的質(zhì)量受品種、產(chǎn)地、采收季節(jié)的影響很大，土壤、溫度、氣候、生長(zhǎng)環(huán)境、采摘時(shí)間、存放時(shí)間等不同，造成藥物有效成分的含量和毒性也不同。例如，魚(yú)腥草注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的原料藥材應(yīng)采用鮮魚(yú)腥草，藥材從采收到提取之間的時(shí)間要求嚴(yán)格控制，如果缺乏質(zhì)量控制，可能造成藥材發(fā)霉、變質(zhì)，帶來(lái)微生物及毒素等污染，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)[3]。

其次，我國(guó)藥用資源豐富，地域遼闊，容易出現(xiàn)同品種中藥由于產(chǎn)地不同而導(dǎo)致同名異物及品種混亂等問(wèn)題，原料藥材選用不當(dāng)容易發(fā)生不良反應(yīng)。例如，金錢(qián)草在《中藥大詞典》中為唇形科植物活血丹的全草，而在《中國(guó)藥典》中為報(bào)春花科植物過(guò)路黃的干燥全草[4]。因此，應(yīng)逐步統(tǒng)一和穩(wěn)定中藥注射劑原材料的質(zhì)量要求，規(guī)范生產(chǎn)環(huán)節(jié)，提高質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

第三，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Agricultural Practice，GAP）。為了提高中藥注射劑的質(zhì)量，除了按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）要求生產(chǎn)外，目前大型中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)，先后建立了GAP基地，保證藥材的可靠性和穩(wěn)定性，從源頭上為中藥注射劑質(zhì)量提供保障。例如，步長(zhǎng)制藥生產(chǎn)的主打產(chǎn)品丹紅注射液中的丹參和紅花均來(lái)自于企業(yè)的GAP基地，嚴(yán)格控制種植條件，因此，丹紅注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率很低[5]。

2 制備工藝因素

2.1 制備工藝

中藥注射劑的制備工藝是否合理直接影響其安全性。中藥材的來(lái)源、產(chǎn)地和化學(xué)成分十分復(fù)雜，即使經(jīng)過(guò)分離和純化，其中的有效成分有待明確，是中藥注射劑制備工藝中的難點(diǎn)。不同生產(chǎn)廠家、不同生產(chǎn)批號(hào)的中藥注射劑之間，各個(gè)生產(chǎn)步驟的工藝條件不同，批間操作一致性差，缺乏高效可控且統(tǒng)一的原輔料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致中藥注射劑質(zhì)量難以保證均一穩(wěn)定。對(duì)目前12個(gè)廠家生產(chǎn)的雙黃連注射劑質(zhì)量分析研究結(jié)果表明，同一廠家不同批號(hào)注射液的總固形物、綠原酸、黃芩苷、連翹苷含量不統(tǒng)一；不同廠家之間的主要控制物差異較大，固型物中非有效成分含量較多，綠原酸和連翹苷的含量差距較大，黃芩苷和漢黃芩苷的含量也不同，黃芩苷與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)，漢黃芩苷與毒性有關(guān)[6]。

2.2 中藥注射劑成分復(fù)雜

中藥注射劑在臨床使用中引起過(guò)敏反應(yīng)的原因可能與其殘留的蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、有機(jī)酸、色素、揮發(fā)油、淀粉等致敏成分以及用藥是否對(duì)癥、特殊患者個(gè)體差異等因素密切相關(guān)[7]。

2.2.1 殘留物質(zhì) 中藥注射劑的藥效物質(zhì)是從中藥材中提取的，每種中藥材中含有很多不同類(lèi)型的化學(xué)物質(zhì)，成分之間常發(fā)生理化反應(yīng)。有些中藥注射劑純度不高，除了有效成分外，還有蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、有機(jī)酸等多種成分難于剔除，其中有多種致敏成分一旦入血，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)再次接觸該抗原即發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。

中藥注射劑在提取制備工藝中，一些異性植物蛋白的沉淀能否完全去除與不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。例如，清開(kāi)靈注射液中的水牛角提取物含有蛋白質(zhì)，可能刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，引起過(guò)敏反應(yīng)[8]。鞣質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后極有可能作為半抗原與血漿蛋白的氨基結(jié)合成更大分子的復(fù)合物，引起機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)。鞣質(zhì)化學(xué)性質(zhì)活潑，水溶液放置后會(huì)發(fā)生氧化和聚合作用生成沉淀，影響中藥注射劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。劉濤等[9]研究發(fā)現(xiàn)《中國(guó)藥典》（2010年版）一部附錄制劑通則中，中藥注射液中鞣質(zhì)的控制方法可能存在一些問(wèn)題?？梢圆捎枚ㄐ院投康姆椒▽?duì)市售中藥注射液和自制樣品中的鞣質(zhì)進(jìn)行檢查，并與現(xiàn)行的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。此外，一些有機(jī)酸類(lèi)成分也會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。例如雙黃連注射液、魚(yú)腥草注射液、清開(kāi)靈注射液等，其抗菌和抗病毒的有效成分均為綠原酸和異綠原酸?，F(xiàn)代研究表明[10]，綠原酸和異綠原酸是高致敏的抗原物質(zhì)，作為抗原進(jìn)入機(jī)體后，與人類(lèi)血清蛋白的結(jié)合產(chǎn)物可產(chǎn)生高致敏反應(yīng)。

2.2.2 輔料因素 中藥注射劑在生產(chǎn)過(guò)程中，為了提高有效成分的穩(wěn)定性和溶解度，減少臨床使用時(shí)的疼痛，通常加入增溶劑、抗氧劑、局麻劑等，這些輔料在進(jìn)入機(jī)體后可能與中藥成分發(fā)生反應(yīng)形成致敏原，產(chǎn)生局部刺激、增加溶血和過(guò)敏等不良反應(yīng)的發(fā)生率。部分藥用輔料的純度不符合注射級(jí)別的規(guī)定，也增加了臨床用藥的安全風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)[11]，在 70種中藥注射劑的標(biāo)準(zhǔn)中，標(biāo)明含有添加劑的僅有41種，其中24種注射劑含有增溶劑聚山梨酯-80（Tween80），17種注射液含有止痛劑苯甲醇。Tween80是通用的增溶劑，對(duì)中藥注射劑中的無(wú)效成分也可能產(chǎn)生增溶效果。在制備工藝中的加熱環(huán)節(jié)會(huì)產(chǎn)生毒性降解產(chǎn)物，如2-氯乙醇、甘二醇等[12]。Tween80的用量不一，用量較大時(shí)可能產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，為魚(yú)腥草注射液的致敏原[13]。對(duì)抽檢的42種中藥注射劑采用硫氰酸鈷銨法進(jìn)行鑒別，結(jié)果表明Tween80含量為0.07%～0.59%[14]。對(duì)其溶血作用的研究表明[15]，當(dāng)濃度為0.1%時(shí)，家兔靜脈注射及體外實(shí)驗(yàn)均無(wú)溶血現(xiàn)象，濃度達(dá)0.25%時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)開(kāi)始出現(xiàn)溶血，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)在靜脈注射5 d后出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。何永亮等[16]對(duì) Beagle犬前肢靜脈滴注含有或不含 0.3% Tween80的生理鹽水和熱可寧注射液，觀察犬的過(guò)敏反應(yīng)、體溫變化和心電圖變化。結(jié)果顯示，含0.3%Tween80的生理鹽水組和含 0.3%Tween80的熱可寧注射液組中，受試犬均出現(xiàn)3級(jí)以上過(guò)敏反應(yīng)，并伴有體溫下降和心率加快的癥狀，停藥后100～300 min內(nèi)過(guò)敏癥狀消失，表明Tween80可致犬過(guò)敏。目前，市售的Tween80缺少靜脈注射用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量難以保證，極易產(chǎn)生明顯致敏活性，引起不良事件的發(fā)生。

2.2.3 殘留物質(zhì)因素 中藥注射劑在制備工藝過(guò)程的殘留物質(zhì)，如未完全過(guò)濾而殘存的，久置后凝聚形成的高分子量物質(zhì)及轉(zhuǎn)化形成的有關(guān)物質(zhì)等都可直接引起熱原反應(yīng)。賴(lài)宇紅等[17]對(duì)注射用丹參進(jìn)行分析，結(jié)果表明，是否經(jīng)過(guò) Sephadex G10柱色譜的批間差異非常明顯，兩批注射劑發(fā)生的臨床反應(yīng)明顯大于其他批次，豚鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與此類(lèi)似。殘留溶劑是在注射劑制備過(guò)程中使用的有機(jī)揮發(fā)性化合物，增加藥物的毒副作用，影響制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。例如，參芪扶正注射液在生產(chǎn)過(guò)程中使用乙醇作為溶劑，殘留的乙醇極易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，必須嚴(yán)格控制其殘留量。

2.2.4 不溶性顆粒 中藥注射劑鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等以膠態(tài)形式存在于藥液中，藥物與輸注液體配伍后發(fā)生氧化、聚合反應(yīng)，或由于酸堿度改變，使生物堿、皂苷等析出，產(chǎn)生大量的不溶性微粒，導(dǎo)致熱原閾值提高，人體輸液后產(chǎn)生熱原反應(yīng)，出現(xiàn)寒顫、發(fā)熱現(xiàn)象。譚曉安等[18]對(duì)8種常用中藥注射液的不溶性顆粒進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，原藥的不溶性顆粒檢查合格，但原藥經(jīng)過(guò)稀釋處理后，不溶性顆粒的含量大幅增加，可能是注射劑中添加的某些助溶成分在稀釋后使藥物的溶解性發(fā)生了變化，或是在稀釋后發(fā)生了水解或氧化反應(yīng)而導(dǎo)致顆粒含量的增加。因此，生產(chǎn)過(guò)程中在確保療效的基礎(chǔ)上，應(yīng)重點(diǎn)控制帶入雜質(zhì)及產(chǎn)生微粒，有效除去雜質(zhì)和熱原，產(chǎn)品澄明度才會(huì)顯著提高。

2.2.5 注重成品檢查 中藥注射劑成品必須完成《中國(guó)藥典》（2010年版）一部附錄制劑通則中規(guī)定的十余項(xiàng)檢查，還應(yīng)將安全性檢查放在突出位置，如異常毒性、溶血、刺激性試驗(yàn)、過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)等。其中，過(guò)敏性試驗(yàn)值得特別重視，應(yīng)該找出最佳濃度及過(guò)敏反應(yīng)防治措施，才能達(dá)到中藥注射劑質(zhì)量安全、有效、可控的基本要求。

2.3 中藥注射劑的運(yùn)輸和貯藏 中藥注射劑除對(duì)生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)質(zhì)量等嚴(yán)格要求外，產(chǎn)品質(zhì)量在貯藏運(yùn)輸過(guò)程中容易受到外界溫度、濕度、強(qiáng)光等環(huán)境因素的影響，運(yùn)輸和貯藏的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都可能造成不良事件。例如，在儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中由于強(qiáng)烈碰撞導(dǎo)致破碎、密閉不嚴(yán)等現(xiàn)象引起外源性細(xì)菌的進(jìn)入，可產(chǎn)生嚴(yán)重的不良事件。因此，應(yīng)該對(duì)包裝、運(yùn)輸、貯藏等各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行質(zhì)量保證和監(jiān)控。

3 中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的建立

20世紀(jì)90年代后，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局先后頒發(fā)了《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》、《加強(qiáng)中藥注射劑質(zhì)量管理》等一系列法規(guī)文件，全面開(kāi)展中藥注射劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制的風(fēng)險(xiǎn)排查，切實(shí)消除安全隱患。近年來(lái)，大量的先進(jìn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、現(xiàn)代分析手段等應(yīng)用到中藥注射劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制中，促進(jìn)了產(chǎn)品質(zhì)量的提高。

3.1 新生產(chǎn)工藝的應(yīng)用

采用水煮醇沉等傳統(tǒng)方法從藥材中提取有效成分，不能適應(yīng)不同處方中有效成分的特性，鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)難以除去，影響注射劑澄明度。目前，以微孔濾膜、超濾技術(shù)等新工藝生產(chǎn)中藥注射液，能夠解決制劑中的各種微粒、細(xì)菌、熱源、大分子溶質(zhì)的問(wèn)題，大大提高產(chǎn)品的質(zhì)量。采用截留分子量為1萬(wàn) ～3萬(wàn)Da的超濾膜，基本保證有效成分的通過(guò)，將分子量數(shù)萬(wàn)的雜質(zhì)和熱原阻截，達(dá)到去除雜質(zhì)、保留有效成分的目的，具有有效成分破壞少、能量消耗少、工藝流程短等優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)，近紅外光譜技術(shù)中藥注射劑在線質(zhì)量控制方法得到應(yīng)用，針對(duì)生產(chǎn)中的水解、提取、精制、配液等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，將傳感器、計(jì)算機(jī)信息處理、光譜等多種技術(shù)集成于中藥注射劑生產(chǎn)中，采用高效的分析方法，對(duì)生產(chǎn)的各關(guān)鍵環(huán)節(jié)、中間體以及成品進(jìn)行快速質(zhì)量分析檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)在線質(zhì)量控制，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。

3.2 指紋圖譜技術(shù)的應(yīng)用

中藥指紋圖譜指某些中藥材或中藥制劑經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到能夠標(biāo)識(shí)其化學(xué)特征的色譜圖或光譜圖，最顯著的特點(diǎn)是整體性和可模糊性，適用于中藥及其制劑的多組分復(fù)雜體系的整體描述和評(píng)價(jià)[19]。2000年，原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)了《中藥注射劑指紋圖譜研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，提出了中藥注射劑要求建立指紋圖譜檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)生產(chǎn)和質(zhì)量控制水平的提高。近年來(lái)，對(duì)紅花、黃芪、三七等多種常用中藥材及黃芪注射液、血塞通注射液等多種中藥注射劑指紋圖譜的系統(tǒng)研究，使中藥注射劑的質(zhì)量提高到嶄新水平，特別是常規(guī)分析手段及色譜聯(lián)用技術(shù)的出現(xiàn)，為中藥注射劑中微量成分的檢測(cè)提供了可靠的分析方法保證。

3.2.1 薄層色譜法（Thin-Layer Chromatography，TLC）TLC指紋圖譜用固定波長(zhǎng)對(duì)薄層展開(kāi)的各斑點(diǎn)進(jìn)行掃描，所得的掃描圖譜具有快速、經(jīng)濟(jì)、可靠、操作簡(jiǎn)便、適用范圍廣、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)。張麗艷等[20]用TLC法對(duì)貴州余慶采收的12批吳茱萸藥材的薄層色譜圖進(jìn)行研究。結(jié)果表明，12批吳茱萸藥材的薄層色譜圖十分相似，均有6個(gè)斑點(diǎn)和對(duì)應(yīng)的6個(gè)峰，各峰在峰強(qiáng)度上有差異，說(shuō)明不同產(chǎn)地吳茱萸所含化學(xué)成分的含量有所差別，該方法操作簡(jiǎn)單，可用于藥材采購(gòu)以及生產(chǎn)中的質(zhì)量檢測(cè)。

3.2.2 高速逆流色譜法（High Speed Countercurrent Chromatography，HSCCC） 隨著逆流色譜技術(shù)的迅猛發(fā)展，HSCCC已經(jīng)應(yīng)用到中藥指紋圖譜研究中，控制中藥材的品質(zhì)，具有分離效率高、溶劑用量少、樣品回收率高、分析成本低等優(yōu)點(diǎn)。顧銘等[21]以丹參脂溶性成分為模式物，利用國(guó)產(chǎn)高速逆流色譜有效地分離純化了3批樣品，分別得到12個(gè)洗脫組分，不同樣品中洗脫峰具有良好的對(duì)應(yīng)性，洗脫圖譜可以表現(xiàn)出不同產(chǎn)地丹參的差別。

3.2.3 氣相色譜法（Gas Chromatography，GC） 對(duì)于含有揮發(fā)性成分的中藥材鑒別，GC具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。孫玲等[22]運(yùn)用毛細(xì)管氣相色譜法建立柴胡揮發(fā)油的指紋圖譜，對(duì)不同批次道地產(chǎn)區(qū)的柴胡揮發(fā)油進(jìn)行指紋圖譜分析，結(jié)果從6批道地藥材產(chǎn)區(qū)的柴胡揮發(fā)油GC指紋圖譜中確定16個(gè)共有峰，并進(jìn)行不同產(chǎn)區(qū)柴胡相似度的比較，相似度均大于 0.9，該方法靈敏度高、樣品用量少、分析速度快，可用于柴胡揮發(fā)油的質(zhì)量控制。

3.2.4 全二維氣相色譜法（Comprehensive two-dimensional Gas Chromatography，GC×GC） GC× GC實(shí)現(xiàn)了真正的正交分離，具有峰容量大、分辨率高、靈敏度高、分析時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，是迄今為止能夠提供最高分辨率的分離技術(shù)[23]。王楠等[24]將GC×GC和飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用，分析不同產(chǎn)地的川芎揮發(fā)油含量，建立了川芎揮發(fā)油的GC×GC指紋圖譜，并應(yīng)用偏最小二乘法判別分析，對(duì)4個(gè)產(chǎn)區(qū)的樣品進(jìn)行區(qū)分，找出了20種差異最大的化合物，結(jié)合抗氧化實(shí)驗(yàn)，找出不同產(chǎn)區(qū)樣品生化活性的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苯酞類(lèi)物質(zhì)對(duì)川芎揮發(fā)油樣品的生產(chǎn)地區(qū)差異影響最大。

3.2.5 高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC） HPLC是以經(jīng)典液相色譜法為基礎(chǔ)，引入GC的理論與實(shí)驗(yàn)方法發(fā)展而成的分析方法。對(duì)于揮發(fā)性低、熱穩(wěn)定性差、分子量大的高分子化合物、離子型化合物，具有分辨率高、分析速度快、重現(xiàn)性好的特點(diǎn)，非常適合構(gòu)建中藥指紋圖譜。孫國(guó)祥等[25]建立了色譜指紋圖譜的雙定性雙定量相似度評(píng)價(jià)法，應(yīng)用于銀杏達(dá)莫注射液HPLC指紋圖譜的評(píng)價(jià)，采用反相HPLC，以蘆丁為參照物峰，確定了41個(gè)共有峰，建立了銀杏達(dá)莫注射液對(duì)照指紋圖譜。

3.2.6 超高效液相色譜法（Ultra Performance Liquid Chromatography，UPLC） UPLC是在 HPLC基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，彌補(bǔ)了HPLC的不足，增加了分析通量和峰容量，提高了柱效和靈敏度，縮短了分析時(shí)間。劉卉等[26]采用UPLC指紋圖譜建立了快速評(píng)價(jià)香丹注射液相似度的方法，測(cè)定了10批香丹注射液UPLC指紋圖譜，比較各批次的色譜圖，考察指紋圖譜的相似度。結(jié)果表明，采用色譜指紋圖譜能夠在一定程度上反映注射液的質(zhì)量變化信息，結(jié)果與采用峰面積的分析方法差異不大，為快速中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)和生產(chǎn)工藝監(jiān)控提供可靠依據(jù)。

3.2.7 核磁共振法（NuclearMagneticResonance，NMR）NMR圖譜具有單一性、全面性、定量性、易辨性的特點(diǎn)。從有機(jī)化合物的核磁共振譜（HNMR）中可獲得的結(jié)構(gòu)信息，包括各類(lèi)質(zhì)子的化學(xué)位移、數(shù)量和耦合關(guān)系，是鑒定有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)的常規(guī)方法和重要手段。植物中藥特征性化學(xué)成分很多，表現(xiàn)為特征性成分組，其特征性標(biāo)準(zhǔn)提取物HNMR圖譜是其中各種成分的HNMR圖譜的疊加。仇熙等[27]運(yùn)用NMR技術(shù)對(duì)復(fù)方人參注射液的中間體和成品進(jìn)行指紋圖譜研究，建立了復(fù)方人參注射液NMR指紋圖譜。

3.2.8 X射線衍射法（X-Ray Diffraction，XRD）XRD是研究物質(zhì)的物相和晶體結(jié)構(gòu)的主要方法，具有快速簡(jiǎn)便、圖譜穩(wěn)定可靠、指紋性強(qiáng)，并能立即得知樣品組分的特點(diǎn)。仇熙等[28]采用粉末XRD測(cè)定藥材、中間體和注射液的衍射圖譜，對(duì)所得到的圖譜進(jìn)行特征峰指認(rèn)和對(duì)比分析，建立了復(fù)方人參注射液粉末XRD指紋圖譜。

3.2.9 聯(lián)用技術(shù) 聯(lián)用技術(shù)是新興技術(shù)結(jié)合的產(chǎn)物，是目前的研究熱點(diǎn)。將色譜良好的分離能力與光譜或波譜特有的結(jié)構(gòu)鑒別能力相結(jié)合，并借助近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的化學(xué)計(jì)量學(xué)技術(shù)和已有的光潛波譜標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)，完全可能對(duì)大部分中藥的化學(xué)成分進(jìn)行定性和相對(duì)定量的研究，如超高效液相色譜-質(zhì)譜（UPLC-Mass Spectrography，UPLC-MS）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、高效液相色譜-質(zhì)譜（HPLC-MS）、毛細(xì)管電泳-質(zhì)譜（Capillary Electrophoresis-Mass Spectrography，CE-MS）等聯(lián)用。張燕等[29]采用UPLC-MS方法，對(duì)15批康艾注射液樣品進(jìn)行檢測(cè)，建立了UPLC-MS指紋圖譜并標(biāo)示了8個(gè)共有指紋峰。

4 結(jié)語(yǔ)

中藥注射劑是中藥發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生的一種新劑型，在危急重癥治療領(lǐng)域發(fā)揮了傳統(tǒng)中藥劑型不可替代的作用，許多品種成為急診的基本藥物。隨著現(xiàn)代制藥技術(shù)的發(fā)展，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。然而，強(qiáng)藥效常與高風(fēng)險(xiǎn)并存，中藥注射用藥比口服給藥風(fēng)險(xiǎn)增加。中藥注射劑的使用應(yīng)明確臨床定位，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)使用，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理、提高用藥安全。中藥注射劑安全性問(wèn)題十分復(fù)雜，涉及研發(fā)、生產(chǎn)、貯運(yùn)、使用等各個(gè)環(huán)節(jié)。如何在充分發(fā)揮中藥注射劑自身優(yōu)勢(shì)的前提下減少不良反應(yīng)的發(fā)生，事關(guān)整個(gè)中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程。目前，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局開(kāi)展的中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作具有重大的社會(huì)意義。相信在探索和實(shí)踐的基礎(chǔ)上，通過(guò)未來(lái)的不斷積累，一套成熟的質(zhì)量控制方法將逐漸形成，為中藥注射劑的健康發(fā)展創(chuàng)造良好的契機(jī)。

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Research Progress of the Quality Control of Traditional Chinese Medicine Injections

Liu Rui
（College of Traditional Chinese Medicine of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

Traditional Chinese Medicine（TCM）injections are the new kinds of preparations originally created in China and have been widely used in the treatment of some severe and acute diseases with rapid and high curative effects.With the extensive application of TCM injections，the clinical adverse reactions occurred frequently，therefore safety issues are becoming more and more prominent.On the basis of the literature review of the quality control of TCM injections,an introduction was made in this paper of the research progress of the quality control of TCM injections and the factors of traditional Chinese herbs，the preparation technology and the establishment of quality control standards of TCM injections were described.

TCM Injections；Quality Standard；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.03.010

2012-10-08）

天津市高等學(xué)?？萍及l(fā)展基金計(jì)劃項(xiàng)目（20110215），教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)科研基金項(xiàng)目（20121210120001）

劉睿，女，博士，講師。研究方向：中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)。E-mail：lr_8000@163.com