孫 剛，邢 軍，李海民，魏桂葉，朱 麗，王曉勇

(吉林省四平市第一人民醫(yī)院，吉林 四平 136001)

近年來，抗生素濫用問題越來越受到社會及醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，它人為地導(dǎo)致了機體內(nèi)菌群失調(diào)并使耐藥菌產(chǎn)生增加，使疾病的治療變得越來越困難。為了減少抗生素的不合理應(yīng)用、維護(hù)或修復(fù)菌群平衡、治愈疾病、保衛(wèi)健康，微生態(tài)制劑在臨床尤其是在消化系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域受到了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注與重視。

1 定義及分類

微生態(tài)制劑又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，為調(diào)整微生態(tài)失調(diào)、保持微生態(tài)平衡、利用對宿主無害的正常微生物群成員或其促進(jìn)物質(zhì)制成的生態(tài)制劑[1－2]，可分為益生菌、益生元和合生元3類[3]。益生菌是一種來源于人類，由具生理活性的細(xì)菌(活菌或/和死菌)組成的微生態(tài)制劑，通常通過口服給藥，旨在改善腸道微生態(tài)平衡而治愈疾病，常用的菌種包括地衣芽孢桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、嗜酸乳桿菌等。益生元是一類可以通過改變生長條件及營養(yǎng)環(huán)境而促進(jìn)有益菌生長繁殖的制劑，其本身不被人體消化吸收，目前主要包括寡糖類物質(zhì)及一些中藥制劑。合生元是一類既含有益生菌又含有益生元的混合制劑，其不僅可以提供有益菌，還可刺激并加速益生菌的生長與繁殖，使益生菌的作用能最大限度地發(fā)揮并維持得更加持久。合生元服用方便、節(jié)約成本，或可成為未來微生態(tài)制劑的發(fā)展方向，但其安全性還有待進(jìn)一步探討。

2 作用機制

微生態(tài)制劑在機體內(nèi)的作用機制相當(dāng)復(fù)雜，主要有以下幾種理論與假說:

微生物平衡理論:健康人的腸道內(nèi)共生著超過1 000種、高達(dá)10萬億的腸道菌群[4]，各種微生物相互制約、維持平衡，而其中有益菌占絕對優(yōu)勢，一旦這種平衡或者有益菌占優(yōu)勢的現(xiàn)狀被打破，就會導(dǎo)致疾病。微生態(tài)制劑正是通過補充有益菌或促進(jìn)有益菌生長，使被破壞的微生物平衡得以恢復(fù)，使人體恢復(fù)健康。

生物屏障理論:益生菌與腸黏膜上皮細(xì)胞密切結(jié)合，利用其定植性、排他性和繁殖性功能，與其他厭氧菌一起形成一道生物學(xué)屏障，影響過路菌或致病菌的定植。代謝產(chǎn)物則形成了一個化學(xué)屏障，能阻止致病菌、條件致病菌的定植和入侵[5]。

免疫作用:微生態(tài)制劑可作為非特異免疫調(diào)節(jié)因子，通過細(xì)菌本身或細(xì)胞壁成分刺激宿主免疫細(xì)胞，激發(fā)機體體液免疫和細(xì)胞免疫，增強機體免疫力和抗病力[6]。

營養(yǎng)學(xué)說:腸道微生物在完成自身代謝的同時，會合成人體所需的B族維生素及某些酶類及蛋白質(zhì)，并且可以促進(jìn)鈣、磷、鐵等微量元素及維生素D的吸收，對機體健康起著不可或缺的作用。

3 臨床應(yīng)用

3.1 肝病

肝性腦病:肝臟病變會破壞腸－肝軸平衡[7]，造成肝病患者嚴(yán)重的菌群失調(diào)，加上肝功能降低，有害菌產(chǎn)生的氨、內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)等有害物質(zhì)得不到及時分解，通過門靜脈到達(dá)肝臟，更進(jìn)一步損害了肝功能，這是造成肝硬化和肝性腦病的重要原因。因此，如何減少腸道產(chǎn)氨并及時清除血氨，對肝病患者來說非常重要。大量的研究證實，益生菌制劑能有效恢復(fù)肝病患者的腸道菌群平衡，降低血氨濃度，減輕內(nèi)毒素及炎性因子的吸收，改善肝功能指標(biāo);乳果糖作為一種益生元制劑，能夠促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌的生長，抑制有害菌產(chǎn)氨，同時乳果糖又是一種不被吸收的雙糖，具有滲透性腹瀉作用，可以加速腸道內(nèi)積血及廢物的排除，在結(jié)腸內(nèi)可以被分解為乳酸和醋酸，可以酸化腸道，減少游離型氨的產(chǎn)生，同樣減少了氨的吸收。由此可見，微生態(tài)制劑具有高效、低毒、后續(xù)效應(yīng)強和患者依從性好等優(yōu)點[8]，對肝性腦病的防治有著廣闊的應(yīng)用前景。

肝病合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP):重癥肝炎及肝硬化患者因肝功能嚴(yán)重受損、腸道黏膜屏障破壞及免疫功能的缺陷使得有害細(xì)菌大量繁殖，菌群易位，使腸源性內(nèi)毒素水平升高，加之門脈壓力增高，致病菌及內(nèi)毒素容易進(jìn)入腹腔，從而導(dǎo)致SBP。微生態(tài)制劑可拮抗有害菌，維護(hù)腸黏膜屏障的完整性，切斷氨、膽紅素腸－肝循環(huán)，減少毒素的吸收[9]，與喹諾酮類抗生素聯(lián)合應(yīng)用可有效預(yù)防SBP的發(fā)生，對于提高其存活率可能具有重要的臨床意義[10]。

3.2 腸易綜合征(IBS)

IBS是以腹痛或者腹部不適伴排便習(xí)慣或大便性狀改變?yōu)樘卣鳎Y狀持續(xù)或間歇發(fā)作，經(jīng)相關(guān)檢查無器質(zhì)性病變證據(jù)的綜合征[11]。IBS的發(fā)病機制復(fù)雜，可能涉及多種因素。近年來，有研究表明腸道菌群失調(diào)在IBS發(fā)病中起著重要作用，其可能的機制包括破壞腸黏膜屏障、誘發(fā)免疫異常、小腸細(xì)菌過度生長等，微生態(tài)制劑可調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，維護(hù)腸黏膜屏障，具有抗炎、增強免疫作用，可以降低內(nèi)臟敏感性，改善腸道動力。通過對被選擇的7項高質(zhì)量隨機對照試驗(RCT)研究進(jìn)行薈萃分析，提示微生態(tài)制劑對IBS患者的癥狀改善明顯優(yōu)于安慰劑，證明了微生態(tài)制劑在IBS患者治療中的有效性[12]。證實其有效性的同時，也有些研究結(jié)果與上述結(jié)論并不一致，這也許與選用的微生態(tài)制劑種類、劑量、療程及病情、病程不同有關(guān)，標(biāo)準(zhǔn)化治療方案有待進(jìn)一步探討。

3.3 炎癥性腸病(IBD)

腸道菌群失調(diào)與IBD發(fā)病高度相關(guān)，但目前還不清楚微生態(tài)失調(diào)是IBD的繼發(fā)事件，還是IBD的發(fā)病原因[13]。法國科學(xué)家Philippe等研究證實，克羅恩病患者腸道內(nèi)顯著缺乏產(chǎn)酪酸的普拉梭桿菌，補充普拉梭桿菌或其培養(yǎng)液能有效治療克羅恩病;他們還發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后的克羅恩病患者如果腸內(nèi)缺少普拉梭桿菌就更易復(fù)發(fā)克羅恩病，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)普拉梭桿菌能分泌減少炎癥的生化物質(zhì)——酪酸[14]，為克羅恩病的發(fā)病和治療找到了理論根據(jù)。大量研究結(jié)果證實，如果腸道內(nèi)缺少產(chǎn)酪酸菌，將引起腸黏膜免疫功能的紊亂，引發(fā)炎癥。這些新的發(fā)現(xiàn)對于進(jìn)一步正確認(rèn)識腸道菌群的作用，為探明IBS及IBD等消化疾病的發(fā)病機制有著重要意義。臨床上使用益生菌制劑可有效調(diào)節(jié)IBD患者腸道菌群中有益菌與有害菌之間的平衡，安全、無不良應(yīng)[15]。聯(lián)合應(yīng)用酪酸梭菌活菌膠囊、美沙拉秦緩釋顆粒能更有效地改善輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者的臨床癥狀，結(jié)腸鏡下炎癥緩解率均可明顯提升[16]。

3.4 急、慢性腹瀉

腹瀉是消化科的常見病、多發(fā)病，在基層醫(yī)院中大多存在著診療不規(guī)范的問題，多以抗生素作為首選治療方案，但患者自己亂用藥的現(xiàn)象也很普遍，有時不僅不能治愈疾病，還可導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生，破壞微生態(tài)平衡，使腹瀉癥狀加重并遷延不愈。針對感染性腹瀉，越來越多的專家認(rèn)為，科學(xué)、合理的用藥方案是在使用抗生素治療的同時序貫聯(lián)合應(yīng)用益生菌制劑，起到“邊抗邊調(diào)”的作用，才能既快速治好腹瀉，又避免引起腸功能紊亂的不良后果。微生態(tài)制劑治療急、慢性腹瀉具有安全、有效、不易復(fù)發(fā)等優(yōu)點[17－18]，且有效減少了抗生素的應(yīng)用，最大限度地減少了耐藥菌的產(chǎn)生。

4 安全性

一般認(rèn)為，微生態(tài)制劑使用安全，沒有毒副作用，但近年來確實出現(xiàn)了一些益生菌相關(guān)疾病的報道。目前認(rèn)為，某些球菌如腸球菌在免疫功能異常時具有潛在的致病作用，臨床應(yīng)用需要謹(jǐn)慎[19－20]。聯(lián)合國糧農(nóng)組織(FAO)和世界衛(wèi)生組織(WHO)2001年共識指出，人體使用的益生菌菌株必須符合嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，建議不要使用腸球菌作為益生菌制劑菌種。

5 發(fā)展前景

我國微生態(tài)學(xué)的奠基人魏曦院士曾預(yù)言，繼抗生素之后，人類將進(jìn)入偉大的微生態(tài)時代。目前，腸道菌群等微生態(tài)學(xué)的研究正在影響和改變著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式和人類健康，而這些可能僅僅是一個開始。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及各學(xué)科間的相互滲透，必將會有更多、更好的微生態(tài)制劑應(yīng)用于臨床，它將有著廣闊的發(fā)展前景。

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