徐 霜胡金鳳楚世峰韓 寧賀文彬陳乃宏*

（1 天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，新藥作用機(jī)制研究與藥效評價北京市重點實驗室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京 100050；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；3 山西中醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030024）

藥物性肝損傷的研究進(jìn)展

徐 霜1,2胡金鳳1楚世峰1韓 寧1賀文彬3陳乃宏1*

（1 天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，新藥作用機(jī)制研究與藥效評價北京市重點實驗室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京 100050；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；3 山西中醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030024）

藥物性肝損傷（DILI）占總藥物不良反應(yīng)（ADRs）的9.5%，由藥物引起的肝病占非病毒性肝病的20%～50%，占暴發(fā)性肝功能衰竭的15%～30%。在我國肝病中，藥物性肝損傷的發(fā)病率僅次于病毒性肝炎以及脂肪性肝?。ň凭约胺蔷凭愿螕p傷），發(fā)病率較高，但由于其臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)或較隱匿，常常不易被發(fā)現(xiàn)和確診。本文通過對藥物性肝損傷的癥狀、發(fā)病機(jī)制及診斷預(yù)防等方面進(jìn)行總結(jié)，旨在減少藥物性肝損傷的發(fā)生、發(fā)展，尋找行之有效的診斷、預(yù)防及治療方法。

藥物肝損傷；機(jī)制；預(yù)防

目前，藥物性肝損傷（DILI）已成為一個不容忽視的嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。藥物性肝損傷一般是在藥物使用過程中，由于藥物或其活性代謝物引起的直接毒性作用、免疫反應(yīng)或個體耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷，藥物性肝損傷亦稱為藥物性肝病。患者在服用適當(dāng)或建議使用劑量下藥物來預(yù)防或治療疾病時，可能引起肝臟生化檢測的改變并發(fā)生藥物性肝損傷[1-2]。發(fā)生肝損傷后，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可能危及生命、需積極治療、搶救。臨床上，個體蓄意服用過量藥物產(chǎn)生的藥物性肝損傷具有可預(yù)測性和劑量依賴毒性。而特異體質(zhì)性藥物性肝損傷具有多種表現(xiàn)形式，從無癥狀、肝臟生化檢測一過性升高、黃疸到嚴(yán)重危及生命的肝功能衰竭及慢性肝臟疾病[3]。本文主要就藥物性肝損傷的癥狀、發(fā)病機(jī)制及預(yù)防方面進(jìn)行總結(jié)，以期更加全面了解藥物性肝損傷。

1 藥物性肝損傷的分類、癥狀

根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)理事會標(biāo)準(zhǔn)[4]，急性藥物性肝損傷根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可分為肝細(xì)胞性藥物性肝?。ˋLT/ALP比值＞5）、膽汁淤積性藥物性肝病（ALT/ALP比值＜2）以及混合性藥物性肝?。?＞ALT/ALP比值＞2）。慢性藥物性肝損傷分為慢性肝實質(zhì)損傷及慢性膽汁淤積、膽管硬化、血管病變、非肝硬化性門脈高壓。

藥物性肝損傷的癥狀差異較大，可表現(xiàn)為肝臟生化檢測異常但無明顯癥狀，也可表現(xiàn)為急性肝炎及急性肝功能衰竭等。許多用藥個體由于對藥物產(chǎn)生適應(yīng)性或耐受性，連續(xù)用藥后肝臟檢測結(jié)果顯示異常，但無明顯癥狀出現(xiàn)[5]。也有患者出現(xiàn)非特異性的惡心，嘔吐，厭食，及特異性的右上腹痛，皮疹，瘙癢，黃疸，腹水和肝性腦病[6]。

2 藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制

2.1 直接影響免疫反應(yīng)

藥物或其活性代謝物可能具有直接毒性作用[7]，也可能誘導(dǎo)細(xì)胞蛋白產(chǎn)生免疫反應(yīng)，如通過改變其構(gòu)象使其成為自身抗原，或通過與蛋白結(jié)合誘導(dǎo)其它抗原與之結(jié)合，最終導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的損傷。藥物的直接毒性具有可預(yù)測性及劑量依賴性。免疫反應(yīng)不具有劑量依賴性，發(fā)生迅速（通常1～5d），并伴隨過敏現(xiàn)象，如發(fā)熱，皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞增多[8]。

2.2 壞死

直接毒性反應(yīng)或免疫介導(dǎo)的損傷造成細(xì)胞膜及細(xì)胞器的損傷從而造成肝細(xì)胞壞死。由于參與藥物代謝的酶分布于特有的肝臟區(qū)域，如細(xì)胞色素P450 2E1主要分布于小葉中心區(qū)域，參與對乙酰氨基酚的代謝，而對乙酰氨基酚具有肝損傷作用，因此壞死主要在特有的肝臟區(qū)域發(fā)生。

2.3 脂肪變性

長期暴露于藥物中會導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂滴的堆積。應(yīng)用四環(huán)素、丙戊酸鈉、阿司匹林和核苷類似物可以觀察到肝臟小泡性脂肪性變，這是由于藥物氧化及其直接毒性造成的。肝臟大泡性脂肪性變與甘油三酯的堆積相關(guān)，由于脂蛋白代謝缺陷使細(xì)胞膜損傷或增加了脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞，最終導(dǎo)致甘油三酯的合成及活化增加。伴隨Mallory小體（通常見于酒精性肝病中）的慢性脂肪性變常見于個體暴露于硝苯地平、糖皮質(zhì)激素及他莫昔芬。磷脂堆積（由于磷脂酶抑制使磷脂堆積于溶酶體）常見于應(yīng)用硫利達(dá)嗪和氯苯那敏。一些藥物（如胺碘酮）可引起慢性脂肪性變及磷脂堆積。胺碘酮及他莫昔芬可能導(dǎo)致壞死性炎癥或纖維化，最終可能發(fā)展為肝硬化[9]。

2.4 膽汁淤積

膽汁淤積患者通常會出現(xiàn)皮膚瘙癢、糞便發(fā)白及尿液顏色變深。藥物性膽汁淤積的機(jī)制尚未被完全闡明，但目前認(rèn)為與小管轉(zhuǎn)運(yùn)體的ATP結(jié)合盒蛋白功能相關(guān)，如BSEP、MDR3及MRP2[10]。損傷發(fā)生的原因如下：選擇性干擾膽汁的形成及流動（雌激素和環(huán)孢素）；藥物引起的對膽小管的免疫原型或直接毒性作用；藥物引起膽汁分泌抑制并導(dǎo)致毒素堆積。某些情況下，急性肝損傷會有疊加，造成混合型肝炎。另外某些藥物造成的膽汁淤積甚至可以在停藥后仍然會造成膽管損傷。

2.5 血管、肝血竇病變

藥物能夠影響血管內(nèi)皮細(xì)胞、肝血竇結(jié)構(gòu)及凝血系統(tǒng)。當(dāng)小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞發(fā)生急性或慢性損傷時，會發(fā)生靜脈閉塞病和結(jié)節(jié)性再生性增生疾病。而血竇支撐結(jié)構(gòu)的損傷會導(dǎo)致紫癜肝、肝竇擴(kuò)張或肝硬化[9]。

3 藥物性肝損傷的發(fā)病因素

3.1 年齡：藥物性肝損傷在老年人中普遍發(fā)生[11]。多藥物治療時，尤其是對于中老年人以及有合并癥的人，會增加藥物間相互作用的概率。

3.2 性別：女性更易患氟氯西林、甲基多巴及呋喃妥因誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝炎，而男性更易患硫唑嘌呤和拉維酸誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝炎[12]。

3.3 人種：不同人種對藥物性肝損傷的易感性也不同。例如，非裔美國人更易患抗癲癇藥物引起的藥物性肝損傷，而高加索人種更易患阿巴卡韋及氟氯西林引起的藥物性肝損傷。

3.4 膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)：膽鹽輸出泵與膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)，在膽鹽輸出泵相關(guān)基因突變的個體中，雌激素性膽汁淤積發(fā)生的概率較大[13]。

3.5 慢性酗酒：酗酒會通過誘導(dǎo)酶及其他途徑導(dǎo)致毒性損傷。例如酗酒使個體對氨甲喋呤的易感性增加等。

3.6 全身性疾?。禾貏e是氟烷類甲狀腺功能亢進(jìn)癥，可能誘發(fā)藥物性肝損傷[14]。

3.7 解毒作用：對乙酰氨基酚通過葡萄糖醛酸化、硫酸化及與谷胱甘肽共軛完成解毒作用。有證據(jù)顯示，UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的功能性或基因多態(tài)性可能影響對乙酰氨基酚的解毒效率，從而改變藥物性肝損傷發(fā)生的閾值。

3.8 氧化作用：細(xì)胞色素P450（CYP）系統(tǒng)的功能基因的遺傳多態(tài)性是損傷的重要預(yù)測因素。藥物性肝損傷的易感性可能由于聯(lián)合用藥誘導(dǎo)或抑制CYP通路而進(jìn)一步增加。

3.9 免疫應(yīng)答：免疫反應(yīng)可能被人白細(xì)胞抗原（HLA）的多態(tài)性所影響。通過對阿莫西林/克拉霉素聯(lián)合用藥誘導(dǎo)的藥物性肝損傷患者觀察，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*1501基因表達(dá)增加。另外發(fā)現(xiàn)HLA的基因多態(tài)性與氟氯西林和阿巴布韋引起的藥物性肝損傷相關(guān)[15]。

4 藥物性肝損傷的預(yù)防及治療

由于在藥物治療過程中很難預(yù)測患者在什么時點發(fā)展成為肝損傷，為了使患者最大限度避免發(fā)生藥物性肝損傷，合理用藥是不可或缺的[16,17]。以下是對于一些藥物引起的肝損傷預(yù)防及治療的總結(jié)。

4.1 抗結(jié)核藥物引起的肝損傷

治療結(jié)核病應(yīng)謹(jǐn)慎小心，以防止嚴(yán)重的藥物性肝損傷（如急性肝功能衰竭）的發(fā)病率升高。由于抗結(jié)核藥物引起的肝損傷后果很嚴(yán)重，因此預(yù)防至關(guān)重要。在治療結(jié)核前，醫(yī)生應(yīng)告誡患者不要飲酒。由于應(yīng)用抗結(jié)核藥物易引起肝損傷，因此需要臨床醫(yī)生高度警惕肝損傷的發(fā)生，密切監(jiān)測患者肝功能相關(guān)指標(biāo)的變化。當(dāng)臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物引起肝損傷時，應(yīng)立即停藥。對于一些停藥會有生命危險的嚴(yán)重結(jié)核病患者，應(yīng)選用無肝臟毒性的藥物治療，肝功能恢復(fù)正常后，在護(hù)肝的前提下，再重新選擇抗結(jié)核聯(lián)合療法治療[18]。

4.2 抗腫瘤藥物引起的肝損傷

抗腫瘤藥物誘導(dǎo)肝損傷比較嚴(yán)重，可引起肝細(xì)胞損傷、變性和壞死，并能夠引起膽汁淤積型肝損傷，嚴(yán)重能夠誘發(fā)肝功能衰竭。因此應(yīng)重視抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的肝損傷。異甘草酸鎂具有類糖皮質(zhì)激素作用，通過免疫調(diào)節(jié)功能健全化療引起的不良反應(yīng)。異甘草酸鎂能夠通過迅速的降低轉(zhuǎn)氨酶水平，減少肝細(xì)胞的脂肪性變較好地治療抗腫瘤藥物引起的藥物性肝損傷[19-21]。

4.3 抗甲亢藥物引起的肝損傷

對于抗甲亢藥物引起的肝損傷，預(yù)防也起到關(guān)鍵作用。臨床醫(yī)生應(yīng)隨時觀察肝功能相關(guān)指標(biāo)的變化。如無明顯肝損傷臨床癥狀，可以暫時不停止抗甲亢藥物的使用。在治療甲亢時，應(yīng)盡量選用對肝臟損害較小的藥物。由于目前對于由丙基硫氧嘧啶和甲硫咪唑引起的病毒性肝損傷沒有明確報道，因此對于藥物的合理性應(yīng)用尤為重要[22]。

4.4 解熱鎮(zhèn)痛引起的肝損傷

發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚類解熱鎮(zhèn)痛藥引起藥物性肝損傷，應(yīng)及時停藥，同時應(yīng)用特異性解毒劑N-乙酰半胱氨酸并給予全身支持治療。N-乙酰半胱氨酸是細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽的前體，能夠充當(dāng)外源性谷胱甘肽，保護(hù)肝臟不受損傷[23]。N-乙酰半胱氨酸能夠清除活性氧及渦陽亞硝酸鹽[24]，擴(kuò)血管，增加組織攝氧量抑制腫瘤壞死因子等。過量服用對乙酰氨基酚24h造成的肝損傷可通過給予N-乙酰半胱氨酸降低毒性。

中藥引起的肝損傷：由中藥引起的藥物性肝損傷大多數(shù)可逆，因此注意用藥量，正確認(rèn)識中藥藥性，避免濫用中藥藥物，密切監(jiān)測肝功能相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)損傷后立即停藥，積極進(jìn)行護(hù)肝治療，注意合理飲食及休息，即可使肝功能恢復(fù)正常并痊愈[25]。

4 結(jié) 語

藥物性肝損傷是一種比較普遍的藥源性疾病，而其病理過程復(fù)雜，且沒有被完全闡明。藥物性肝損傷因散發(fā)，很難觀察到大量重復(fù)的結(jié)果，其遺傳相關(guān)因素的研究難度較大，因此臨床上診斷藥物性肝損傷具有一定的難度。目前，由于我國結(jié)核、腫瘤等疾病的高發(fā)，因此抗結(jié)核、抗腫瘤藥物被廣泛應(yīng)用。另外我國藥物濫用的現(xiàn)象普遍存在，人們忽視中藥引起的藥物性肝損傷，這些均使藥物性肝損傷的發(fā)生概率增加。針對這些問題，應(yīng)了解藥物避免應(yīng)用或從小劑量開始應(yīng)用具有肝損傷的藥物，密切監(jiān)測功能的的肝臟毒性，盡量變化。重視中草藥引起的肝損傷。避免各種促進(jìn)或誘發(fā)藥物性肝損傷的因素，如發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷發(fā)生，應(yīng)立即停藥，注意休息，補(bǔ)充利于肝細(xì)胞修復(fù)和再生的物質(zhì)。采用解毒治療、抗炎保肝治療，對嚴(yán)重者采取肝功能衰竭治療。

目前，我國臨床上對藥物性肝病診斷的基本條件包括有藥物的暴露史、排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷。參考條件包括有肝外系統(tǒng)表現(xiàn)、嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞6%）、相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞移動抑制試驗及（或）淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗等免疫學(xué)檢查陽性、有藥物性肝病的組織學(xué)改變。我們通過病原體的識別、結(jié)合藥物性肝損傷的模型及對過去病例的總結(jié)等手段，希望研究出個體化給藥治療方案。我們相信在不久的將來能夠降低藥物性肝損傷的發(fā)病率并找到更加行之有效的預(yù)防、診斷及治療方法。

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R575

A

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