趙曉斌 史蓉芳

心室重構(gòu)（ventricular remodeling, VR）指各種損傷使心臟原來存在的物質(zhì)和心臟形態(tài)學發(fā)生變化，是機體的一種適應(yīng)性反應(yīng)。VR組織學表現(xiàn)為心室腔擴大、進行性心功能減低、心肌細胞外膠原沉積、炎癥細胞浸潤、細胞凋亡等，同時伴有神經(jīng)和體液變化、容量超負荷等病理生理過程，常見原因有心肌梗死、高血壓、心肌病、瓣膜病等[1,2]。VR是引起心力衰竭的主要病理基礎(chǔ)[3]，也是目前心血管領(lǐng)域的研究熱點。目前的研究主要集中在預測VR、了解VR的發(fā)生機制、有效干預VR等方面。本文就以上熱點問題結(jié)合核醫(yī)學診斷技術(shù)在這些方面的應(yīng)用作一綜述。

1 預測VR

1.1 通過單光子發(fā)射型計算機斷層掃描（SPECT）心肌顯像預測VR 急性心肌梗死后對“罪犯”血管成功行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者死亡率仍達30%，其中重要的原因是患者發(fā)生了VR，因此，如何預測VR至關(guān)重要。常規(guī)使用超聲、心電圖等方法不能準確地預測VR。急性心肌梗死后早期（6 h內(nèi)）行門控靜息SPECT心肌灌注顯像能夠預測6個月后發(fā)生的VR[1,2]，且相對于舒張末期最大容積、局部室壁運動情況、室壁增厚積分以及梗死面積，梗死的嚴重程度是最佳預測指標[3]。顯然，早期預測VR有助于臨床選擇合適的干預時間。

1.2 通過微血管病變預測VR 微血管的損害包括無復流、X綜合征、Tako-Tsubo心肌病。目前評價微血管病變的方法為SPECT、PET、心臟MRI、心肌對比超聲。微血管病變能夠引起VR[4]，通過SPECT心肌灌注顯像檢測負荷和靜息狀態(tài)下心肌血流變化，觀察有無可逆性心肌缺血，可以較好地了解微血管的變化。此外，PET心肌代謝顯像也是了解心肌微血管病變的最新檢測方法，有助于預測VR。ST段抬高的心肌梗死患者行梗死相關(guān)動脈經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后，有40%的患者存在“無復流”現(xiàn)象，心肌SPECT顯像能較好地檢測到心肌的“無復流”[5]。

2 揭示VR的發(fā)生機制

2.1 監(jiān)測新生血管生成和膠原沉積 心肌受損后常伴有新生血管形成和膠原沉積，這些改變與瘢痕形成和之后發(fā)生的重構(gòu)關(guān)系密切。心肌損傷后通過激活血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子促進新生血管形成，其中一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子是整合素αvβ3，新生血管中這一物質(zhì)表達明顯增加。αvβ3可以與放射性藥物111In-RP748結(jié)合。在體外監(jiān)測αvβ3的表達情況，可以了解新生血管的生長情況。再灌注治療1周后梗死周邊區(qū)域有放射性藥物的攝取，表明有新生血管生成，此時內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞表達αvβ3[6]。18F-Galacto-RGD也可以與αvβ3結(jié)合，臨床主要用于PET顯像，也可以用來監(jiān)測新生血管的情況，而且圖像優(yōu)于111In-RP748顯像[7]。此外，αvβ3與膠原纖維形成有關(guān)。實驗動物心肌梗死后2周，免疫組化證實為新型膠原纖維形成的位置，能攝取99Tcm標記的Cy5.5-RGD顯像肽CRIP，CRIP能與αvβ3結(jié)合，而使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和洛沙坦治療后相應(yīng)部位攝取CRIP減少[8]?？傊?，使用整合素αvβ3顯像能夠較早地、直觀地發(fā)現(xiàn)與重構(gòu)有關(guān)的新生血管形成和膠原沉積，可能有利于臨床治療，但如何從體外研究過渡到體內(nèi)研究仍有很大的挑戰(zhàn)。

2.2 監(jiān)測凋亡 心肌細胞凋亡是VR發(fā)生的重要機制[9]。發(fā)生凋亡時，位于細胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸（PS）會遷移至細胞膜外側(cè)。磷脂結(jié)合蛋白Ⅴ是一種鈣依賴性的磷脂結(jié)合蛋白，能與PS結(jié)合，故通過核素標記磷脂結(jié)合蛋白Ⅴ可以監(jiān)測凋亡。Kietselaer等[10]對9例晚期非缺血性心肌病的心衰患者使用99Tcm標記的磷脂結(jié)合蛋白Ⅴ顯像發(fā)現(xiàn)，4例患者心肌攝取顯像劑，表明發(fā)生心肌細胞凋亡，隨訪1年后這些患者心功能明顯減低，未攝取顯像劑的患者經(jīng)治療后心功能明顯改善，說明核素顯像能夠直觀地觀察到細胞凋亡，在VR的檢測中有重要作用。

2.3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活與VR的關(guān)系 心肌局部出現(xiàn)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素原的mRNA和血管緊張素受體上調(diào)也與VR的發(fā)生密切相關(guān)。放射性核素標記的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑洛沙坦能夠聚集在心肌梗死區(qū)域，與非心肌梗死對照組比較，攝取程度高2～4倍[11]。18F標記的苯甲酰賴諾普利能與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶特異性地結(jié)合，主要聚集在梗死區(qū)域和梗死周邊區(qū)，表明通過核素顯像能直觀地觀察到腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活[12]。

2.4 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）激活與膠原纖維沉積和重構(gòu)的關(guān)系 使用111In標記的廣譜MMPs抑制劑111In-RP782主要集聚在心肌梗死區(qū)域，但是在非梗死區(qū)也有一些分布。使用MMPs抑制劑類似物99Tcm-RP805行SPECT和CT的融合顯像結(jié)合201Tl心肌灌注顯像發(fā)現(xiàn)MMPs的激活主要發(fā)生在灌注缺損區(qū)及心肌梗死部位[13]，表明MMPs的激活發(fā)生在受損區(qū)域，而且放射性核素標記分子水平的MMPs可以用于評價VR。

2.5 自主神經(jīng)系統(tǒng)受損及心律失常與VR的關(guān)系 交感神經(jīng)受損而心肌存活的組織發(fā)生心律失常的幾率大。心肌損傷伴神經(jīng)受損后心肌除極和復極發(fā)生障礙，是從心肌梗死到心力衰竭的過渡階段[14]。經(jīng)典的確認神經(jīng)再生或受損的檢查是有創(chuàng)的酪胺誘導試驗，需插管到心臟，觀察酪胺是否能誘導出去甲腎上腺素（NE），間接判斷有無交感神經(jīng)再生或受損。間位碘代芐胍（MIBG）是NE的類似物，能被交感神經(jīng)攝取。123I-MIBG在心肌梗死部位攝取減少和局部收縮功能受損密切相關(guān)。心肌梗死后攝取123I-MIBG減少與左心室重構(gòu)發(fā)生有關(guān)[15]。

2.6 基因的改變 基因的改變可能引起重構(gòu)。盡管哪些基因改變可以引起重構(gòu)尚有爭議，但這方面的研究備受關(guān)注。目前基因檢測手段有了很大的進步，但距離臨床目標還有很大距離。已通過基因組分析證實表達periostin蛋白的基因與VR的發(fā)生有關(guān)，且使用外源性的periostin能夠控制心室重構(gòu)[16]。另一個是凋亡前線粒體蛋白nix，其過度表達可以引起心肌病，去除nix能夠保護和控制左心室重構(gòu)。此外，ogn基因和EPHX2基因也在左心室重構(gòu)的進展中發(fā)揮重要作用?；蛑委煹碾y題是識別致病基因和干預致病基因。核醫(yī)學的反義顯像和報告基因顯像是新興的分子顯像技術(shù)。反義顯像以核酸堿基互補配對為原則，體外標記反義寡核苷酸鏈可以了解體內(nèi)有無與之相配的致病核苷酸，既可以定位又可以診斷。報告基因顯像是一種間接的基因顯像方法，將報告基因與治療基因一同導入靶細胞或組織內(nèi)，然后注射與報告基因耦合的核素標記的探針進行顯像，從而間接監(jiān)測治療基因的表達。反義顯像能夠確定致病基因，而報告基因則可以顯像治療是否成功。

3 評價VR的療效

3.1 評價藥物、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和CABG對VR的療效 無論是藥物還是一些介入手段都是通過上述VR發(fā)生的1個或數(shù)個機制控制或逆轉(zhuǎn)VR的[17,18]。

3.2 評價干細胞的療效 干細胞對重構(gòu)的益處已經(jīng)應(yīng)用于臨床[19]，但干細胞究竟是通過何種機制起作用目前尚有爭議。雖然有研究證實干細胞能夠分化為心肌細胞[20,21]，但尚無研究證實分化的心肌細胞能夠與有收縮功能的心肌融合，進而取代瘢痕組織。相反，不是干細胞本身的作用，而是它通過旁分泌方式分泌血管內(nèi)皮生長因子等介導了有益的影響，引起左心室室壁增厚，降低病理性重構(gòu)，改善左心室收縮功能和心肌存活[22]。無論如何干細胞治療重構(gòu)的療效值得肯定，而核素顯像則能夠跟蹤移植干細胞的位置，了解干細胞存活時間長短和干細胞治療潛在的副作用[23,24]。雖然目前研究不多，但使用核素顯像跟蹤干細胞在體內(nèi)對VR的作用是未來診治VR的發(fā)展方向。

3.3 評價心臟再同步化治療的療效 左心室收縮不同步是VR的預測因子，而植入心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy, CRT）可以較好地改善左心室收縮不同步[25]。CRT是一種新的治療重構(gòu)的有效方法[26]。核醫(yī)學顯像，尤其是心血池顯像可以用來選擇CRT患者和評價療效[27,28]，為臨床提供一種新的評價CRT治療VR的方法。

4 結(jié)束語

盡管核醫(yī)學顯像方法在VR的診斷和評價方面有重要應(yīng)用，但無論是通過監(jiān)測血流變化預測VR，還是通過心肌受損后心肌分子水平的變化來揭示VR的發(fā)生機制，以及評價一些治療方法的療效，如廣泛應(yīng)用的干細胞和CRT，核素顯像僅能了解疾病發(fā)生及發(fā)展的一些方面，而且受顯像藥物和儀器的限制，核素顯像的空間分辨率不高，圖像質(zhì)量受一些因素的影響（如心律失常），給疾病的診斷帶來一定的困難。此外，就分子顯像而言，雖然已經(jīng)取得了長足的進步，但要廣泛應(yīng)用于臨床尚有較大距離。

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