龐曉娜 胡予

（復旦大學附屬中山醫(yī)院老年病科，上海 200032）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是與代謝有關的導致心血管疾病的多種危險因素在個體內(nèi)集結(jié)的狀態(tài)，主要表現(xiàn)為以肥胖（尤其是內(nèi)臟型肥胖）、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損及高三酰甘油血癥及低高密度脂蛋白膽固醇（high density lipid－cholesterol，HDL－C）血癥為特點的血脂紊亂以及高血壓。此外，MS亦涉及胰島素抵抗、高尿酸血癥、微量白蛋白尿、持續(xù)低度炎性反應及血液纖溶系統(tǒng)異常［1］。性激素與MS的發(fā)生有著密切的關系，而性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone－binding globulin，SHBG）與性激素的濃度、生物活性密切相關。

1 SHBG簡介

SHBG的主要作用是結(jié)合性激素，避免其被血管吸附以及受到生物和化學的破壞降解以及防止血液循環(huán)中性激素的濃度過高，并調(diào)節(jié)性激素在骨骼、脂肪、肌肉等靶組織中的生物學效應。血液循環(huán)中約38.0%的雌激素和44.0%的雄激素與SHBG結(jié)合，還有小部分性激素與血清白蛋白結(jié)合，僅有極少量游離型性激素可以進入細胞并激活相應的受體而發(fā)揮生物效應。血清SHBG水平受代謝、營養(yǎng)狀態(tài)和激素等的調(diào)節(jié)。血清SHBG水平的降低可能是高血糖、高血脂等代謝紊亂的危險因素。

2 SHBG與MS發(fā)病的關系

20世紀60年代就有文獻報道SHBG和胰島素抵抗的關系，指出糖耐量受損、2型糖尿病、多囊卵巢綜合征患者血清中SHBG水平顯著降低，而且SHBG與肥胖、高脂血癥、高血壓等也有關。

一項針對20歲以上成年男性的研究［2］發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡、種族、吸煙、飲酒、體育鍛煉、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipid－cholesterol，LDL－C）水平、C反應蛋白水平、胰島素抵抗后，總睪酮和SHBG水平的降低均與MS的發(fā)生率增高相關，這種關聯(lián)獨立于傳統(tǒng)的心血管疾病危險因素和胰島素抵抗。Rodriguez等［3］對參加巴爾的摩老齡化縱向研究的部分老年男性隨訪平均5.8年，發(fā)現(xiàn)總睪酮、SHBG與MS的發(fā)生率呈負相關，游離睪酮、體質(zhì)量指數(shù)與MS的發(fā)生率呈正相關。一項基于2502例70歲以上非糖尿病男性社區(qū)人群的橫斷面研究［4］發(fā)現(xiàn)，SHBG水平與MS的各組分均相關；而相比于總睪酮，SHBG與MS相關性更高，且可能是這些關聯(lián)的起始因素。薈萃分析關于總睪酮、游離睪酮、SHBG與MS的52項觀察性研究［5］發(fā)現(xiàn)，較之健康人群，MS男性患者中總睪酮、游離睪酮水平較低，女性患者總睪酮、游離睪酮水平較高，高SHBG水平可以降低MS的發(fā)病風險。

3 SHBG對MS的作用機制

SHBG主要由肝細胞合成，肝細胞核因子－4α（hepatocyte nuclear factor－4alpha，HNF－4α）是調(diào)節(jié)SHBG啟動子的轉(zhuǎn)錄因子，HNF－4α水平可能影響SHBG的轉(zhuǎn)錄活性與合成。Selva等［6］研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因小鼠和HepG2細胞中，單糖（葡萄糖或果糖）可下調(diào) HNF－4α，降低SHBG的合成。在HepG2細胞中，HNF－4α的下降與單糖呈劑量依賴關系，同時平行增加的還有細胞內(nèi)棕櫚酸酯。單糖誘導的脂類合成降低了HNF－4α，進而降低了SHBG的表達。由此解釋了SHBG作為MS的敏感生物指標的原因。此外，甲狀腺激素以及過氧化物酶增殖體激活受體－γ（peroxisome proliferator－activated receptor－γ，PPAR－γ）拮抗劑可能通過減少肝內(nèi)脂肪生成以及游離脂肪酸合成，從而增加SHBG的表達［7］。有研究［8］認為，SHBG 與 MS的關系是通過脂聯(lián)素介導的。

人類SHBG啟動子包含PPAR的反應原件（PPAR－response element，PPAR－RE），而PPAR具有調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)和脂肪酸代謝的作用。多囊卵巢綜合征患者服用羅格列酮（PPAR－γ激動劑）后，血清SHBG 水 平 升 高。研 究［9］表 明，PPAR－γ 抑 制 了SHBG在肝細胞中的表達，PPAR－γ水平和活性的差異影響了血清SHBG的水平，并且血清SHBG水平與PPAR－γ2編碼序列的基因多態(tài)性有關。PPAR－γ2密碼子12脯氨酸替換為丙氨酸與胰島素的敏感性有關。Mousavinasab等［10］對202例芬蘭青年人的研究發(fā)現(xiàn)，PPAR－γ2的基因多態(tài)性影響血清SHBG的水平。

4 SHBG與MS主要表現(xiàn)的關系

4.1 SHBG與肥胖 脂肪分布存在性別差異，男性脂肪多分布于腹部，而女性脂肪多積于臀部，這種差別在一定程度上解釋了男女代謝譜和心血管疾病危險的差異。相關研究［11］表明，男性內(nèi)臟脂肪的堆積與血清雄激素呈負相關，這也部分解釋了低雄激素與MS的關系；女性血清低SHBG水平與內(nèi)臟脂肪具有更大的相關性。

Akin等［12］測定350例絕經(jīng)前期肥胖女性的SHBG水平，發(fā)現(xiàn)低SHBG組體質(zhì)量、腰圍均高于高SHBG組。線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)前期的婦女中，體質(zhì)量指數(shù)是SHBG顯著的獨立預測因子。在健康青年男性中，體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、體脂量、軀干脂肪含量與SHBG水平成反比。這種關系可能由脂肪因子介導，瘦素和脂聯(lián)素與SHBG水平分別成反比和正比關系。SHBG水平隨著體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、體脂量的增加而降低，其中與軀干脂肪含量關聯(lián)最大［13］。

4.2 SHBG與高脂血癥 血清HDL－C與 MS的發(fā)病呈負相關，對心血管系統(tǒng)具有保護作用；而LDL－C可作為MS致病危險因素。一項老年人的橫斷面研究［14］發(fā)現(xiàn)，在男性、女性中，獨立于腰圍、胰島素抵抗，低SHBG與高三酰甘油、低HDL－C的血脂異常均相關。Lewis等［15］對1137例血脂異常的門診病人進行研究，在男性、女性中，SHBG均與三酰甘油成反比，與HDL－C成正比。

4.3 SHBG與高血壓 流行病學研究表明，男性和女性在血壓水平、原發(fā)性高血壓患病率等方面存在著差異，提示性激素與高血壓的發(fā)生發(fā)展有關。雌二醇可能通過對血管內(nèi)皮的有利影響而對女性高血壓起保護作用，而男性高血壓患者中雄激素水平明顯降低。關于SHBG與血壓的直接研究較少，結(jié)論不一。

Cuadros等［16］對574例絕經(jīng)期婦女進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)SHBG水平與收縮壓成反比。在一項基于瑞典人群的隊列研究［17］中，對中年女性進行橫斷面分析，MS組SHBG水平與舒張壓成反比，非MS組雌二醇與收縮壓成反比，SHBG與舒張壓成反比。在西班牙青少年橫斷面研究［18］中分析發(fā)現(xiàn)，SHBG水平與高血壓發(fā)生呈負相關。De Sousa等［19］發(fā)現(xiàn)，肥胖的青春期女性中，睪酮與收縮壓、舒張壓均密切相關，而SHBG與血壓相關性較弱。

4.4 SHBG與胰島素抵抗、血糖異常以及2型糖尿病 胰島素抵抗是2型糖尿病和MS的易患因素，同時也是心血管疾病的獨立危險因素。研究［20］發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)女性中低SHBG與胰島素抵抗有顯著的相關性。Rajala等［21］報告了一項438例55歲男性的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與總睪酮和SHBG均呈正相關，經(jīng)過體質(zhì)量指數(shù)、總睪酮等因素匹配后，SHBG與胰島素抵抗仍具有顯著的關聯(lián)，由此推斷，總睪酮與胰島素抵抗之間的關聯(lián)可能是由SHBG介導的。另外，Tsai等［22］關于非糖尿病中年男性的研究發(fā)現(xiàn)，校正體脂因素后，SHBG仍與胰島素抵抗獨立相關，而總睪酮、游離睪酮與胰島素抵抗的關聯(lián)不能獨立于體脂因素。然而，也有相反的結(jié)果，Yeap等［23］關于非糖尿病老年男性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，總睪酮和游離睪酮的降低和胰島素抵抗的發(fā)生均有相關性，而調(diào)整可能的混雜因素后，SHBG與胰島素抵抗不相關。這兩種不同的結(jié)果可能與樣本量、年齡、種族等因素有關。

SHBG可能通過非雄性激素依賴的機制參與2型糖尿病的發(fā)生。一項美國馬薩諸塞州男性老齡化研究［24］對1709例40～70歲的男性隨訪7～17年，發(fā)現(xiàn)調(diào)整年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓等因素后，SHBG與2型糖尿病的發(fā)病風險相關，匹配總睪酮或者游離睪酮后，兩者仍有顯著的相關性?；赑izarra隊列的前瞻性研究［25］發(fā)現(xiàn)，在男性中總睪酮水平與肥胖、2型糖尿病以及MS的風險呈負相關，而女性的總睪酮水平與胰島素抵抗的風險呈正相關。無論男性還是女性，SHBG水平與2型糖尿病、肥胖的發(fā)病風險呈負相關。發(fā)表于JAMA雜志的薈萃分析［26］得出這樣的結(jié)論：高水平的SHBG對男性和女性2型糖尿病的發(fā)生均具有保護作用，前瞻性研究發(fā)現(xiàn)在女性中高SHBG水平可降低80.0%的2型糖尿病發(fā)病風險，而男性中較高的SHBG水平可降低52.0%的2型糖尿病發(fā)病風險。非糖尿病患者中，經(jīng)過多變量調(diào)整后，糖化血紅蛋白與SHBG呈負相關。

綜上所述，SHBG與2型糖尿病、MS的發(fā)生具有相關性，血清SHBG水平降低可能是心血管疾病的獨立危險因素。

［1］中華醫(yī)學會糖尿病學分會代謝綜合征研究協(xié)作組.中華醫(yī)學會糖尿病學分會關于代謝綜合征的建議［J］.中華糖尿病雜志，2004，12（3）：156－161.

［2］Li C，F(xiàn)ord ES，Li B，et al.Association of testosterone and sex hormone－binding globulin with metabolic syndrome and insulin resistance in men［J］.Diabetes Care，2010，33（7）：1618－1624.

［3］Rodriguez A，Muller DC，Metter EJ，et al.Aging，androgens，and the metabolic syndrome in a longitudinal study of aging［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92（9）：3568－3572.

［4］Chubb SA，Hyde Z，Almeida OP，et al.Lower sex hormonebinding globulin is more strongly associated with metabolic syndrome than lower total testosterone in older men：the Health in Men Study［J］.Eur J Endocrinol，2008，158（6）：785－792.

［5］Brand JS，van der Tweel I，Grobbee DE，et al.Testosterone，sex hormone－binding globulin and the metabolic syndrome：a systematic review and meta－analysis of observational studies［J］.Int J Epidemiol，2011，40（1）：189－207.

［6］Selva DM，Hogeveen KN，Innis SM，et al.Monosaccharide－induced lipogenesis regulates the human hepatic sex hormonebinding globulin gene［J］.J Clin Invest，2007，117（12）：3979－3987.

［7］Pugeat M，Nader N，Hogeveen K，et al.Sex hormone－binding globulin gene expression in the liver：drugs and the metabolic syndrome［J］.Mol Cell Endocrinol，2010，316（1）：53－59.

［8］Gannagé－Yared MH，Khalife S，Semaan M，et al.Serum adiponectin and leptin levels in relation to the metabolic syndrome，androgenic profile and somatotropic axis in healthy non－diabetic elderly men［J］.Eur J Endocrinol，2006，155（1）：167－176.

［9］Selva DM，Hammond GL.Peroxisome－proliferator receptor gamma represses hepatic sex hormone－binding globulin expression［J］.Endocrinology，2009，150（5）：2183－2189.

［10］Mousavinasab F，T?htinen T，Jokelainen J，et al.The Pro12Ala polymorphism of the PPAR gamma 2gene influences sex hormone－binding globulin level and its relationship to the development of the metabolic syndrome in young Finnish men［J］.Endocrine，2006，30（2）：185－190.

［11］Blouin K，Boivin A，Tchernof A.Androgens and body fat distribution［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2008，108（3－5）：272－280.

［12］Akin F，Bastemir M，Alkis E，et al.Associations between sex hormone binding globulin and metabolic syndrome parameters in premenopausal obese women［J］.Indian J Med Sci，2008，62（10）：407－415.

［13］Vanbillemont G，Lapauw B，De Naeyer H，et al.Sex hormone－binding globulin at the crossroad of body composition，somatotropic axis and insulin／glucose homeostasis in young healthy men［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2012，76（1）：111－118.

［14］Onat A，Hergenc G，Karabulut A，et al.Serum sex hormonebinding globulin，a determinant of cardiometabolic disorders independent of abdominal obesity and insulin resistance in elderly men and women［J］.Metabolism，2007，56（10）：1356－1362.

［15］Lewis JG，Borowski KK，Shand BI，et al.Plasma sex hormone－binding globulin，corticosteroid－binding globulin，cortisol，and free cortisol levels in outpatients attending a lipid disorders clinic：a cross－sectional study of 1137subjects［J］.Horm Metab Res，2010，42（4）：274－279.

［16］Cuadros JL，F(xiàn)ernández－Alonso AM，Cuadros AM，et al.Body mass index and its correlation to metabolic and hormone parameters in postmenopausal Spanish women［J］.Gynecol Endocrinol，2011，27（9）：678－684.

［17］Shakir YA，Samsioe G，Nyberg P，et al.Do sex hormones influence features of the metabolic syndrome in middle－aged women A population－based study of Swedish women：the Women＇s Health in the Lund Area（WHILA）Study［J］.Fertil Steril，2007，88（1）：163－171.

［18］de Oya I，Schoppen S，Lasunción MA，et al.Sex hormonebinding globulin levels and metabolic syndrome and its features in adolescents［J］.Pediatr Diabetes，2010，11（3）：188－194.

［19］de Sousa G，Brodoswki C，Kleber M，et al.Association between androgens，intima－media thickness and the metabolic syndrome in obese adolescent girls［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2010，72（6）：770－774.

［20］Akin F，Bastemir M，Alkis E，et al.SHBG levels correlate with insulin resistance in postmenopausal women［J］.Eur J Intern Med，2009，20（2）：162－167.

［21］Rajala UM，Kein?nen－Kiukaanniemi SM，Hirsso PK，et al.Associations of total testosterone and sex hormone－binding globulin levels with insulin sensitivity in middle－aged Finnish men［J］.Diabetes Care，2007，30（4）：e13.

［22］Tsai EC，Matsumoto AM，F(xiàn)ujimoto WY，et al.Association of bioavailable，free，and total testosterone with insulin resistance：influence of sex hormone－binding globulin and body fat［J］.Diabetes Care，2004，27（4）：861－868.

［23］Yeap BB，Chubb SA，Hyde Z，et al.Lower serum testosterone is independently associated with insulin resistance in non－diabetic older men：the Health In Men Study［J］.Eur J Endocrinol，2009，161（4）：591－598.

［24］Lakshman KM，Bhasin S，Araujo AB.Sex hormone－binding globulin as an independent predictor of incident type 2diabetes mellitus in men［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2010，65（5）：503－509.

［25］Soriguer F，Rubio－Martín E，F(xiàn)ernández D，et al.Testosterone，SHBG and risk of type 2diabetes in the second evaluation of the Pizarra cohort study［J］.Eur J Clin Invest，2012，42（1）：79－85.

［26］Ding EL，Song Y，Malik VS，et al.Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2diabetes：a systematic review and meta－analysis［J］.JAMA，2006，295（11）：1288－1299.