劉慧龍 李虹義 綜述 劉端祺 審校

疼痛對(duì)患者生存質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響，WHO和一些權(quán)威癌痛治療指南均推薦阿片藥物作為治療中重度癌痛的首選藥物，療效滿(mǎn)意，總體安全性較好，被臨床醫(yī)師廣泛接受［1-2］。然而阿片藥物在成功治療癌痛的同時(shí)會(huì)伴發(fā)一些明顯的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、瘙癢、便秘、尿潴留、頭暈、頭痛等，若用藥過(guò)量可致患者嗜睡、昏迷、呼吸抑制，嚴(yán)重時(shí)危及生命。患者對(duì)其中一些不良反應(yīng)可以逐漸耐受，直至完全消退，無(wú)需治療，但便秘并不會(huì)隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而耐受，甚至?xí)訃?yán)重，臨床常需要合并處方緩瀉劑治療［3］。

阿片藥物濫用是一個(gè)重要的社會(huì)問(wèn)題，過(guò)量致死的情況時(shí)有發(fā)生，納洛酮作為一種阿片受體特異性拮抗劑，是解救阿片藥物過(guò)量的特效藥物［4］。癌痛患者阿片藥物過(guò)量使用相對(duì)少見(jiàn)，但隨著控緩釋強(qiáng)阿片藥物的廣泛應(yīng)用，加之晚期癌癥患者病情復(fù)雜、多變，阿片藥物使用過(guò)量的情況并不罕見(jiàn)［5］。近來(lái)很多研究對(duì)納洛酮在癌痛治療中阿片藥物過(guò)量的解救，特別是阿片藥物相關(guān)便秘防治中的應(yīng)用進(jìn)行了深入的探討，本文綜述如下。

1 納洛酮救治阿片藥物過(guò)量

納洛酮是一種人工合成的阿片受體拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡較相似，對(duì)阿片受體的親和力比嗎啡大，能阻止嗎啡樣物質(zhì)與阿片受體結(jié)合。作為一種中樞和外周阿片受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，具有激動(dòng)或激動(dòng)拮抗混合活性。易通過(guò)血腦屏障，靜脈用藥后可以逆轉(zhuǎn)阿片藥物的中樞和外周作用，對(duì)μ、κ、δ受體均有較高的親和力，拮抗和逆轉(zhuǎn)阿片藥物的全部藥理作用。納洛酮可從胃腸道吸收，首過(guò)效應(yīng)顯著，在肝臟中發(fā)生葡糖醛酸苷結(jié)合反應(yīng)，主要代謝產(chǎn)物為葡糖苷酸化納洛酮，通過(guò)尿排泄［6-7］。非口服給藥納洛酮血漿半衰期約1 h。

納洛酮是阿片藥物過(guò)量救治的標(biāo)準(zhǔn)和特效治療藥物，用于治療已知或疑似阿片藥物過(guò)量所致的昏迷和呼吸抑制［8］。在不使用阿片藥物的情況下，納洛酮沒(méi)有藥理學(xué)活性，不會(huì)產(chǎn)生依賴(lài)、耐受或戒斷癥狀。如高度可疑阿片藥物過(guò)量患者使用納洛酮成功逆轉(zhuǎn)過(guò)量癥狀和體征，阿片藥物過(guò)量的診斷即可成立。為快速起效通常采用靜脈給藥，2 min內(nèi)即可起效。此外，肌注、皮下注射以及鼻內(nèi)、氣管內(nèi)給藥救治療效及安全性也有較好表現(xiàn)，使用更加方便［9］。應(yīng)用阿片藥物過(guò)量直至死亡大約需1～3 h，及時(shí)救治可以迅速解除危險(xiǎn)。在毒品泛濫的一些國(guó)家，通過(guò)宣傳、培訓(xùn)非醫(yī)務(wù)人員在現(xiàn)場(chǎng)及時(shí)應(yīng)用納洛酮救治，效果也十分滿(mǎn)意［10］。

盡管癌痛患者應(yīng)用阿片藥物后，一定程度的鎮(zhèn)靜較常見(jiàn)，在開(kāi)始應(yīng)用阿片藥物和滴定過(guò)程中快速增加劑量時(shí)尤其如此。但應(yīng)該注意的是，癌痛患者應(yīng)用阿片藥物過(guò)量導(dǎo)致的昏迷和呼吸抑制卻較少見(jiàn)，由此引發(fā)嚴(yán)重呼吸抑制導(dǎo)致死亡更為罕見(jiàn)。雖然納洛酮經(jīng)常被用于阿片藥物過(guò)量的試驗(yàn)性診斷和治療中，但是對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用阿片藥物止痛治療的癌痛患者，應(yīng)該盡力避免診斷性應(yīng)用納洛酮的沖動(dòng)，如不恰當(dāng)使用納洛酮極易引發(fā)嚴(yán)重的戒斷癥狀和爆發(fā)痛［11］。應(yīng)用納洛酮導(dǎo)致的戒斷癥狀和爆發(fā)痛要遠(yuǎn)甚于突然停用阿片藥物，不恰當(dāng)使用納洛酮還易引發(fā)焦躁、激動(dòng)、心動(dòng)過(guò)速、嘔吐以及由此導(dǎo)致的吸入性肺炎等。

有研究顯示，長(zhǎng)期使用阿片藥物的癌痛患者誤用納洛酮解救情況較為普遍。Manfredi等［12］報(bào)道15例初診為阿片藥物過(guò)量，并應(yīng)用納洛酮救治的癌痛患者，最終診斷為代謝性腦病7例，敗血癥2例，腦轉(zhuǎn)移1例，中風(fēng)1例，血管迷走神經(jīng)性發(fā)作1例，真正阿片藥物過(guò)量?jī)H3例?？偟膩?lái)說(shuō)，雖然癌痛患者阿片藥物過(guò)量具有一定的危險(xiǎn)性，但致命情況較少，且有充足的治療時(shí)間，所以一定要明確是否過(guò)量再應(yīng)用適量的納洛酮進(jìn)行救治，否則會(huì)嚴(yán)重干擾患者的鎮(zhèn)痛治療。

近年來(lái)，通過(guò)國(guó)內(nèi)專(zhuān)家的大力宣教，控緩釋強(qiáng)阿片藥物日益得到臨床醫(yī)生的廣泛接受，處方量逐年遞增，國(guó)內(nèi)癌痛治療取得了巨大的進(jìn)步［13］。與此同時(shí)，我們還注意到，晚期癌癥患者，特別是終末期患者病情復(fù)雜、多變，臟器功能不全，合并用藥繁雜，加之控緩釋制劑劑量下調(diào)反應(yīng)時(shí)間滯后，門(mén)診患者用藥不甚規(guī)范等因素，均使癌痛患者阿片藥物過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)依然存在，不容忽視。

晚期癌癥患者，尤其是老年、惡病質(zhì)、虛弱的患者臟器功能受損嚴(yán)重，代謝水平低下，會(huì)對(duì)臨床用藥安全性產(chǎn)生明顯影響。臨床常用的阿片藥物，主要通過(guò)肝臟代謝，肝臟功能?chē)?yán)重受損，明顯影響藥物代謝，導(dǎo)致阿片藥物在體內(nèi)的蓄積［14］。還有研究顯示，腎功能下降患者嗎啡和其他阿片藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。雖然有報(bào)道［15］顯示腎功能衰竭并不影響患者對(duì)嗎啡的清除，但的確影響其代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸嗎啡經(jīng)腎臟的分泌清除。Osborne等［16］報(bào)道3例嗎啡過(guò)量患者，血漿中其代謝產(chǎn)物M6G濃度持續(xù)升高，而M6G具有較嗎啡本身更強(qiáng)的藥理學(xué)活性。研究還發(fā)現(xiàn)嗎啡與血漿蛋白的結(jié)合受血清白蛋白水平的影響，因?yàn)橹挥杏坞x態(tài)的嗎啡（約占總劑量65%）可以通過(guò)血腦屏障，由于肝腎功能衰竭導(dǎo)致的低蛋白血癥，使得游離態(tài)嗎啡增加，明顯增加了阿片藥物過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)［17］。老年患者嗎啡血漿清除半衰期更長(zhǎng)，進(jìn)一步增加了阿片藥物過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)［18］。

納洛酮治療癌痛患者阿片藥物過(guò)量安全有效。靜脈給藥0.4～2.0 mg，作用迅速，2 min起效，可以在較短的時(shí)間內(nèi)逆轉(zhuǎn)呼吸抑制。同時(shí)，納洛酮代謝快、持續(xù)時(shí)間短，而目前臨床常用的阿片藥物以控緩釋制劑居多，作用時(shí)間長(zhǎng)，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況，追加或持續(xù)應(yīng)用納洛酮，防止病情反復(fù)。有報(bào)道［5］1例診斷口服嗎啡過(guò)量癌痛患者，持續(xù)使用納洛酮超過(guò)36 h，總量達(dá)8.6 mg，救治效果滿(mǎn)意，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

2 納洛酮治療阿片藥物相關(guān)便秘

普通人群便秘發(fā)生率約2%，老年人便秘發(fā)生率約40%～50%。一項(xiàng)對(duì)1 055例人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，99%的受調(diào)者排便頻率為3次/d至3次/周，超出這個(gè)范圍被認(rèn)為是不正常的。如此寬泛的范圍會(huì)對(duì)便秘的正確診斷產(chǎn)生誤導(dǎo)，目前普遍接受的便秘定義是：排便頻率下降，大便干結(jié)、排便困難。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是DISH，即排便困難（difficult to pass），排便頻率下降（infrequent compared to normal），糞便體積小且硬（smaller than normal，and hard）［19］。

腫瘤患者體質(zhì)差，膳食纖維攝入不足，運(yùn)動(dòng)少，排便時(shí)間不足，常伴有高鈣、低鉀血癥以及糖尿病神經(jīng)病變等，同時(shí)應(yīng)用的抗膽堿、抗組胺、口服鐵劑等藥物均可引發(fā)或加重便秘。盡管癌癥患者便秘有多種發(fā)病機(jī)制，但阿片藥物無(wú)疑起更關(guān)鍵作用。阿片藥物所致便秘（opioid-induced constipation，OIC）是晚期腫瘤患者最常見(jiàn)也是最難以處理的不良反應(yīng)，遺憾的是，臨床處方阿片藥物時(shí)卻往往容易忽視便秘問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高達(dá)95%接受阿片藥物治療癌痛的患者可發(fā)生程度不等的便秘，這會(huì)明顯惡化患者生存質(zhì)量。同其他不良反應(yīng)，如鎮(zhèn)靜、嗜睡等不同，便秘和阿片藥物劑量之間既沒(méi)有明確關(guān)聯(lián)，也不會(huì)逐漸耐受、緩解［20］。

阿片藥物的作用效果，取決于阿片受體分布位置。激活中樞阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而激活胃腸道阿片受體則通過(guò)激活鉀離子通道而減少突觸神經(jīng)遞質(zhì)釋放，抑制鈣通道，減少環(huán)磷酸腺苷（cAMP）產(chǎn)生，最終表現(xiàn)為乙酰膽堿釋放減少。應(yīng)用阿片藥物的最終結(jié)果是增加了胃腸通過(guò)時(shí)間，減少腸液分泌，抑制向前推進(jìn)蠕動(dòng)。糞便在腸道停留時(shí)間延長(zhǎng)，水分被重吸收，促使大便干結(jié)。此外，阿片藥物還可以通過(guò)作用于5-HT2受體、α2-腎上腺受體等復(fù)雜機(jī)制來(lái)抑制腸液分泌，進(jìn)一步加重便秘的發(fā)生［21］。

然而，臨床針對(duì)OIC的治療大多缺乏特異性，療效欠佳。緩瀉劑作為治療便秘最有效的藥物，也是治療OIC最常用的藥物，雖對(duì)一些患者有效，但由于沒(méi)有針對(duì)OIC發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，許多患者癥狀并未得到充分緩解。一項(xiàng)研究顯示，僅有46%的OIC患者應(yīng)用緩瀉劑后便秘控制較為滿(mǎn)意，而未應(yīng)用阿片藥物的便秘患者采用緩瀉劑治療，80%以上癥狀控制良好［22］。

過(guò)去的十多年，人們?cè)噲D通過(guò)阻斷外周胃腸道阿片受體作用來(lái)減輕阿片藥物所致的不良反應(yīng)。應(yīng)用外周阿片受體拮抗劑被認(rèn)為是有前途的OIC治療方案，可以特異性地作用于胃腸道阿片受體，同時(shí)不會(huì)影響阿片藥物的中樞鎮(zhèn)痛作用。應(yīng)該說(shuō)，這種設(shè)想是合理的，口服納洛酮可以直接抑制胃腸道阿片受體，同時(shí)由于生物利用度較低，只要?jiǎng)┝坎怀^(guò)首過(guò)效應(yīng)處理能力，絕大部分藥物被肝臟首過(guò)效應(yīng)代謝清除，僅選擇性阻斷胃腸道阿片受體，進(jìn)入循環(huán)中的納洛酮較少，對(duì)中樞阿片受體影響?。?3］。

正是由于口服納洛酮這種選擇性外周胃腸道阿片受體阻斷作用，可以減輕由于阿片藥物作用于外周胃腸道阿片受體所致的不良反應(yīng)，既不會(huì)對(duì)中樞阿片受體作用產(chǎn)生拮抗，也不會(huì)對(duì)中樞鎮(zhèn)痛作用產(chǎn)生干擾。但一些早先的研究卻顯示口服納洛酮即釋片治療OIC會(huì)降低阿片藥物中樞鎮(zhèn)痛作用，甚至一些研究顯示即便低劑量納洛酮即釋片也會(huì)引發(fā)明顯的戒斷癥狀［24］。

其后開(kāi)展的對(duì)納洛酮緩釋片的研究，是希望通過(guò)藥物的緩慢釋放，持續(xù)作用于外周胃腸道阿片受體，避免對(duì)肝藥酶的過(guò)度負(fù)擔(dān)，減少進(jìn)入循環(huán)的納洛酮，減輕對(duì)中樞鎮(zhèn)痛作用的干擾。有研究［25］顯示，口服納洛酮緩釋片生物利用度約0.9%（5 mg給藥劑量）至2%（40、80、120 mg給藥劑量）。理論上講，聯(lián)合使用阿片藥物和納洛酮緩釋片可以有效針對(duì)OIC的發(fā)生機(jī)制，在保證了鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)也減輕了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。

上述結(jié)果說(shuō)明，將羥考酮緩釋片和納洛酮緩釋片聯(lián)合用藥是可行的，既能保證有效鎮(zhèn)痛，又可減輕阿片藥物所致的便秘。為了確定羥考酮和納洛酮的合適比例，一項(xiàng)研究顯示，隨納洛酮?jiǎng)┝吭黾?，大腸功能改善明顯，與安慰劑組比較使用納洛酮20 mg和40 mg組大腸功能較安慰劑組顯著改善。但隨納洛酮?jiǎng)┝刻岣?，腹瀉發(fā)生率有增加趨勢(shì)。研究認(rèn)為羥考酮和納洛酮2：1是臨床應(yīng)用的最佳組合［26］。另一項(xiàng)研究［27］也顯示，對(duì)于接受40～80 mg羥考酮治療的癌痛或非癌痛患者分別隨機(jī)接受安慰劑、10、20、40 mg納洛酮1次/12 h，連用4周，比較通過(guò)患者自評(píng)療效和耐受性，也顯示2：1比例最佳。

多項(xiàng)研究對(duì)采用2：1固定比例的復(fù)方羥考酮納洛酮緩釋片（prolonged-release oxycodone and naloxone，PR OXN）的臨床療效進(jìn)行了探討。早期的研究主要針對(duì)非癌痛患者展開(kāi)。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲研究，納入463例應(yīng)用20～40 mg/d羥考酮緩釋片（prolonged-release oxycodone，PR OX）行止痛治療的中、重度背痛患者，比較PR OXN和PR OX鎮(zhèn)痛效果和腸道功能情況。二者疼痛事件控制療效相仿，均明顯優(yōu)于安慰劑組，顯示出加入納洛酮并未影響羥考酮的止痛效果；而對(duì)具有較高腸功能指數(shù)（bowel function index，BFI）便秘癥患者，PR OXN組結(jié)腸自主蠕動(dòng)明顯更強(qiáng)，較PR OX組應(yīng)用緩瀉劑藥物明顯更少［28］。另一項(xiàng)針對(duì)非癌痛患者的隨機(jī)、雙盲研究入組322例，分別應(yīng)用PR OX和PR OXN行止痛治療，劑量20～50 mg/d，研究時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12周，結(jié)果同樣顯示PR OXN組患者腸功能指數(shù)顯著下降，應(yīng)用緩瀉劑更少，完全自發(fā)腸蠕動(dòng)加強(qiáng)，而止痛效果未受影響［29］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究進(jìn)一步對(duì)PR OXN緩解非癌痛患者OIC的作用進(jìn)行了探討，265例接受PR OX 60～80 mg治療伴有中、重度OIC的患者，隨機(jī)進(jìn)入PR OX或PR OXN組，經(jīng)過(guò)1周治療后，發(fā)現(xiàn)PR OXN組較PR OX組患者腸道功能明顯改善，4周治療后PR OXN組患者每周自發(fā)排便以及服用緩瀉劑藥物的情況均顯著優(yōu)于PR OX組。而兩組間止痛效果相似，并且保持穩(wěn)定［30］。

一項(xiàng)重要的針對(duì)癌痛患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究［31］顯示入組185例，入組后停用之前使用的所有阿片藥物和緩瀉劑，隨機(jī)接受PR OXN或PR OX治療，劑量滴定最高至120 mg/d，羥考酮和比沙可啶分別作為疼痛和便秘解救藥物使用。劑量超過(guò)120 mg的患者出組。4周后PR OXN組患者腸功能指數(shù)明顯更低，瀉劑服用劑量較PR OX組低20%以上。而疼痛評(píng)分、解救止痛藥物使用劑量、患者生存質(zhì)量、出組率和相關(guān)不良反應(yīng)均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究指出，PR OXN通過(guò)非常獨(dú)特的機(jī)制控制長(zhǎng)期應(yīng)用阿片藥物患者的OIC，特別對(duì)老年及癌痛患者大有益處，明顯減少緩瀉劑和其他醫(yī)療干預(yù)措施的使用。

到目前為止，非癌痛患者使用劑量超過(guò)80 mg、40 mg PR OXN的研究證據(jù)不足，還有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。癌痛患者中120 mg/d、60 mg/d的劑量對(duì)止痛效果無(wú)影響，但是由于很多患者需要更高劑量才能充分鎮(zhèn)痛，目前同樣缺乏高劑量應(yīng)用PR OXN治療癌痛的研究。更高劑量下應(yīng)用PR OXN，納洛酮是否會(huì)對(duì)止痛效果產(chǎn)生干擾，OIC控制是否依然有效，以及羥考酮和納洛酮之間比例是否需要進(jìn)一步調(diào)整還尚待明確［32］。

PR OXN安全性和耐受性良好。PR OXN較PR OX組消化道不良反應(yīng)（包括惡心、嘔吐、消化不良）稍低，由于納洛酮可以有效增加主動(dòng)性腸蠕動(dòng)，使得PR OXN腹痛發(fā)生率較高。PR OXN自2006年在德國(guó)通過(guò)快速審批手續(xù)進(jìn)入臨床，截至2012年在全球超過(guò)20個(gè)國(guó)家獲批應(yīng)用，有效性和安全性得到了充分驗(yàn)證。一項(xiàng)對(duì)超過(guò)7 000例疼痛患者應(yīng)用PR OXN為期4周的上市后臨床研究也顯示，患者腸道功能和生存質(zhì)量得到顯著提升［33］。長(zhǎng)期應(yīng)用納洛酮的安全性數(shù)據(jù)較少，來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究［34］提示，長(zhǎng)期應(yīng)用阿片受體拮抗劑可能導(dǎo)致胃腸道阿片受體數(shù)目增加，反過(guò)來(lái)導(dǎo)致阿片藥物更易促使便秘發(fā)生，對(duì)阿片受體拮抗劑形成依賴(lài)。這些均需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)闡明。

3 小結(jié)

納洛酮作為阿片受體拮抗劑，可以完全逆轉(zhuǎn)嗎啡的藥理作用。同時(shí)，納洛酮具有很高的用藥安全性，在沒(méi)有應(yīng)用阿片藥物情況下使用，幾乎無(wú)任何不良反應(yīng)。納洛酮作為阿片藥物過(guò)量解救的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，起效快、療效確切、安全性高，是十分重要的急救藥物。此外，還有研究顯示納洛酮在一氧化碳、有機(jī)磷農(nóng)藥、酒精中毒和腦血管意外、心肺功能衰竭等疾病的治療中也有積極療效。

納洛酮在OIC的防治方面有突出作用。據(jù)此設(shè)計(jì)、研發(fā)的羥考酮納洛酮（2：1）聯(lián)合緩釋片在滿(mǎn)足止痛需要的同時(shí)，可以有效減少OIC的發(fā)生，同時(shí)安全性良好，特別對(duì)老年癌痛患者大有益處，明顯減少緩瀉劑和其他醫(yī)療干預(yù)措施的使用。目前，其高劑量用藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)缺乏，需謹(jǐn)慎用藥。

有研究［35］發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用超低劑量納洛酮可以增強(qiáng)阿片藥物止痛效果，減少阿片藥物消耗量，同時(shí)嗎啡相關(guān)惡心、嘔吐、瘙癢和呼吸抑制的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均顯著降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，納洛酮具有雙向調(diào)節(jié)作用，低劑量時(shí)，增強(qiáng)阿片藥物鎮(zhèn)痛效果，而高劑量卻干擾鎮(zhèn)痛效果導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏，機(jī)制尚不明了。對(duì)于癌痛患者，應(yīng)用納洛酮增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果方面的研究還很不充分，需要深入探討，為臨床合理應(yīng)用納洛酮提供依據(jù)。

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