張斯璐 徐亮 袁鵬 胡雪燕

1 北京市醫(yī)療器械檢驗所 （北京 101111）

2 國家食品藥品監(jiān)督管理總局 （北京 100053）

關于加拿大醫(yī)療器械監(jiān)管的探討

張斯璐1徐亮2袁鵬3胡雪燕4

1 北京市醫(yī)療器械檢驗所 （北京 101111）

2 國家食品藥品監(jiān)督管理總局 （北京 100053）

加拿大的醫(yī)療器械監(jiān)管制度從法律法規(guī)體系的建立、監(jiān)管部門的組織架構、注冊管理程序到申請文件要求等方面，都相對完善，值得我國醫(yī)療器械監(jiān)管部門學習和借鑒。本文通過對加拿大醫(yī)療器械監(jiān)管制度的研究，分析加拿大監(jiān)管制度的優(yōu)越性，結合我國的國情，提出建議。

加拿大 醫(yī)療器械 監(jiān)管 概述 建議

加拿大的醫(yī)療器械監(jiān)管制度無論是從法律法規(guī)體系的建立、監(jiān)管部門的組織架構還是注冊管理程序和申請文件要求等，都比較完善，值得我國醫(yī)療器械監(jiān)管部門學習和借鑒。筆者對加拿大醫(yī)療器械法規(guī)的框架和主要內(nèi)容進行了研究，在醫(yī)療器械上市前的管理、質量體系審核和臨床評價、上市后的監(jiān)督等方面作了簡要闡述。針對加拿大的管理特點，做了重點介紹和評價，對完善我國醫(yī)療器械監(jiān)管制度提出了相應的建議。

1.醫(yī)療器械監(jiān)管部門

如圖1所示，加拿大監(jiān)管部有著比較細化的層級結構，分為衛(wèi)生部-健康產(chǎn)品和食品分支-治療產(chǎn)品委員會-器械局-處-組。加拿大衛(wèi)生部(Health Canada)是加拿大醫(yī)療器械主管部門，對加拿大境內(nèi)醫(yī)療器械的廣告、生產(chǎn)和銷售進行監(jiān)管。加拿大衛(wèi)生部（(Health Canada)下屬健康產(chǎn)品和食品分支(Health Products and Food Branch)的治療產(chǎn)品委員會(Therapeutic Products Directorate)負責藥品和醫(yī)療器械的上市前審查。治療產(chǎn)品委員會(Therapeutic Products Directorate)下屬的醫(yī)療器械局（Medical Device Bureau）具體負責醫(yī)療器械的上市前審查，醫(yī)療器械局（Medical Device Bureau）下面還有具體的部門，分為器械評估部門（Device Evaluation Division）、器械監(jiān)督部門(Device Surveillance Division)和質量體系部門（Quality Systems Section），分別負責醫(yī)療器械的上市前審查和特別申請項目、醫(yī)療器械標準和ISO13485質量體系要求。健康產(chǎn)品和食品分支(Health Products and Food Branch)的檢查委員會（Inspectorate）負責檢查產(chǎn)品上市后生產(chǎn)質量檢查、調(diào)查、許可證和生產(chǎn)地址許可證。

圖1. 加拿大醫(yī)療器械監(jiān)管部門組織架構

2.法律法規(guī)

加拿大聯(lián)邦議會于1985年通過了《食品藥品法》，建立了對食品、藥品、醫(yī)療器械、化妝品和天然健康產(chǎn)品等的管理。1998年5月27日，加拿大官方公報公布了《醫(yī)療器械管理條例》，并于1998年7月1日開始實施?！夺t(yī)療器械管理條例》分為5部分，有3個附表，對如何管理醫(yī)療器械的銷售、進口和廣告做出要求，旨在確保加拿大境內(nèi)醫(yī)療器械的安全性和有效性并符合質量標準。

3.醫(yī)療器械定義和分類

3.1 醫(yī)療器械定義

在加拿大，對器械的定義：指任何材料、器具、裝置和設備用于：

a)對人體疾病、紊亂和非健康狀況和癥狀的預防、診斷，治療、緩解；

b)修復和治療人體的組織或功能；

c)對人的妊娠診斷；

d)對于人在懷孕期間、分娩的治療和對嬰兒的監(jiān)護。醫(yī)療器械是不涉及用于動物的器械。

3.2 醫(yī)療器械分類

根據(jù)《加拿大醫(yī)療器械法》附表1的分類規(guī)則，加拿大對醫(yī)療器械進行分類管理，分為I、II、III、IV四個類別，依次依據(jù)風險大小，如I類器械為最低風險，IV類器械風險為最高，產(chǎn)品注冊要求也是逐級參加，要求的質量管理體系也是愈加詳盡。

如表1所述，I類產(chǎn)品豁免注冊，包括可重復使用的外科手術器械、繃帶和細胞培養(yǎng)介質，

這類產(chǎn)品約占全部醫(yī)療器械的40%。II類產(chǎn)品具體有血壓監(jiān)測儀、電極、矯正型隱形眼鏡、早早孕試紙、一次性使用外科手術器械、導管，約占40%。III類產(chǎn)品約占15%，包括呼吸器、心臟監(jiān)護儀、髖關節(jié)植入物、膝關節(jié)植入物、激光、衣原體診斷試劑、血糖儀等。IV類產(chǎn)品包括除顫器、起搏器、冠狀動脈支架、HIV 檢測試劑盒、神經(jīng)外科分流器等，這類產(chǎn)品約占5%。

4.上市前審查要求

4.1 基本情況

加拿大的醫(yī)療器械管理實行產(chǎn)品注冊制度，對境內(nèi)的醫(yī)療器械頒發(fā)注冊證。不同于美國食品藥品管理局（FDA）政府一手抓到底即政府的產(chǎn)品注冊加上政府質量管理體系現(xiàn)場檢查（QSR檢查），亦不同于歐洲的完全第三方公告機構（Notified Body）檢查制度（CE認證），加拿大實行政府注冊結合第三方的質量管理體系審查。關于注冊主要就是兩部分，一部分是政府的要求，另一部分是安全有效基本原則。治療產(chǎn)品委員會(Therapeutic Products Directorate)的醫(yī)療器械司（Medical Device Bureau)具體負責監(jiān)管和審評診斷和治療性的醫(yī)療器械安全性、有效性和質量。分管醫(yī)療器械注冊有5個小組，共70人左右。

I類醫(yī)療器械豁免注冊，但是醫(yī)療器械需要取得許可證(Establishment Licenses)后方可在加拿大境內(nèi)銷售。II類進行形式審查，注冊時限15個工作日，III類產(chǎn)品的注冊時限是75工作日，IV類產(chǎn)品的注冊時限是90個工作日。

4.2 注冊申報資料要求

4.2.1 I類產(chǎn)品要求

I類醫(yī)療器械豁免注冊，但需申請醫(yī)療器械許可證，醫(yī)療器械許可證申請書應由生產(chǎn)商以衛(wèi)生部規(guī)定的形式提交給衛(wèi)生部，申請書中應包括以下內(nèi)容：

（a）器械的名字；

（b）器械的分類；

（c）器械標示碼，包括系統(tǒng)內(nèi)，試劑盒，醫(yī)療器械組，醫(yī)療器械系列或者醫(yī)療器械系列組系列中的每一個醫(yī)療器械的標示碼；

（d）標示在標簽上的生產(chǎn)廠商的名字和地址；

如果生產(chǎn)該器械的工廠名稱和地址不同于（d）條中所標示的內(nèi)容，則在申請書中標出該工廠的名稱和地址。

4.2.2 II、III、IV類器械的注冊要求如下

(一)通用注冊資料：

（1）器械的名稱；

（2）器械的分類；

（3）器械的標識；

（4）產(chǎn)品標簽上出現(xiàn)的制造者名稱、地址；

（5）若制造地點與(4)不同，則在申請書中標示該制造地名稱、地址；

（二）II類器械注冊附加資料：

（1）所制造、銷售或代理的器械關于醫(yī)用條件的目的及用途的描述；

（2）為滿足安全和有效性要求所符合的標準的清單；

（3）由制造者的高層主管作的安全有效性符合聲明；

（4）由制造者的高層主管作的器械標簽符合加拿大醫(yī)療器械法規(guī)的聲明；

（5）若是近病人體外診斷設備（即不在醫(yī)院而是在例如家庭使用的設備），制造者的高層主管應聲明已用代表預期使用者的人體物質在與預期使用條件類似的條件下進行了研究性測試；

（6）由CMDCAS認可機構頒發(fā)的CAN/ CSA-ISO 13485：2003體系證書。

（三） III類器械注冊的附加條件。相比于II類器械注冊申請材料，III類醫(yī)療器械注冊申請材料需額外提交以下材料：

（1）器械及在其制造及包裝中所用材料的描述；

（2）除加拿大外的器械獲準銷售的國家清單、售出數(shù)量以及報道的問題及召回情況；

（3)如果是以無菌出售的器械，則無菌方法描述；

（4)制造者為安全有效而進行的研究描述，以及由此得出的結論；

（5)器械標簽/復印件；

（6)如果為近病人體外診斷設備，用代表目的預期用戶的人體物質，以在使用條件類似的條件下的研究測試的情況；

(7)所有與使用、安全和有效有關的公開發(fā)布的報告的文獻引用；

(四) IV類器械注冊的附加條件。相比于III類器械注冊申請材料，IV類醫(yī)療器械注冊申請材料需額外提交以下材料：

（1）風險評估情況包括風險分析、風險評價，以及評價風險的滿足安全有效的措施；

（2）與器械有關的質量計劃，如特定的質量實踐，資源及行動的程序；

（3）制造和包裝中使用的材料的參數(shù)；

（4）設計、制造中為滿足安全有效要求而采用的標準清單；

（5）制造者為證明滿足安全有效要求而進行的所有研究的詳細情況，包括：i）臨床前研究和臨床研究；ii）過程驗證研究； iii）適用時，軟件驗證研究；iv）文獻研究；

（6）若非體外診斷設備、取自動物組織或組織衍生產(chǎn)物的器械，其客觀生物安全證據(jù)；

（7）若為近病人體外診斷設備，針對代表預期用戶的人體物質且在相似使用條件下進行的研究測試的詳細情況；

（8）制造者依據(jù)（5）款研究得出的結論；

（9）制造者依據(jù)（6）款研究的總述及由此得出的結論。

4.3 加拿大醫(yī)療器械技術審評報告

加拿大醫(yī)療器械審評報告是對產(chǎn)品注冊申請材料進行科學分析和風險收益評價后，做出上市許可批準決定的綜合性審查意見文檔。 技術審評報告概述了對醫(yī)療器械產(chǎn)品的風險收益評價，和對監(jiān)管、安全性、有效性和質量方面的評價。加拿大審評報告主要分為4個部分，分別為：

4.3.1 產(chǎn)品和產(chǎn)品注冊信息

此部分包括受理號、產(chǎn)品名稱和預期用途、生產(chǎn)企業(yè)名稱、申請注冊類型、注冊證頒發(fā)日期和注冊證號。

4.3.2 決定告知書

決定告知書是篇幅約一頁的小結，概括了該產(chǎn)品批準上市信息（日期、注冊證和上市后的對企業(yè)的要求），遞交申請的詳細資料概述和批準決定的詳細依據(jù)。

4.3.3批準產(chǎn)品上市許可的科學和法規(guī)依據(jù)

這部分包括產(chǎn)品介紹、產(chǎn)品的具體信息、安全性和有效性（包括產(chǎn)品標準、生產(chǎn)質量和控制、非臨床研究、臨床有效性和安全性）、風險研究評估和建議。

（一）產(chǎn)品介紹和產(chǎn)品的具體信息

此部分描述了包括產(chǎn)品名稱、組成部分、作用原理、批準的預期用途和禁忌證說明、材料（是否含生物材料）、藥用成分和要求（如包含藥物等材料）。這一節(jié)中主要是加拿大衛(wèi)生部評估項目的摘要。

（二）安全性和有效性

（1）生產(chǎn)和質量控制

這部分包含對產(chǎn)品生產(chǎn)和質量控制的各種試驗的總結，還有加拿大衛(wèi)生部的評估。這可能包括加拿大衛(wèi)生部對以下幾個事項評估的描述，有質量計劃、質量手冊、質量體系證書、相關標準符合性以及生產(chǎn)過程等。

（2）臨床安全性和有效性

臨床資料、臨床前研究資料是加拿大對批準產(chǎn)品注冊申請的兩個方面的科學依據(jù)參考。

① 臨床資料。這部分包括一系列臨床研究來支持產(chǎn)品注冊申請，包括臨床試驗方案設計和其他方面。這部分主要是加拿大衛(wèi)生部對臨床研究結果的評價，這些評價對于加拿大衛(wèi)生部做出批準產(chǎn)品上市許可的決定有著很重要的影響。這可能包括產(chǎn)品相關臨床試驗的描述和分析，特殊人群的臨床研究，病患面臨的風險，臨床試驗中的不良反應事件，以及實驗室結果。這部分給出產(chǎn)品臨床安全性和有效性的評價總結意見，包括標簽中載有的預防措施和禁忌癥。這部分會描述減少風險的方法大綱、風險管理計劃或者過程等。如果上市后安全的相關信息也被納入到這部分，也會被提及。

② 臨床資料的數(shù)據(jù)局限性也會被討論，加拿大衛(wèi)生部會對生產(chǎn)企業(yè)提交的用于解決相關問題的材料進行評估。如果是有條件允許注冊，需要進一步提供有效性和安全性方面的材料。如果在注冊申請過程中，生產(chǎn)企業(yè)改變了產(chǎn)品的適應癥范圍，仍然會按照這個根據(jù)進行討論。此外，如果此次遞交的注冊申請在之前被拒，那么在此次申請中會討論之前不予批準決定的依據(jù)，以及在此次申請中生產(chǎn)企業(yè)如何解決了上次申請中出現(xiàn)的問題。

③ 臨床前研究資料。這部分包括臨床前研究結果分析的概括以及加拿大衛(wèi)生部的評估。標簽上涉及臨床研究的評估的概括分析，也會包含在這部分中。

4.3.4產(chǎn)品注冊各階段的具體時間表

該部分包括受理時間、資料核查時間、資料分發(fā)時間、資料審評、補充資料審評、審批時間。

5.臨床試驗要求

根據(jù)加拿大醫(yī)療器械法規(guī)規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)需經(jīng)授權的相關醫(yī)療機構實施涉及人體樣本的臨床試驗，應按照醫(yī)療器械法規(guī)第十二節(jié)（第一部分）規(guī)定取得臨床有效性證據(jù)。生產(chǎn)企業(yè)需提供風險評估報告和詳細的臨床協(xié)議，且須符合ISO 14155臨床試驗規(guī)范。對于I醫(yī)療器械，不需要申請臨床試驗，生產(chǎn)企業(yè)只需提供擁有該器械的證明文件。對于II類、III類、IV類醫(yī)療器械，需要提供書面授權書和申請。

6.醫(yī)療器械質量管理

經(jīng)了解，加拿大醫(yī)療器械主管部門在實施醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊時，是結合第三方質量管理體系審查。即第II、III、IV類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在申請注冊時，需提交加拿大醫(yī)療器械認證認可機構（CMDCAS，Canadian Medical Devices Conformity）認可的第三方機構出具的醫(yī)療器械質量管理體系認證證書：CAN/CSA – ISO 13485： 2003體系證書，作為注冊申請材料之一。對于第IV類醫(yī)療器械，除了提交相應體系認證證書，還需提交與器械相關的質量計劃，如特定的質量實踐、資源和行動的程序，以供審查部門審查。因此，對于擬在加拿大注冊產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)，必須在注冊前接受醫(yī)療器械質量管理體系審核，然后才可以申請注冊。

7.上市后監(jiān)管

加拿大醫(yī)療器械法規(guī)實行上市后監(jiān)測體系，包括：（1）許可證；（2）自愿和強制的問題報告。自愿性報告主要來自于醫(yī)院，專業(yè)的醫(yī)護工作者；加拿大衛(wèi)生部將審查這些報告并且將有效控制風險。強制性報告主要來自于生產(chǎn)商，加拿大衛(wèi)生部會審查并且評估企業(yè)的行為，并且進行適時的跟蹤。強制報告不良事件的目的是通過對所報告事件的評價，以及發(fā)布可用于防止類似事件發(fā)生或減輕其后果的通告來減少與醫(yī)療器械相關的嚴重不良事件再發(fā)生的可能性； （3）檢查 ；（4）召回；加拿大衛(wèi)生部對生產(chǎn)商、進口商進行的召回進行監(jiān)控；（5）依從性審核及調(diào)查；（6）危險性信息交流。上市后監(jiān)測體系要求包括：上市后程序/記錄和向衛(wèi)生部報告嚴重問題和召回兩方面。其中，上市后程序/記錄確保了生產(chǎn)者、進口企業(yè)和經(jīng)銷商及時發(fā)現(xiàn)并處理上市后醫(yī)療器械出現(xiàn)的問題。對嚴重問題和召回向衛(wèi)生部報告可以確保加拿大衛(wèi)生部保持警覺性和幫助其建立監(jiān)督機制。

8.結語

加拿大的醫(yī)療器械監(jiān)管制度無論是法律法規(guī)體系的建立、監(jiān)管部門的組織架構還是注冊管理程序和申請文件要求等方面，都值得我國醫(yī)療器械監(jiān)管部門學習和借鑒。對加拿大醫(yī)療器械監(jiān)管制度的研究，有利于今后我國醫(yī)療器械法規(guī)的制修訂，提高我國與國際的趨同性，促進我國醫(yī)療器械監(jiān)管與國際接軌。筆者就以下幾個方面提出建議：

（1）關于I類產(chǎn)品注冊

加拿大醫(yī)療器械分為4類，其中I類產(chǎn)品不需注冊，但需取得許可證。許可證可以使進口商、經(jīng)銷商以及不通過獲準注冊的進口商或經(jīng)銷商在加拿大境內(nèi)經(jīng)營I類醫(yī)療器械，I類產(chǎn)品包括可重復使用的外科手術器械、繃帶和細胞培養(yǎng)介質，這類產(chǎn)品約占全部醫(yī)療器械的40%。我國醫(yī)療器械分為三類，第一類是通過常規(guī)管理足以保證其安全性、有效性的醫(yī)療器械；第二類是對其安全性、有效性應當加以控制的醫(yī)療器械；第三類是植入人體，用于支持、維持生命，對人體具有潛在危險，對其安全性、有效性必須嚴格控制的醫(yī)療器械。

2012年，國家局批準境內(nèi)第三類、境外（含港澳臺）醫(yī)療器械、體外診斷試劑注冊和變更項目8000多項，其中I類醫(yī)療器械注冊數(shù)量約占總數(shù)的1/3左右。I類產(chǎn)品種類繁多，例如血壓計、體溫計、模型材料、手術器械、一般醫(yī)用器械等的，在使用過程中的風險程度也因產(chǎn)品的種類而不同。我國現(xiàn)正進行醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例，建議對I類器械實施備案制度。筆者建議對我國境內(nèi)I類和境外I類產(chǎn)品中的醫(yī)療器械按照風險程度分為Ia類和Ib，Ia為風險較低產(chǎn)品。對Ia類器械實施備案制，對Ib類器械，借鑒和參照加拿大的做法實施許可證的方式。這樣一來，可以實現(xiàn)I類醫(yī)療器械由上市前注冊轉變?yōu)閭浒钢贫鹊南鄬ζ椒€(wěn)過渡。

（2）關于質量體系認證和注冊

在加拿大申請醫(yī)療器械注冊需提交加拿大醫(yī)療器械認證認可機構（CMDCAS，Canadian Medical Devices Conformity）認可的第三方機構出具醫(yī)療器械質量管理體系認證證書：CAN/CSA–ISO 13485:2003體系證書，作為醫(yī)療器械注冊申請材料之一， 質量管理體系證書的有效期限不超過3年。對于第IV類醫(yī)療器械，除了提交相應體系認證證書，還需提交與器械相關的質量計劃，如特定的質量實踐、資源和行動的程序，以供審查部門審查。因此，對于擬在加拿大注冊產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)，必須在注冊前接受醫(yī)療器械質量管理體系審核，然后才可以申請注冊。

我國醫(yī)療器械的質量體系認證主要由各省食品藥品監(jiān)督管理局來負責，境內(nèi)醫(yī)療器械注冊申請材料僅要求提供產(chǎn)品生產(chǎn)質量體系考核（認證）的有效證明文件，根據(jù)對不同產(chǎn)品的要求，提供相應的質量體系考核報告。質量體系對于產(chǎn)品質量控制至關重要，所以質量體系的認證是一個重要步驟，是做出醫(yī)療器械注冊批準的重要決定性材料。建議對我國境內(nèi)第III類醫(yī)療器械，除了提交相應的質量體系認證證書，對與器械有關的質量計劃，如特定的質量事件、資源和行動的程序也應提出相應要求。

（3）關于申請資料和技術審查

加拿大對注冊申請資料的要求較為詳細，是為了對產(chǎn)品安全、有效性實施充分審查。對產(chǎn)品質量跟蹤報告、不良事件分析匯總報告的審查力度更為完善。加拿大審評報告是對申請材料進行科學分析和風險收益評價后，做出上市許可批準決定的綜合性審查意見文檔。技術審評報告概述了對醫(yī)療器械產(chǎn)品的風險收益評價，和對監(jiān)管、安全性、有效性和質量方面的評價。加拿大審評報告主要包括產(chǎn)品和產(chǎn)品注冊信息、決定告知書、批準產(chǎn)品上市許可的科學和法規(guī)依據(jù)、產(chǎn)品注冊進度表，建議我國借鑒加拿大的經(jīng)驗，對技術審評報告的格式和內(nèi)容予以完善和補充。

[1] Medical Device Regulations of Canada

[2] Health Canada http://www.hc-sc.gc.ca

[3] 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

[4] 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》

[5] Canada Medical Device Regulations http://www.emergogroup.com/resources/regulations-canada

[6] Medical Device Regulatory Requirements for Canada

The Supervision and Administration of Medical Device in Canada

ZHANG Si-lu1XU liang2
1 Beijing Institute of Medical Device Testing (Beijing 101111)
2 China Food and Drug Administration (Beijing 100053)

The supervision and administration of Medical devices in Canada is superior to that of China in aspects of the formulation of the laws and regulations; the constructive departments in the government itself as well as the procedure of turning in the application documents, etc. This paper introduces the supervision and administration of Medical device in Canada, showing its superiority and proposing suggestions for the Chinese government.

canada, medical devices, supervision and administration, overview, suggestions

1006-6586(2013)04-0020-07

R197

A

2013-02-28

張斯璐，助理工程師；徐亮，國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心副主任科員；袁鵬，國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械監(jiān)管司注冊一處主任科員；胡雪燕，國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械監(jiān)管司注冊一處副調(diào)研員