王 笛，趙文昌，趙振，宋麗軍，石 敏，葉偉萍

(廣東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣東 東莞 523808)

壓片機是藥物固體制劑制備中生產(chǎn)片劑最為重要的設(shè)備，目前機型可大體分為單沖式、旋轉(zhuǎn)式、亞高速旋轉(zhuǎn)式、全自動高速壓片機以及旋轉(zhuǎn)式包芯壓片機，可壓制圓形片、刻字片、異型片、雙層片、多層片、環(huán)型片、包芯片等片型。從近十幾年國內(nèi)外研究方向來看，壓片機的研制正向智能化、精密化、個性化、人性化以及更加符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的方向發(fā)展。現(xiàn)對當(dāng)今壓片機技術(shù)現(xiàn)狀進行了總結(jié)，并展望其未來的發(fā)展前景，為壓片機設(shè)計提供借鑒。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 高速高質(zhì)量生產(chǎn)

高速高質(zhì)量生產(chǎn)始終是壓片機制造廠家多年來追求的目標(biāo)。目前，國內(nèi)高速旋轉(zhuǎn)壓片機最高產(chǎn)量達(dá)70萬片/h，而國外壓片機最高產(chǎn)量超過100萬片/h。如英國Manesty公司的Xpress700型壓片機可達(dá)101萬片/h，比利時Courtoy公司的ModulD型壓片機可達(dá) 107萬片/h，德國 Fette公司的 4090i型壓片機可達(dá)150萬片/h等。設(shè)計者主要基于壓片機的轉(zhuǎn)臺加大，來增加沖位數(shù)進而提高壓片產(chǎn)量，如Fette公司的4090i型壓片機沖位數(shù)多達(dá)122沖。最近隨著母子沖的出現(xiàn)，壓片機的生產(chǎn)潛力更是大大提高，沖位高達(dá)330沖，產(chǎn)量高達(dá)300萬片/h。

為更好控制壓片質(zhì)量，傳統(tǒng)的壓片機都是在主壓處固定藥片厚度的情況下，用壓力傳感器來控制片重。Courtoy公司壓片機引入了“空氣補償器”技術(shù)和“壓輪偏移量”理論，使非固定式壓輪壓片成為可能[1－2]，該技術(shù)的原理基礎(chǔ)是測量固定壓力下藥片的厚度變化?！翱諝庋a償器”技術(shù)在壓片機上的應(yīng)用，使片重與測量的藥片厚度呈現(xiàn)一種線性關(guān)系，并延長了保壓時間，增加了藥片的機械性能。該公司將這兩種技術(shù)與傳統(tǒng)的片重控制技術(shù)結(jié)合，于2008年末推出PerformaTMP和ModulTMP兩款新型壓片機，目前已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。

1.2 加料填充裝置

在片劑壓制過程中，影響片劑質(zhì)量的最主要因素是片重，而引起片重差異的主要因素是填充方式，傳統(tǒng)的藥物粉末填充部位的填充方式一般為重力式和強迫式填充。片重差異的產(chǎn)生與藥物粉末顆粒的流動性能有關(guān)[3－5]，因此最近吸入式充填正被廣泛地研究[5－6]。由于吸入式填充可增加填充過程粉末顆粒的流動性，目前已應(yīng)用于旋轉(zhuǎn)式壓片機上。英國Manesty公司的Xpress型壓片機采用聚氨酯密封圈結(jié)構(gòu)的無間隙加料器，實現(xiàn)了加料器底部與轉(zhuǎn)臺臺面間零距離接觸，并具有可拆卸性，解決了轉(zhuǎn)臺沖桿密封圈的死角問題，方便清洗;意大利IMA公司推出的Comprima中心加料型壓片機可在高速運行下實現(xiàn)離心式給料。

1.3 快速裝卸、清洗和全封閉一體化

制藥機械設(shè)計與工業(yè)生產(chǎn)的結(jié)合，促進了壓片機向集成化、模塊化的發(fā)展，為產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)以及模塊的定制、維護、清洗提供了方便，同時使制藥廠家可快速轉(zhuǎn)換產(chǎn)品的種類，大大節(jié)約了拆卸裝配所需的時間。如比利時Courtoy公司的Modul D型壓片機，用集成組合的設(shè)計技術(shù)，壓片機上靠近轉(zhuǎn)臺所有接觸成品的零部件都可裝在一個可以更換的壓縮的模塊化組件ECM上，使得壓片機的變型或上下場更加迅速，適用于加工小批量、高附加值的產(chǎn)品;Fette公司用沖盤組件代替?zhèn)鹘y(tǒng)的中模臺板，研發(fā)出了一種新的壓片機。目前世界上主要的壓片機生產(chǎn)廠家均成功研制出具有在位清潔WIP功能的壓片機并已推向市場。如Fette公司的 1090Wip及 2090Wip，Korsch公司的 XL1800，IMA公司的Comprima系列壓片機等，而大多數(shù)國產(chǎn)壓片機設(shè)備尚未實現(xiàn)在位清潔功能。

壓片機的封閉性對于片劑制備非常重要，特別是生產(chǎn)一些像性激素、糖激素或抗癌藥之類等有毒有害的藥品。全封閉一體化的片劑成型系統(tǒng)包括加料、壓片、清洗、檢測等多臺設(shè)備，以及這些設(shè)備的聯(lián)接。Fette公司于2005年底率先開發(fā)成功一套經(jīng)整合的、可在位清洗的一體化的壓片成型系統(tǒng)，并應(yīng)用于片劑生產(chǎn)，使操作者接觸藥物的水平降低到0.7 mg/m3以下，降低了交叉污染的可能。英國Manesty公司的壓片機與德國Fette公司的壓片機都具有設(shè)備擴展控制的功能，能夠使壓片機可靠自動地與生產(chǎn)線其他設(shè)備，如篩片、吸塵、檢測、輸送、桶裝等鏈接，同步完成藥片的壓制生產(chǎn)任務(wù)。

1.4 片劑質(zhì)量的實時過程控制技術(shù)

實時過程分析(PAT)技術(shù)是一種用于產(chǎn)品研發(fā)、分析和生產(chǎn)過程的控制系統(tǒng)，包括了光譜分析技術(shù)、X射線分析技術(shù)和聲學(xué)分析技術(shù)等。過程分析技術(shù)的應(yīng)用使片劑的在線監(jiān)測得以實現(xiàn)。目前在制藥行業(yè)用于片劑生產(chǎn)過程中質(zhì)量或性能在線監(jiān)測的光譜分析技術(shù)可分為NIR(near－infrared)分析技術(shù)、Raman光譜分析技術(shù)、LIF(light－ induced fluorescence)熒光分析技術(shù)等[7－9]。目前NIR分析技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)的無損傷在線監(jiān)測[10]。如Fette公司運用NIR分析技術(shù)進行檢測壓片時沖頭的壓力、片重、硬度、直徑和密度等;Manesty公司將其運用到了藥片生產(chǎn)過程自動化監(jiān)控和檢驗系統(tǒng)，從而極大的提高了藥品的產(chǎn)出率和質(zhì)量;意大利IMA公司的一些壓片機運用此技術(shù)，檢查藥片生產(chǎn)過程中外觀/形狀的一致性。

Akseli等[11]和Liu等[12]運用空氣耦合超聲和直接超聲技術(shù)，對干法包衣藥片(dry－coated tablets)的機械性能及幾何特性進行了研究，結(jié)果表明干法包衣藥片的機械性能和外層包衣厚度可以用聲脈沖回波法監(jiān)測得到。Jari T.T.Leskinen等[13]將超聲波傳感器置于壓片機的上下沖內(nèi)，用于監(jiān)測超聲波在不同藥片中的傳播速度和衰減情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超聲波在不同材料的藥片中所表現(xiàn)出的衰減情況不同，表明超聲波法具有實時在模在線監(jiān)測藥片的機械性能和幾何特性的潛能。

1.5 其他壓片機技術(shù)

遠(yuǎn)程監(jiān)測與診斷技術(shù)，是利用本地計算機通過網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對遠(yuǎn)端設(shè)備進行監(jiān)測，完成對分散控制設(shè)備的診斷和維護等功能的技術(shù)。壓片機得以實現(xiàn)遠(yuǎn)程監(jiān)測與診斷功能，離不開當(dāng)今網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的高速發(fā)展。目前，德、英等發(fā)達(dá)國家先進的壓片機上已具備此功能，而國內(nèi)的壓片機遠(yuǎn)程監(jiān)測與診斷技術(shù)尚處于起步階段。遠(yuǎn)程監(jiān)測與診斷技術(shù)集合了計算機技術(shù)、通訊技術(shù)和故障診斷技術(shù)等，能夠?qū)浩瑱C進行實時監(jiān)測，及早地進行故障預(yù)報[14]。目前國外廠家已研發(fā)出符合GMP要求，具有21 CFR Part 11電子記錄和電子簽名法規(guī)的、密碼檢驗和數(shù)據(jù)顯示的、計算機保護技術(shù)的壓片機。21 CFR Part 11技術(shù)，能夠確保系統(tǒng)和程序，能保證電子記錄的真實，避免偽造，可實施全方位的自動控制，對壓片機工作過程中的各項數(shù)據(jù)進行讀取、監(jiān)控以及反饋，支持設(shè)置密碼、限制訪問人權(quán)限，以及對文檔加密等多種方式來保證數(shù)據(jù)設(shè)置、運行、讀取和管理的安全。目前尚有一些壓片機在藥片輸送通道的出口處安裝了一個電容式接近開關(guān)，用于提示在制片的過程中可能造成的輸送管道阻塞故障信息，以便及時處理，做到安全生產(chǎn)。

德國Korsch公司獨創(chuàng)的穿墻技術(shù)(through－the－wall)[15]，使壓片機動力、維護可以在墻之外(非潔凈操作區(qū))的空間進行，減少了對潔凈壓片區(qū)可能污染，同時降低了壓片操作區(qū)所受的外界干擾。Fette公司、Korsch公司等生產(chǎn)的先進壓片機，能夠有效分離生產(chǎn)和操作區(qū)域，實現(xiàn)無線終端、無電纜線操控的模式，適用于有毒產(chǎn)品的生產(chǎn)或者在線清潔。目前，國外一些壓片機如Fette公司壓片機，在壓片過程還具有自動補充調(diào)節(jié)功能，不僅降低了生產(chǎn)過程中不合格藥片的數(shù)量，而且提高了藥片壓制過程中質(zhì)量的穩(wěn)定性;無液壓系統(tǒng)在壓片機上的實現(xiàn)，使藥片生產(chǎn)過程中避免了發(fā)生液油泄露而引起交叉污染和添換液壓油浪費的問題。此外，高速圖像處理技術(shù)也已應(yīng)用于高速壓片機進行故障分析，借此能夠快速、準(zhǔn)確的找到生產(chǎn)過程中出現(xiàn)問題的根源，以迅速解決問題，提高生產(chǎn)效率。

2 展望

目前壓片機研制正向著智能化、規(guī)?；?、柔性化、精密化和一體化的方向發(fā)展。實時在線質(zhì)量監(jiān)測技術(shù)、快速裝卸技術(shù)以及在位清洗技術(shù)等在壓片機上的應(yīng)用將不斷地被深入研究。

在制藥行業(yè)，保證藥片的質(zhì)量始終是片劑生產(chǎn)設(shè)備改進過程中的首要條件，藥片的機械性能和片重的穩(wěn)定性是衡量片劑質(zhì)量的重要指標(biāo)[16－17]。研究表明，片重的可變性與藥物直壓全粉末的大小、流動性、離析程度等有關(guān)。在片劑生產(chǎn)過程中的起始和結(jié)束階段，藥片的重量變化最大[17－18]。一種能夠?qū)崟r調(diào)控轉(zhuǎn)盤速度和強迫加料器轉(zhuǎn)速的最佳耦合系統(tǒng)，能實現(xiàn)高質(zhì)高產(chǎn)的壓片機具有廣闊的前景。

在片劑生產(chǎn)過程中，片劑的粘沖問題是影響生產(chǎn)高質(zhì)量片劑的又一問題，特別是生產(chǎn)高附加值、高粘性、易吸濕性的片劑。研究發(fā)現(xiàn)[19]，在壓片機壓片時，采用電子束監(jiān)控產(chǎn)品技術(shù)可降低粘沖的發(fā)生，但尚未有改進機型投放市場，也未建立對粘沖問題的實時評價方法?？傊?，未來壓片機的發(fā)展應(yīng)滿足工業(yè)制藥的需求和對片劑質(zhì)量的要求。

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