鄒璐璐（綜述） 周 軍（審校）

1971年，F(xiàn)olkman[1]首次提出腫瘤新生血管的生成是惡性腫瘤生長的依賴因素。腫瘤血管生成是包括乳腺癌在內(nèi)的多種實體瘤發(fā)生及發(fā)展的必需條件。微血管密度（MVD）是目前公認的評價腫瘤血管生成的可靠指標(biāo)，它反映了血管生成因子與抗血管生成因子相互抗衡的結(jié)果[2]。Biesaga等[3]研究證實，MVD與早期乳腺癌患者的預(yù)后呈正相關(guān)。然而MVD是術(shù)后病理結(jié)果，無助于藉此術(shù)前評價腫瘤的新生血管情況并制訂合理的手術(shù)方案。超聲成像技術(shù)具有實時、無創(chuàng)、無輻射、患者耐受力好、引導(dǎo)針吸細胞學(xué)穿刺活檢和指導(dǎo)臨床確定手術(shù)方案等優(yōu)點，可以在術(shù)前間接評價腫瘤MVD及血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGF）等血管生成相關(guān)因子的表達[4]。本文對目前幾種評價乳腺腫瘤內(nèi)血管生成活性及血流分布情況的超聲成像技術(shù)作一綜述。

1 二維超聲多普勒成像技術(shù)

常用的二維超聲多普勒成像技術(shù)是彩色多普勒血流顯像。乳腺癌彩色多普勒血流顯像的相關(guān)因素主要有腫塊大小、分化程度及患者年齡[5]，腫塊越大、分化程度越低，血流越豐富，但隨著患者年齡增長，血流減少。

與彩色多普勒血流顯像相比，二維能量多普勒成像（PDI）對腫瘤內(nèi)的血管及血流信息，特別是對低速血流的顯示更為敏感。PDI在宏觀上顯示的血流信號增多與微觀的血管生成活性增加之間具有一致性，PDI顯示血流豐富的乳腺癌較易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后較差[6]。

二維PDI所探及的乳腺癌腫瘤內(nèi)部血管情況可以預(yù)測腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，但通過組織染色切片顯示計數(shù)的MVD與二維PDI所測得的血管數(shù)目之間無明顯相關(guān)性[7]，其原因為腫瘤內(nèi)部的血管網(wǎng)絡(luò)紊亂，從而導(dǎo)致腫瘤內(nèi)某些部位乏血管甚至無血管。因此，不論是組織染色切片還是二維多普勒超聲均不能全面、整體地反映腫瘤內(nèi)部血管網(wǎng)絡(luò)的分布情況，且兩者之間很難保證所觀察平面的一致性。

2 三維超聲血流成像技術(shù)

2.1 超高頻探頭三維超聲檢測乳腺癌動物模型的血流信號Loveless等[8]應(yīng)用40 MHz超高頻探頭探測鼠乳腺癌模型的血流信號，通過三維重建可以較好地顯示腫瘤內(nèi)部微血管結(jié)構(gòu)及分布情況，而且三維超聲造影模式較PDI模式對瘤內(nèi)微血管結(jié)構(gòu)的顯示更為敏感。三維超聲可以打破掃查平面的限制，在空間范圍內(nèi)評價腫塊內(nèi)部整體的血供情況，能更全面地反映腫瘤血管的生物學(xué)特性，但受超聲波穿透能力的限制，

40 MHz超高頻超聲只能用于探測極其淺表的組織，無常規(guī)乳腺超聲掃查的臨床價值。

2.2 普通高頻探頭三維超聲檢測乳腺癌的血流信號 腫瘤內(nèi)部血管通過三維重建后有3個指數(shù)用來評價腫瘤內(nèi)血管生成及分布情況：①血管指數(shù)（VI），是測量所研究容積的彩色像素數(shù)量，代表組織內(nèi)的血管；②血流指數(shù)（FI），是所有彩色像素的平均色彩值，代表平均色彩強度；③血管血流指數(shù)（VFI），代表VI和FI之間的數(shù)學(xué)關(guān)系。三維PDI模式所獲取的VI值能夠很好地反映乳腺腫瘤內(nèi)的MVD[9]。

Zhou等[10]應(yīng)用普通高頻探頭三維超聲對喉癌VI值進行評價，發(fā)現(xiàn)喉癌VI值與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間有較高的相關(guān)性，與二維超聲結(jié)合能顯著提高術(shù)前超聲診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確性。然而該研究是應(yīng)用“Free-hand”模式三維重建獲得腫瘤內(nèi)部的血管網(wǎng)絡(luò)，探頭在各方位的移動可能產(chǎn)生較多偽像，導(dǎo)致計算VI值時不準確，而且人工血管計數(shù)十分繁雜，可重復(fù)性較差，不便于臨床操作。新近出現(xiàn)的三維容積探頭可以較好地解決這個問題，檢查者只需將其固定于體表并指向所需掃查的部位，系統(tǒng)就會自動采集二維圖像，不需要進行圖像后處理即可以獲得三維立體容積數(shù)據(jù)庫并能立刻顯像。通過計算腫瘤體積及其內(nèi)彩色像素的多少，計算機軟件可以自動獲取VI值、FI值及VFI值，與“Free-hand”模式相比，其可重復(fù)性和臨床應(yīng)用價值更高。類似的探索和新設(shè)備的出現(xiàn)使得應(yīng)用三維超聲評價乳腺癌內(nèi)部血供情況成為現(xiàn)實。

3 超聲對比增強造影

3.1 超聲對比增強造影對乳腺腫瘤內(nèi)血供的評價方法 目前超聲對比增強造影在診斷乳腺疾病中的應(yīng)用主要是增強二維灰階和彩色多普勒血流信號，提高多普勒對不典型腫瘤及腫瘤內(nèi)低速低流量血管顯示的敏感性，可以充分顯示腫瘤內(nèi)的新生血管網(wǎng)[11]。Wan等[12]研究表明，超聲對比增強造影模式及其一系列定量參數(shù)與乳腺癌腫瘤MVD有顯著相關(guān)性。超聲對比增強造影對腫瘤血供的評價主要包括定性和定量評價。定性評價主要包括造影劑的增強速度、強度、分布及腫瘤血管走行情況等，其優(yōu)點是能快速、直觀地判斷和評價腫瘤的血流分布情況，缺點是主觀性較強。定量評價通過應(yīng)用分析軟件繪制時間-強度曲線，能最大程度地避開分析者主觀因素的影響，是定性評價的必要補充。在實際應(yīng)用中應(yīng)該將定性及定量評價進行聯(lián)合分析，進而更準確地評價乳腺癌腫塊內(nèi)的血供情況，為臨床制訂正確的治療方案提供參考[13]。

3.2 三維超聲對比增強造影評價乳腺腫瘤內(nèi)血供的實驗研究目前，超聲對比增強造影評價腫瘤內(nèi)的血供仍需基于各個切面，不能進行整體評估，也不能保證與病理切片的一致性。Hansen等[14]利用超聲掃描儀和一個定制的超聲線陣旋轉(zhuǎn)機械系統(tǒng)進行離體研究分析，為進一步研究乳腺癌瘤內(nèi)血管三維造影奠定了基礎(chǔ)。該技術(shù)360°探測物體周圍的36個傳感器位點。超聲波復(fù)合圖像連續(xù)生成提供了水和造影劑的流量模擬幻像，從而獲得了10個并行圖像平面。將這些化合物的圖像結(jié)合起來，形成一個容積數(shù)據(jù)集并進行圖像后處理，首次獲得了減少散斑的高品質(zhì)的亞毫米級三維血管重建圖像，可以整體評估腫瘤內(nèi)血供。然而該技術(shù)需要特定的掃查設(shè)備，且成像過程較繁瑣，目前仍處于實驗研究階段。

4 超聲分子影像技術(shù)

2004年，鄭元義等[15]首次在國內(nèi)提出“超聲分子影像學(xué)”的概念，該技術(shù)是將特異性配體與直徑小于紅細胞的超聲造影劑連接，通過血液循環(huán)使其特異性地在靶組織聚集，觀察在分子或細胞水平上靶組織的特異性顯像，反映在分子水平上病變靶組織的改變。其優(yōu)點在于能對細胞結(jié)構(gòu)進行活體觀察，其水平和效果可以與病理顯微鏡相媲美，且能實時、動態(tài)、重復(fù)地觀察病變靶組織[16]。

Bzyl等[17]用VEGF2與微泡造影劑表面連接導(dǎo)向乳腺癌腫瘤血管內(nèi)皮表面與其配體結(jié)合，可以真實地反映VEGF2在乳腺癌腫瘤內(nèi)的聚集情況，甚至能以此描述腫瘤內(nèi)新生血管的細微差異。

超聲靶向微泡造影劑的研發(fā)大大促進了超聲分子影像學(xué)的發(fā)展，但仍然存在一些問題有待探索：①超聲分子探針的靶向性能需與化學(xué)、免疫學(xué)等多學(xué)科交叉研究才能制備出可以應(yīng)用于臨床的靶向分子探針；②微泡表面的靶分子的“臂”越長，靶點的微泡聚集濃度就會越高；③為了使超聲微泡具有同時增強其他影像方式的能力，需對其進行修飾，從而實現(xiàn)多種影像方式的優(yōu)勢互補[18]；④為了在顯像的同時達到更好的治療效果，需進一步優(yōu)化超聲微泡造影劑的載藥及載基因能力。隨著分子生物學(xué)、超聲醫(yī)學(xué)及與其他影像技術(shù)的進一步結(jié)合與發(fā)展，需進行更加深入的研究才能使超聲分子探針實現(xiàn)同時增強超聲顯像及其他影像方式顯像的功能，并經(jīng)過圖像融合技術(shù)處理將各種分子影像學(xué)的優(yōu)點相結(jié)合，使該技術(shù)得到更好的發(fā)展[19]。

5 超聲光散射乳腺成像系統(tǒng)

血液對光的主要吸收物質(zhì)是氧合血紅蛋白（HbO2）和脫氧血紅蛋白（Hb）。因此，只要定量測量乳腺組織對兩種不同波長（785 nm、830 nm）的近紅外光的吸收能力，就能計算出HbO2與Hb的含量，通過“血紅蛋白總量（HBT）=HbO2+Hb”和“血氧飽和度（SO2）=HbO2/HBT”2個公式進一步計算即可以得到HBT與SO2。因此，超聲光散射成像系統(tǒng)可以間接反映腫瘤內(nèi)部血管生成活性及氧含量情況等信息，為乳腺癌的早期診斷提供依據(jù)[20]。然而單獨的超聲光散射成像系統(tǒng)由于組織內(nèi)部對光的強散射現(xiàn)象造成圖像的分辨率較差，病變部位較難確定，導(dǎo)致其應(yīng)用受到較大的限制[21]。

近年來，由新奧博為技術(shù)有限公司自主研發(fā)的OPTIMUS超聲光散射乳腺成像系統(tǒng)，將超聲成像技術(shù)和光學(xué)技術(shù)融為一體，不僅能采用超聲灰階成像準確地確定腫塊的位置、分析腫塊的灰階信息，并且能在功能水平對腫塊進行分析，無需借助任何外界造影劑的輔助。超聲光散射乳腺成像系統(tǒng)反映了乳腺腫塊的灰階信息和代謝狀態(tài)，并得出綜合診斷指數(shù)（SDI），能夠區(qū)分組織中的散射與吸收效應(yīng)，通過非侵入性的方式更加準確地定量測量并監(jiān)測局部血液參數(shù)，并能同時對局部血液參數(shù)進行斷層成像，有助于腫瘤的早期診斷。光散射成像在新生毛細血管變化意義上具有較高的功能分辨力。在光散射圖像中，用彩色編碼不同的吸收強度，光子吸收的越多，顏色越偏向紅色，表示組織血紅蛋白總量越高；光子吸收越少，顏色越偏向藍色，表示組織血紅蛋白總量越低[22]。邵華等[23]的ROC曲線分析結(jié)果表明，二維高頻超聲聯(lián)合光散射成像對乳腺良、惡性腫塊具有良好的鑒別診斷作用。王紅磊等[24]研究了乳腺癌超聲光散射SDI與乳腺癌MVD的相關(guān)性，結(jié)果證實兩者呈直線相關(guān)關(guān)系，可以在一定程度上判斷乳腺癌的病情發(fā)展?fàn)顩r，對乳腺疾病的診斷及治療有一定的指導(dǎo)意義。然而，超聲光散射乳腺成像系統(tǒng)在某些較特殊的良、惡性腫塊鑒別診斷方面仍然存在一些偏差，某些乳腺良性病變?nèi)缪仔圆∽儭⒉糠掷w維腺瘤、不典型增生結(jié)節(jié)，則很難與乳腺癌相鑒別，其原因為：①血管較豐富導(dǎo)致OPTIMUS評分過高；②腫塊位置過于表淺、探頭與皮膚接觸不夠嚴密而漏光[23]，但乳腺三維超聲成像所用的線陣容積探頭，因其與掃查部位接觸面積大，可以在一定程度上避免此類誤診；③腫塊與周圍正常腺體分界不清，特別是當(dāng)結(jié)節(jié)內(nèi)可以探測到高阻力動脈血流信號時[25]，上述情況下易將良性腫塊誤診為惡性。

6 展望

超聲評價乳腺癌腫瘤內(nèi)血管生成活性及血流分布情況從以二維多普勒成像為基礎(chǔ)逐漸發(fā)展，到如今各種新技術(shù)、新設(shè)備的層出不窮，使得乳腺腫瘤的超聲診斷價值越來越高，臨床應(yīng)用也越來越廣泛。然而，三維超聲在全面、整體地評估乳腺癌腫瘤內(nèi)的血供情況方面相對于二維超聲多普勒技術(shù)和超聲對比增強造影技術(shù)更佳，其所獲取的乳腺癌VI值與病理切片之間的一致性更高；相對于超聲光散射乳腺成像系統(tǒng)和超聲分子影像技術(shù)，三維超聲技術(shù)已經(jīng)相對成熟，其普及程度也更高，目前在臨床應(yīng)用方面更加廣泛。隨著超聲工程學(xué)的發(fā)展和儀器的進步，以三維超聲獲取乳腺癌VI值更加方便，為利用VI值術(shù)前預(yù)測早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了新的思路及良好的臨床應(yīng)用前景。此外，新的可進行淺表器官超聲造影的三維容積探頭應(yīng)用于臨床，也將為乳腺癌的深入研究提供新的思路。

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