余 文 劉寶清 門斯燁 薛霧松* 張少輝 劉會(huì)良 周春宇 楊成城 吳 偉

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院普通外科，北京 100078）

HER2陽(yáng)性的進(jìn)展期胃癌目前和未來(lái)的靶向治療

余 文 劉寶清 門斯燁 薛霧松* 張少輝 劉會(huì)良 周春宇 楊成城 吳 偉

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院普通外科，北京 100078）

目前對(duì)胃癌中人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的預(yù)測(cè)價(jià)值存有爭(zhēng)議。當(dāng)前的治療指南已經(jīng)把檢測(cè)胃癌中HER2狀態(tài)作為標(biāo)準(zhǔn)化操作。最近，在治療HER2陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌中，曲妥珠單抗已經(jīng)成為一線靶向治療用藥，而原發(fā)與繼發(fā)性藥物抵抗則成為主要問(wèn)題，需要新的治療策略來(lái)克服這種抵抗。許多HER2陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌患者在接受曲妥珠單抗治療后都出現(xiàn)疾病進(jìn)展，必須接受二線方案治療。新的靶向藥物，諸如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）拉帕替尼、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路抑制劑依維莫司、熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑AUY922、HER二聚化抑制劑帕妥珠單抗以及抗體-藥物偶聯(lián)物曲妥珠單抗-emtansine（T-DM1），在以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的一線治療失敗時(shí)可以成為二線治療用藥。

胃癌；人表皮生長(zhǎng)因子受體；曲妥珠單抗抵抗；多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑；二線治療；靶向治療

1 簡(jiǎn) 介

胃癌在全世界最常見的惡性腫瘤中排名第四，因腫瘤而死亡的患者中，胃癌占第二位[1]。有臨床前研究證實(shí)[2]，曲妥珠單抗對(duì)過(guò)度表達(dá)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的胃癌細(xì)胞具有抗腫瘤活性。在曲妥珠單抗治療胃癌的臨床實(shí)驗(yàn)中（ToGA實(shí)驗(yàn)）[3]，化療方案中增加曲妥珠單抗和沒有增加相比，總生存期（OS）改善明顯。約20%的胃癌過(guò)度表達(dá)HER2[4]。本文集中討論HER2陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌（AGC）目前和未來(lái)HER2的靶向治療。

2 HER2陽(yáng)性AGC的治療

人源化重組單克隆抗體曲妥珠單抗通過(guò)兩種可能的機(jī)制來(lái)發(fā)揮其治療功效：第一種，直接作用機(jī)制，即阻斷HER2信號(hào)傳導(dǎo)通路，減少這種受體的表達(dá)，從而抑制血管的生成，減少DNA的修復(fù)以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；第二種，間接作用機(jī)制，是通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)（ADCC）進(jìn)行的[5]。

在ToGA實(shí)驗(yàn)中[3]，研究人員隨機(jī)將594名（50%是亞裔）HER2陽(yáng)性的胃腺癌（占80%）和胃食管連接部（GEJ）癌癥（占20%）患者分為兩組，對(duì)照組接受順鉑和卡培他濱/氟尿嘧啶（CX方案）治療，實(shí)驗(yàn)組在接受CX治療的同時(shí)還接受曲妥珠單抗（T+CX方案）治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者的OS明顯延長(zhǎng)（13.8個(gè)月比11.1個(gè)月，P=0.0046）[3]。這一結(jié)果暗示出T+CX方案將病死率風(fēng)險(xiǎn)減少了26%。另外研究還發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的治療總緩解率也明顯增加（47%比35%，P=0.0017）。在ToGA實(shí)驗(yàn)中[3]，從西歐國(guó)家來(lái)源的患者中，無(wú)論是CX組還是T+CX組，僅有超過(guò)40%的患者接受的是二線方案治療。與此相比，在日本和韓國(guó)，有超過(guò)70%的患者接受二線治療。

當(dāng)前，盡管有依立替康（CPT-11）的出現(xiàn)，AGC仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。二線藥物治療的平均緩解率為13%，PFS為2.5～5.0個(gè)月，平均OS為5.6個(gè)月[6]。近期發(fā)表的小規(guī)模隨機(jī)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告中指出[7]，在不知道HER2狀態(tài)的AGC患者中，二線化療要比最佳支持療法延長(zhǎng)OS更顯著。

3 胃癌中曲妥珠單抗抵抗的機(jī)制

在ToGA實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)在HER2陽(yáng)性胃癌患者的化療方案中增加曲妥珠單抗僅使治療緩解率增加了12%[3]，這一結(jié)果暗示，對(duì)于這類人群可能存在高度內(nèi)源性或原發(fā)性曲妥珠單抗抵抗。另外，多數(shù)最初對(duì)治療有效果的患者后期會(huì)發(fā)展成獲得性或繼發(fā)性抵抗。

在有關(guān)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床實(shí)驗(yàn)中[8]，“曲妥珠單抗抵抗”被定義為在接受曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的一線治療后3個(gè)月內(nèi)，在首次影像學(xué)復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病出現(xiàn)進(jìn)展；而“曲妥珠單抗耐受”則是患者在接受二線或其它包括曲妥珠單抗的替代治療而從有效或穩(wěn)定變?yōu)榧膊∵M(jìn)展。這種臨床差異反映出不同的分子機(jī)制：在曲妥珠單抗抵抗的腫瘤中，內(nèi)源性抵抗起主要作用，而在曲妥珠單抗耐受的腫瘤中，獲得性抵抗更重要。

胃癌腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性可能與曲妥珠單抗抵抗有關(guān)[9]。在最初敏感的腫瘤中，一部分不敏感的克隆如果持續(xù)接受曲妥珠單抗治療可能會(huì)引起獲得性抵抗。

目前對(duì)于曲妥珠單抗抵抗的分子機(jī)制還不甚清楚。編碼PI3K催化結(jié)構(gòu)域的基因發(fā)生突變（胃癌和食管癌的發(fā)生率分別為13%和6%）常常會(huì)導(dǎo)致下游PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活，由此會(huì)使胃-食管癌的細(xì)胞通過(guò)HER2相關(guān)受體和/或非HER受體如胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF1R）激活產(chǎn)生對(duì)曲妥珠單抗的抵抗[10]。在有些研究中已經(jīng)證實(shí)[11]，胃癌患者中IGF1R的過(guò)度表達(dá)與預(yù)后不佳相關(guān)聯(lián)。另外，在超過(guò)50%的AGC患者中，都存在磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）腫瘤抑制基因的缺失，這與預(yù)后不良相關(guān)聯(lián)，且會(huì)增強(qiáng)Akt/mTOR的信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致對(duì)曲妥珠單抗敏感性的下降[12]。

細(xì)胞表面蛋白，諸如粘蛋白，會(huì)減弱曲妥珠單抗與HER2受體間的聯(lián)系，由此影響到藥物的抑制作用[13]。伴護(hù)蛋白，如熱休克蛋白90（HSP90），對(duì)HER2蛋白最初和成熟形式的穩(wěn)定性都非常關(guān)鍵。在臨床前期研究中[14]發(fā)現(xiàn)，HSP90抑制劑可以抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

4 克服曲妥珠單抗在胃癌中抵抗的策略—未來(lái)的治療

4.1 mTOR抑制劑

在細(xì)胞培養(yǎng)模式中[15]，mTOR抑制劑對(duì)HER2抑制達(dá)到最佳效果發(fā)揮著十分重要的作用。但是，在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)（GRANITE-1）中顯示[16]，對(duì)于沒有選擇HER2狀態(tài)且先前沒有接受過(guò)以HER2為靶向治療的AGC患者而言，依維莫司作為二線或三線方案治療和安慰劑相比并沒有改善OS，只是在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面效果不錯(cuò)。在一項(xiàng)臨床前期研究中發(fā)現(xiàn)[17]，阻斷mTOR蛋白復(fù)合物-1可以導(dǎo)致IGF1R的上調(diào)和mTOR蛋白復(fù)合物-2介導(dǎo)的HER2的表達(dá)。因此，可以在臨床中評(píng)價(jià)新型全mTOR復(fù)合物抑制劑，以及mTOR抑制劑與以HER2和IGF1R為靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用在HER2陽(yáng)性胃癌患者中的使用情況[18]。

4.2 HSP90抑制劑

有臨床前研究表明[19]，NVP-AUY922，一種新型HSP90抑制劑，具有抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)的潛在活性，并且當(dāng)與細(xì)胞毒性化療藥物如5-FU和奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)還有一定的協(xié)同作用。

4.3 曲妥珠單抗-emtansine（T-DM1）

有研究人員通過(guò)一種異種腫瘤細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)[20]，抗體-藥物偶聯(lián)物T-DM1，即曲妥珠單抗與抗微小管藥物DM1的聯(lián)合體，在HER2陽(yáng)性胃癌細(xì)胞中，即使是腫瘤細(xì)胞已經(jīng)出現(xiàn)對(duì)曲妥珠單抗的抵抗，仍然表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤特性。只是目前還沒有臨床結(jié)果報(bào)告該藥在胃癌患者中的療效。

4.4 帕妥珠單抗

HER2-HER3異源性二聚體的形成是HER2導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖必不可少的[21]。曲妥珠單抗是與HER2細(xì)胞外區(qū)域中第Ⅳ區(qū)域結(jié)合，并不抑制配體活化的HER3與HER2的二聚化[5]。而帕妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，直接作用于HER2細(xì)胞外異源化區(qū)域第Ⅱ區(qū)域，可以有效地阻斷HER2/HER3的異源二聚化。有臨床前期研究發(fā)現(xiàn)[22]，在HER2過(guò)度表達(dá)的胃癌細(xì)胞中，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和T-DM1聯(lián)合應(yīng)用是有效的。因此研究人員推測(cè)，對(duì)于曲妥珠單抗抵抗的HER2陽(yáng)性胃癌患者，帕妥珠單抗治療會(huì)帶來(lái)不錯(cuò)的療效。

4.5 全HER TKI

有臨床前研究發(fā)現(xiàn)，全HER TK不可逆抑制劑（全HER TKI）如PF-00299804[23]和HM781-36B[24]可以導(dǎo)致HER2過(guò)度表達(dá)的人胃癌異種移植細(xì)胞的退化，主要是通過(guò)抑制HER家族受體的磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻斷了EGFR/HER2、HER2/HER3和HER3/HER4的異源性二聚化。這些藥物與其它化療藥物或分子靶向藥物如曲妥珠單抗具有協(xié)同作用。它們算是第二代抑制劑，和第一代全HER TKI相比，它們藥代動(dòng)力學(xué)特性更好、半衰期更長(zhǎng)、清除率更低。有兩項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)表明[25-26]，新型全HER TKI dacomitinib和afatinib，在曲妥珠單抗難治型HER2陽(yáng)性的AGC患者中療效顯著。

4.6 拉帕替尼

拉帕替尼是一種可逆的雙向TKI，同時(shí)影響HER2和EGFR，與曲妥珠單抗沒有交叉抵抗。有臨床前研究顯示[27]，拉帕替尼可以有效地恢復(fù)曲妥珠單抗的敏感性。曲妥珠單抗抵抗的另外一個(gè)機(jī)制是HER2的縮短型，p95-HER2的積累。p95-HER2缺少曲妥珠單抗的結(jié)合位點(diǎn)，雖然沒有細(xì)胞外區(qū)域，但仍然保持著TK的活性。拉帕替尼的一項(xiàng)潛在優(yōu)勢(shì)是它可以抑制p95-HER2的磷酸化，從而導(dǎo)致HER2來(lái)源的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)減慢。

在過(guò)度表達(dá)HER2的食道和胃腺癌細(xì)胞系中，研究人員發(fā)現(xiàn)拉帕替尼具有活性，在與其它化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)還具有附加或協(xié)同作用[28]。目前缺少有關(guān)曲妥珠單抗難治型HER2陽(yáng)性胃癌患者接受拉帕替尼治療的臨床療效數(shù)據(jù)，不過(guò)根據(jù)一項(xiàng)研究亞洲人群的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)TYTAN實(shí)驗(yàn)的初步結(jié)果表明[29]，拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇作為二線方案治療HER2陽(yáng)性且未接受過(guò)曲妥珠單抗治療的胃癌患者是有一定療效且安全性好。另有一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究了拉帕替尼與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用作為二線方案治療的療效[30]。

在一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)（SWOG0413實(shí)驗(yàn)）中[31]顯示，拉帕替尼作為一線方案單藥治療HER2狀態(tài)不詳?shù)腁GC患者活性有限。而另一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)（LOGiC實(shí)驗(yàn)）[32]發(fā)現(xiàn)，卡培他濱/奧沙利鉑聯(lián)合拉帕替尼作為一線方案治療HER2陽(yáng)性AGC患者療效顯著。

4.7 蛋氨酸抑制劑

蛋氨酸（MET）受體的活化會(huì)造成HER2陽(yáng)性胃癌細(xì)胞的抑制，這種抑制主要與下游信號(hào)傳導(dǎo)通路MAPK和AKT的再次活化有關(guān)[33]。一項(xiàng)涉及489名胃食道腫瘤的大型臨床研究證實(shí)[34]，MET和HER2的擴(kuò)增互不相關(guān)，可能代表著獨(dú)立的分子表型。不過(guò)，MET通路的調(diào)節(jié)異?？赡苁怯善渌煌贛ET基因擴(kuò)增的機(jī)制造成的。在有些未具體選擇胃癌患者的臨床實(shí)驗(yàn)中[35]，研究人員發(fā)現(xiàn)9%～12%的腫瘤中存在MET和HER2的共同表達(dá)，而且24%為腸型。有研究發(fā)現(xiàn)[35]，rilotumumab作為一種單克隆抗體可以直接作用于MET受體的配體，在未選擇HER2狀態(tài)的胃癌患者中具有一定的療效。foretinib（GSK1363089）是一種口服的MET和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）多重TKI，在MET過(guò)度表達(dá)的HER2陽(yáng)性胃癌細(xì)胞中與拉帕替尼有協(xié)同作用[36]。根據(jù)這些數(shù)據(jù)可以考慮對(duì)曲妥珠單抗或拉帕替尼治療無(wú)效的HER2陽(yáng)性胃癌患者聯(lián)合應(yīng)用MET抑制劑和以HER2為靶向治療的藥物。

5 結(jié) 論

盡管HER2對(duì)胃癌預(yù)后的作用存有爭(zhēng)議，它已經(jīng)被看作是一種新型的重要的治療目標(biāo)。因此在對(duì)進(jìn)展期胃癌患者的診斷流程中，應(yīng)該常規(guī)包含對(duì)HER2的檢測(cè)。

曲妥珠單抗聯(lián)合鉑類制劑和氟嘧啶類藥物治療是目前HER2陽(yáng)性AGC患者標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，HER2過(guò)度表達(dá)的預(yù)測(cè)價(jià)值要大于其擴(kuò)增的價(jià)值，然而，HER2的過(guò)度表達(dá)很明顯不是一種強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)生物學(xué)標(biāo)記物，因?yàn)橐郧字閱慰篂榛A(chǔ)的治療在許多患者中療效欠佳，而且多數(shù)患者還會(huì)產(chǎn)生對(duì)曲妥珠單抗的抵抗。

許多臨床前研究已經(jīng)明確了在HER2來(lái)源胃癌治療中曲妥珠單抗抵抗的多種機(jī)制，以及對(duì)HER2靶向治療藥物反應(yīng)的潛在預(yù)測(cè)因素。以這些理論為依據(jù)發(fā)展出合理的二線治療方案，可以用于克服對(duì)曲妥珠單抗的抵抗。鑒于在同樣細(xì)胞群中存在傳導(dǎo)通路之間和許多抵抗機(jī)制共同存在的相互作用，靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用可以產(chǎn)生最佳的療效?，F(xiàn)在急切需要可以預(yù)測(cè)對(duì)HER2靶向治療抵抗的新型生物學(xué)標(biāo)記物，用以指導(dǎo)對(duì)治療敏感藥物的選擇。

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[34] Lennerz JK,Kwak EL,Ackerman A,et al.MET amplification identifies a small and aggressive subgroup of esophagogastric adenocarcinoma with evidence of responsiveness to crizotinib[J].J Clin Oncol,2011,29(36):4803-4810.

[35] Oliner KS,Tang R,Anderson A,et al.Evaluation of MET pathway biomarkers in a phase II study of rilotumumab (R,AMG 102) or placebo (P) in combination with epirubicin,cisplatin,and capecitabine (ECX) in patients (pts) with locally advanced or metastatic gastric (G) or esophagogastric junction (EGJ) cancer[J].J Clin Oncol (Meeting Abstracts),2012,30(15): Abstract 4005.

[36] Kataoka Y,Mukohara T,Tomioka H,et al.Foretinib (GSK1363089), a multi-kinase inhibitor of MET and VEGFRs,inhibits growth of gastric cancer cell lines by blocking inter-receptor tyrosine kinase networks[J].Invest New Drugs,2012,30(4):1352-1360.

Present and Future Targeted Therapy of HER2-positive Advanced Stomach Cancer

YU Wen, LIU Bao-qing, MEN Si-ye, XUE Wu-song*, ZHANG Shao-hui, LIU Hui-liang, ZHOU Chun-yu, YANG Cheng-cheng, WU Wei
(Department of General Surgery, Dongfang Hospital, Beijing University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100078, China)

The prognostic value of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in gastric cancer is controversial. Consensus guidelines have standardized the testing of HER2 status in gastric cancer. Recently, trastuzumab has emerged as the first targeted drug to improve overall survival when combined with chemotherapy in advanced HER2-positive gastric cancer. Primary and secondary resistance to trastuzumab has become a major problem and new strategies to overcome this resistance are needed. A high percentage of advanced HER2-positive gastric cancer patients who progress on trastuzumab therapy are candidates for second-line therapy. New families of targeted drugs, including tyrosine kinase inhibitors (TKIs) such as lapatinib, mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway inhibitors such as everolimus, heat-shock protein 90 (HSP90) inhibitors such as AUY922, HER dimerization inhibitors such as pertuzumab, and antibody-chemotherapy conjugates such as trastuzumab-emtansine (T-DM1), could offer alternative second-line treatments when trastuzumab-based first-line therapy fails.

Gastric cancer; Human epidermal growth factor receptor; Trastuzumab resistance; Multitargeted tyrosine kinase inhibitors; Second line therapies; Targeted therapies

R735.2

A

1671-8194（2013）21-0092-04

*通訊作者： E-mail：xuewusong@sina.com