吳繼祥,承歐梅
感染是卒中患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,卒中后感染發(fā)生率高達(dá)30%,其中肺炎發(fā)生率為10%[1]。卒中后肺炎與患者預(yù)后有著緊密聯(lián)系,是致死的主要原因之一。Hilker等[2]在2003年首先提出了卒中相關(guān)性肺炎 (SAP)的概念,強(qiáng)調(diào)此類肺炎的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和某些危險(xiǎn)因素以及卒中后機(jī)體的各個(gè)器官功能有密切關(guān)系。既往的研究多集中在卒中相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素上,主要包括老齡、吞咽困難、神經(jīng)功能缺失、合并某些慢性疾病〔慢性阻塞性肺部疾病 (COPD)、糖尿病等〕等[3-4]。2005 年 Meisel等[5]提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷介導(dǎo)的免疫缺陷綜合征 (CIDS),這可能是卒中相關(guān)性肺炎發(fā)生的重要機(jī)制。本文就卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析及綜述,以期對(duì)卒中相關(guān)性肺炎的防治起到指導(dǎo)作用。
2005年Meisel等[5]發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后可引起免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常調(diào)節(jié)失衡,導(dǎo)致繼發(fā)性的免疫缺陷,這種由急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的免疫缺陷被稱為CIDS。研究表明,CIDS可使中樞神經(jīng)免受或少受免疫系統(tǒng)攻擊,可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種保護(hù)機(jī)制,但卻在更大程度上增加了卒中后全身感染的風(fēng)險(xiǎn)[6]。
Offner等[7]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)卒中存在免疫抑制,卒中后早期 (6~22 h)小鼠脾臟及血中CD4+、CD25+調(diào)節(jié)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞明顯升高。卒中后96 h,脾臟及胸腺發(fā)生萎縮,脾臟細(xì)胞數(shù)量減少約90%,血液和脾臟內(nèi)B細(xì)胞減少至30%(正常B細(xì)胞比值約60%),T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞 (NK細(xì)胞)等免疫細(xì)胞數(shù)量減少,腫瘤壞死因子α(TNF-α)和γ干擾素 (INF-γ)等細(xì)胞因子水平降低。同時(shí),CD4+T細(xì)胞功能下降,T細(xì)胞應(yīng)答減弱,血液中的CD11b+VLA-4-的單核/巨噬細(xì)胞增多,促凋亡細(xì)胞 (膜聯(lián)蛋白V+和TUNEL+凋亡細(xì)胞)增加,引起廣泛的淋巴細(xì)胞凋亡。另外,過(guò)多的調(diào)節(jié)細(xì)胞抑制免疫監(jiān)視和效應(yīng)T細(xì)胞的清除作用。這些免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子數(shù)量的變化都使外周免疫處于抑制狀態(tài)。
Dirnagl等[8]進(jìn)一步研究認(rèn)為,卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì) (HPA)軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)兩種途徑作用于免疫系統(tǒng),引起HPA軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮,致免疫細(xì)胞數(shù)量減少、功能下降和細(xì)胞因子水平改變,發(fā)生CIDS。Walter等[9]通過(guò)臨床研究證實(shí)了CIDS的存在,并強(qiáng)調(diào)機(jī)體免疫抑制程度與腦梗死面積相關(guān),梗死面積愈大,血中腎上腺素、去甲腎上腺素水平愈高,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)愈高,血中T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)愈低,這也證實(shí)了CIDS的發(fā)生可能是通過(guò)HPA軸作用于免疫系統(tǒng)引起的。
因此,CIDS是卒中相關(guān)性肺炎的主要機(jī)制,卒中后免疫抑制程度越重,卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生率越大,預(yù)后越差。
2.1 高齡 隨著年齡的增長(zhǎng),卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)病率隨之增長(zhǎng)[10],這不僅與老年人肺部的生理性改變有關(guān),也與年齡相關(guān)性免疫缺陷有關(guān)[11-13]。前者導(dǎo)致卒中患者局部抵抗力低下,易被病原菌入侵引起呼吸系統(tǒng)感染,而后者致患者體內(nèi)CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞等數(shù)量減少,功能低下,機(jī)體體液免疫及細(xì)胞免疫功能均減低,使機(jī)體對(duì)細(xì)菌的易患性增加,增加了老年人肺炎發(fā)生率。
2.2 吞咽困難 合并吞咽困難的卒中患者肺炎發(fā)生率明顯高于無(wú)吞咽困難患者[14]。Rofes等[15]認(rèn)為,卒中可引起延髓中樞受損 (如Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ對(duì)腦神經(jīng)及孤束核受損),引起延髓麻痹或雙側(cè)皮質(zhì)腦干束受損致舌肌、咽喉肌活動(dòng)受限,最終導(dǎo)致喉前庭關(guān)閉及食管括約肌開(kāi)放時(shí)間延長(zhǎng),這種延遲的吞咽反射引起吞咽困難易造成誤吸,使吸入性肺炎發(fā)生率增加,同時(shí),吞咽困難引起的營(yíng)養(yǎng)失調(diào)亦是肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素。
2.3 神經(jīng)功能缺失 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)不僅在一定程度上反映了卒中的嚴(yán)重程度,也是預(yù)測(cè)卒中后肺炎的指標(biāo)之一。發(fā)生卒中相關(guān)性肺炎患者NIHSS高于未發(fā)生卒中相關(guān)性肺炎患者,且NIHSS越高,肺炎的發(fā)生率越高,病死率也越高[16]。最近研究發(fā)現(xiàn),卒中的病灶大小亦可作為評(píng)估卒中后肺炎發(fā)生率的指標(biāo)之一,這可能是由于腦梗死病灶的大小與卒中后淋巴細(xì)胞減少程度及單核細(xì)胞功能紊亂及輔助T淋巴細(xì)胞減少密切相關(guān)[17]。
2.4 慢性疾病 研究表明COPD及糖尿病均是卒中患者發(fā)生肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3-4]。Lange等[18]研究表明,COPD 是肺部感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素,且肺部感染的發(fā)生率隨COPD病情的加重而升高。
糖尿病患者由于存在內(nèi)分泌紊亂及某些急慢性并發(fā)癥,機(jī)體的防御功能顯著降低,對(duì)病原菌的易感染性較非糖尿病患者明顯提高。另外研究表明,1型糖尿病和2型糖尿病均是肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素,且隨著糖尿病病程的延長(zhǎng),肺炎發(fā)生危險(xiǎn)度(RR)隨之增加 〔RR=1.37,95%CI(1.28,1.47)〕,這與糖尿病導(dǎo)致的微血管病變引起的肺血管基底膜及呼吸上皮損傷有關(guān)[19-20]。
3.1 積極治療慢性合并癥的同時(shí)處理卒中后并發(fā)癥 年齡是無(wú)法改變的因素,因此,在積極治療COPD及糖尿病等慢性疾病的同時(shí),應(yīng)積極處理吞咽困難、意識(shí)障礙等卒中并發(fā)癥。對(duì)卒中患者進(jìn)行早期的吞咽功能評(píng)定并積極予以吞咽肌功能訓(xùn)練及神經(jīng)電生理刺激,可在一定程度上減少卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生[21-22]。鼻飼飲食是治療吞咽困難的有效方法,但有研究表明鼻飼飲食可在一定程度上增加肺部感染的概率,所以至今仍存在一定爭(zhēng)議[21,23]。
3.2 針對(duì)卒中后免疫抑制的防治策略 基于卒中相關(guān)性肺炎的CIDS發(fā)生的主要機(jī)制,阻斷HPA軸或交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮,如給予β腎上腺素受體阻滯劑如心得安阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性,或給予糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑如美服培酮(Ru486)可阻斷HPA軸,引起糖皮質(zhì)激素分泌減少,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可改善淋巴細(xì)胞減少癥及單核細(xì)胞功能紊亂,從而治療卒中后免疫缺陷,可以減少卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生[24]。另有研究報(bào)道,高選擇性免疫抑制劑FTY720可明顯減輕大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠腦梗死面積及程度 〔(45.4±22.7)mm3與 (84.7±23.6)mm3,P=0.001〕,卻不增加肺炎的發(fā)生率[25]。因此,針對(duì)性減少免疫系統(tǒng)對(duì)腦組織的免疫反應(yīng)來(lái)達(dá)到腦保護(hù)目的而同時(shí)不降低外周免疫功能將是以后臨床研究的重要方向。
3.3 預(yù)防性使用抗生素存在爭(zhēng)議 2004年進(jìn)行的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明,預(yù)防性使用抗生素可顯著降低卒中小鼠的病死率及改善預(yù)后[26]。2008年進(jìn)行的曼海姆腦卒中感染研究 (MISS)發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用美洛西林和舒巴坦組較對(duì)照組患者平均體溫顯著降低,可有效降低感染發(fā)生率 (50% 與90%,P<0.05),并可改善患者預(yù)后,支持預(yù)防性使用抗生素[27]。同時(shí)在2007年進(jìn)行的PANTHERIS實(shí)驗(yàn)中預(yù)防性服用莫西沙星可顯著降低卒中患者肺炎的發(fā)生率 (實(shí)驗(yàn)組17.1% 與安慰劑組41.9%,P=0.032)[28]。而 Chamorro 等[29]進(jìn)行的 ESPIAS(Early Systemic Prophylaxis of Infection After Stroke)隨機(jī)雙盲研究認(rèn)為,預(yù)防性使用左氧氟沙星并不能有效降低卒中后感染的發(fā)生率。ESPIAS實(shí)驗(yàn)結(jié)果與PANTHERIS和曼海姆腦卒中感染研究的結(jié)果不一致,可能是由抗生素種類選擇、患者選擇、抗生素劑量和持續(xù)使用時(shí)間的差別引起,因此,需更多的臨床試驗(yàn)明確預(yù)防性使用抗生素的可行性。
綜上所述,卒中相關(guān)性肺炎是卒中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,也是卒中患者死亡及預(yù)后不佳的主要原因。CIDS被認(rèn)為是卒中相關(guān)性肺炎的主要發(fā)生機(jī)制之一,同時(shí),高齡、吞咽困難、神經(jīng)功能缺失及卒中合并其他基礎(chǔ)疾病 (如COPD、糖尿病等)等危險(xiǎn)因素促進(jìn)了卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生、發(fā)展。針對(duì)卒中相關(guān)性肺炎危險(xiǎn)因素及發(fā)生機(jī)制,積極處理卒中后并發(fā)癥是預(yù)防卒中相關(guān)性肺炎的重要臨床治療方法;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明β腎上腺素受體阻滯劑等藥物通過(guò)干預(yù)CIDS,可以有效防止卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生,有望成為未來(lái)臨床研究方向;而預(yù)防性給予抗生素的可行性目前仍有待商榷。
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