季洪贊 許衛(wèi)君 潘士勇 吳曉尉 孫 泉 許小兵 張曉華 趙文新 于正洪 汪芳裕(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 南京 000)

老年人功能性腸病(FBD)發(fā)生率較高，最新資料顯示已經(jīng)達(dá)到53%，且75歲以上老年高血壓患者更高。FBD疾病變遷往往同時(shí)罹患大腸息肉、大腸癌。老年人FBD同時(shí)伴有高血壓等多種基礎(chǔ)疾病，合并不同程度的并存臨床情況(ACC)，即靶器官損害(TOD)〔1〕。ACE基因多態(tài)性DD型基因與心臟疾病、腦血管疾病等靶器官損害相關(guān)〔2，3〕。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn):血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物對(duì)高血壓合并靶器官損害有保護(hù)作用〔4〕。本研究通過隨訪老年人FBD的變遷，探討老年人大腸息肉、大腸癌的危險(xiǎn)因素及其口服降壓藥物ACEI的靶器官保護(hù)作用〔5〕。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 病例來自1997年2月至2009年2月住院或門診病人，診斷標(biāo)準(zhǔn)均按羅馬Ⅱ功能性腸病標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，并除外繼發(fā)性FBD及相關(guān)疾病。臨床包括腸易激綜合征、功能性腹脹、功能性便秘及功能性腹瀉共符合入選標(biāo)準(zhǔn)145例，其中腸易激綜合征(C1)組35例，男28例，女7例，年齡65～87歲，平均(76.53±8.37)歲;病程2～26年，平均(9.05±6.99)年;功能性腹脹(C2)組24例，男19例，女5例，年齡65～87歲，平均(77.23±7.84)歲;病程5～36年，平均(9.37±8.23)年;功能性便秘(C3)組57例，男47例，女10例，年齡65～88歲，平均(77.37±6.18)歲;病程4～36年，平均(10.44±6.25)年;功能性腹瀉(C4)組29例，男22例，女7例，年齡65～87歲，平均(77.17±6.18)歲;病程2～36年，平均(9.99±8.17)年。合并高血壓ACC按照2004年中國(guó)高血壓防治指南(實(shí)用本)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕，按照序數(shù)選擇無FBD，無嚴(yán)重高血壓病史，亦無惡性腫瘤、肺部疾病及繼發(fā)性高血壓等為對(duì)照(C)組，共74例(男52例，女22例)，年齡在65～85歲之間，平均(76.68±6.41)歲。各組年齡、性別、病程相差不顯著(P＞0.05)，顯示各組的可比性。各組隨訪均詳細(xì)記錄病史、體格檢查，做血、尿、便和常規(guī)肝、腎功能、多腫瘤蛋白芯片等指標(biāo);輔助檢查:B超及全腹部CT、電子結(jié)腸鏡等檢查，排除胃腸及胃腸外疾病諸如膽道疾病、胃腸膽道系統(tǒng)手術(shù)后、帕金森病、輕度重癥肌無力、重癥缺血性腦血管等疾病引起腸道障礙的疾病患者。

1.2 隨訪辦法 采用年度常規(guī)住院或門診常規(guī)例行體檢、軍隊(duì)系統(tǒng)患者上門巡診、干休所醫(yī)師協(xié)助等方法，按照3年為一短期時(shí)間隨訪段，六年為一中等隨訪時(shí)間段，分別詳細(xì)記錄臨床檢驗(yàn)、檢查指標(biāo)。

1.3 方法入選患者分別按照三個(gè)年齡段65～74歲、75～84歲、＞85歲;男、女性別;口服ACEI類藥物(卡托普利、福辛普利、苯那普利)和非ACEI(鈣拮抗劑、利尿劑、腎上腺素能類藥物)2年以上;有無合并高血壓;高血壓ACC〔7〕，等進(jìn)行分組隊(duì)列觀察及大腸息肉、大腸癌的危險(xiǎn)因素相關(guān)分析。高血壓ACC是指:心臟疾病是指:心肌梗死史、心絞痛、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建及充血性心力衰竭等有其一者;腎臟疾病即:肌酐(Cr)＞133 μmol/L，但 ＜175 μmol/L;外周血管疾病即:B 超發(fā)現(xiàn)下肢血管粥樣斑塊;視網(wǎng)膜病變:出血或滲出，視乳頭水腫。

1.4 ACE基因多態(tài)性 分別于2000年、2004年使用多聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測(cè)389例老年患者〔2，3〕，觀察組268例，對(duì)照組121例，其中219例符合觀察組(145例)、對(duì)照組(74例)入選隨訪12年的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入隨訪觀察隊(duì)列，檢測(cè)ACE第16內(nèi)含子中長(zhǎng)度為287 bp堿基片段的插入/缺失(I/D)情況，正義鏈引物:5'-CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT-3';反義鏈引物:5'-GATGTGGCCATCACATTCGTCAGA-3'。出現(xiàn)190 bp一條區(qū)帶者為缺失純合型(DD);出現(xiàn)490 bp一條區(qū)帶者為插入純合型(II);出現(xiàn)190、490 bp兩條區(qū)帶者為插入/缺失雜合型(ID)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 隨訪及統(tǒng)計(jì)方法:隨訪采用門診、住院復(fù)查、電話及書信進(jìn)行。隨訪時(shí)間以月為計(jì)算單位，單因素分析各變量與危險(xiǎn)因素關(guān)系采用Log rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行。數(shù)據(jù)資料用數(shù)字表示，用R×C表的χ2檢驗(yàn)比較，有意義P值精確至小數(shù)點(diǎn)后二位。數(shù)據(jù)處理采用Microsoft Excel 2003統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 隨訪期間大腸息肉檢出率 145例老年FBD觀察組及74例無FBD老年對(duì)照組(C組)12年隨訪結(jié)果顯示:觀察組C1～C4組的大腸息肉總檢出率為31.03%，高于 C組的8.11%(P＜0.01);觀察組C1～C4組的大腸息肉檢出率分別為20.00%、45.83%、29.82%、34.48%，均高于C組，其中C2～C4組分別與C組相比均具有顯著差異(P＜0.01);C2組大腸息肉檢出率高于C1組(P＜0.05);觀察組C1～C4組的大腸癌總檢出率為13.79%，高于C組4.05%(P＜0.05);觀察組C2～C4組的大腸癌檢出率分別為16.67%、8.77%、34.48%，高于C組，其中C2、C4組與C組相比均具有顯著差異(P＜0.01)。

2.2 生存分析 所有患者來自固定有組織的居所，所有389例老年患者，觀察組268例，刨除其他疾病死亡、缺資料元素等失隨訪患者，入選統(tǒng)計(jì)145例，失隨訪率為45.90%(123/268)，對(duì)照組121例，失隨訪率為47.11%(57/121)，入選統(tǒng)計(jì)74例。觀察組C1～C4組共145例的大腸息肉、大腸癌的總檢出率:第二個(gè)6年高于第一個(gè)6年，其中第二個(gè)6年的大腸息肉的總檢出率為20.00%，既高于同期C組的4.05%(P＜0.01)，又高于第一個(gè)6年的C1～C4組大腸息肉總檢出率11.30%(P＜0.01)。第二個(gè)6年的C2～C4組的腸道息肉檢出率分別為33.33%、21.05%、20.69%，既高于同期 C組(P＜0.01)，又高于同期C1組(P＜0.01)，第二個(gè)6年的C4組大腸癌檢出率為24.14%，分別高于同期C組(4.05%)、C1組(2.86%)和C3組(7.04%)，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.3 第3個(gè)5年大腸息肉檢出率 隨訪的第3個(gè)3年，觀察組C1～C4組的大腸息肉總檢出率為11.72%，高于同期C組的1.35%(P＜0.01)，同時(shí)也高于第一個(gè)3年的C1～C4組的大腸息肉總檢出率4.83%(P＜0.05);第3個(gè)3年C2組的大腸息肉檢出率(20.83%;5/24)既高于同期C組(1.35%;1/74)(P＜0.01)，又高于同期C1組的2.86%(1/35;P＜0.01)。

2.4 第4個(gè)3年大腸息肉檢出率 隨訪的第4個(gè)3年，觀察組C1～C4組的大腸息肉總檢出率為8.28%，高于第一個(gè)3年的4.83%(P＜0.05)，同期C4組的大腸癌檢出率為13.79%，高于同期C組的1.35%(P＜0.01)。

2.5 各年齡段大腸息肉檢出率 在65～74歲、＞85歲年齡段的大腸息肉檢出率分別為26.88%和35.00%，明顯高于75～84歲年齡段的13.95%(P＜0.01)。所有觀察對(duì)照219例中，其中177例合并高血壓病，90例口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，其大腸息肉檢出率為11.11%，明顯低于87例口服非ACEI類降壓藥患者，其大腸息肉檢出為的34.48%(P＜0.01)。

2.6 ACEI類降壓藥對(duì)大腸息肉檢出率的影響 在罹患高血壓應(yīng)用ACEI類降壓藥組隨訪中，ACE基因的DD基因型的大腸息肉、大腸癌罹患率為16.09%和11.49%，低于應(yīng)用非ACEI類降壓藥組ACE基因的ID(60.71%、32.14%)，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。觀察組、對(duì)照組共219例老年患者，高血壓檢出率達(dá)80.82%(177/219)，高血壓ACC的檢出率達(dá)77.97%(138/177)，高血壓ACC的老年患者138例，大腸息肉、大腸癌檢出率分別為27.54%、12.31%，均高于高血壓無ACC的老年患者，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.7 多元線性逐步回歸分析 以年齡段、性別、口服ACEI、非ACEI、有無高血壓、高血壓ACC、ACE基因型作為自變量，以大腸息肉、大腸癌發(fā)病率下降值作為因變量進(jìn)行多元逐步回歸分析。結(jié)果表明:口服ACEI類降壓藥與大腸息肉、大腸癌發(fā)病率下降值有關(guān)，ACE基因型的DD基因型大腸息肉、大腸癌發(fā)病率下降幅度最大，提示在長(zhǎng)期服用ACEI類降壓藥的高血壓罹患大腸息肉、大腸癌老年人群中，ACE基因型為DD基因型的患者，長(zhǎng)期服用ACEI類降壓藥，更易于保護(hù)腸道功能，降低大腸息肉、大腸癌的檢出率。

3 討論

FBD的研究發(fā)展很快，2006年6月公布修訂的功能性胃腸病羅馬標(biāo)準(zhǔn)(羅馬Ⅲ)認(rèn)為，盡管功能性胃腸病不如器質(zhì)性疾病那樣被病理學(xué)家證實(shí)，但是FBD的動(dòng)態(tài)變化及其演變過程，進(jìn)展為器質(zhì)性腸道疾病給患者帶來異常痛苦〔8〕。腹痛、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、便秘是老年期常見的消化道癥狀，這些癥狀嚴(yán)重影響到老年人的日常生活。一般而言，在進(jìn)行常規(guī)結(jié)腸鏡篩查中，往往檢出大腸息肉、大腸癌等器質(zhì)性疾病，在臨床上老年人起病很隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，故將病人診斷為“功能性”癥狀而進(jìn)行對(duì)癥治療，臨床上誤診并不鮮見〔1，9，10〕。FBD 直接影響老年人的生活質(zhì)量，它既是老年人腸梗阻、腸道良、惡性腫瘤的致病基礎(chǔ)，又是老年人心腦血管疾病誘發(fā)因素〔1〕。

高血壓是老年期常見疾病，老年FBD患者由于年齡大、病程長(zhǎng)、合并高血壓致左室肥厚、血肌酐輕度升高、微量蛋白尿排泄增加等靶器官損害，涵蓋多學(xué)科已日益被人們所重視〔11〕。前期作者研究顯示，積極干預(yù)患有FBD合并高血壓的老年患者，其高血壓檢出率亦有所下降〔12〕。本研究提示，老年人合并高血壓ACC罹患大腸息肉、大腸癌檢出率高于無ACC的高血壓合并FBD的老年患者，老年人FBD、高血壓ACC是其罹患大腸息肉、大腸癌危險(xiǎn)因素之一。高血壓ACC反應(yīng)老年高血壓患者全身臟器功能減退〔1，13〕，同樣可能會(huì)引起病變致腸道功能損害，老年高血壓常伴有不同程度的靶器官損害，高血壓的發(fā)病機(jī)制除與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)有關(guān)外，還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮、抑制失調(diào)有關(guān)，F(xiàn)BD發(fā)病機(jī)制與腹腔交感神經(jīng)節(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的RAS功能障礙有關(guān)。老年人FBD早期往往因不影響日常生活，或者片面改善生活習(xí)慣或?yàn)E用導(dǎo)瀉劑、止瀉劑等延緩就診。及時(shí)中止甚至逆轉(zhuǎn)FBD的臨床癥狀，既可能早期發(fā)現(xiàn)大腸息肉、大腸癌，又可以防止老年人FBD促進(jìn)高血壓ACC進(jìn)展至靶器官功能嚴(yán)重?fù)p害。腫瘤與高血壓存在部分共同的發(fā)病機(jī)制，即腫瘤的促血管生成與RAS系統(tǒng)有關(guān)，高血壓的發(fā)病機(jī)制與RAS系統(tǒng)活躍有關(guān)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)是目前廣泛應(yīng)用的降壓藥物，在20余年的應(yīng)用過程中，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其有多種獨(dú)特的治療作用，近年來，ACEI類藥物抗腫瘤作用引起了廣泛的關(guān)注〔14，15〕。本研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑不僅能有效降低血壓、有效逆轉(zhuǎn)或減輕靶器官損害，從而降低老年人大腸息肉、大腸癌的發(fā)病率。與既往有關(guān)ACE基因多態(tài)性與高血壓靶器官損害逆轉(zhuǎn)的相關(guān)性臨床研究、比較既往醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果一致〔16～18〕。Sasaki等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)ACE基因型不同的靶器官損害患者用ACEI治療時(shí)療效不盡相同，ACE基因?yàn)镈D型的高血壓患者，其靶器官逆轉(zhuǎn)程度顯著高于ID和II型，與本研究結(jié)果相似。本研究對(duì)ACEI治療老年人高血壓罹患大腸息肉、大腸癌的研究中也得出相同的結(jié)論，即ACE基因?yàn)镈D型的患者降低大腸息肉、大腸癌發(fā)病率更為有效。本研究顯示，功能性腹脹、功能性腹瀉較腸易激綜合征、功能性便秘更易罹患大腸息肉，功能性腹瀉罹患大腸癌較高，老年人FBD中更應(yīng)警惕功能性腹脹、功能性腹瀉。

1 季洪贊，吳曉尉，許小兵，等.老年人功能性腸道障礙與高血壓靶器官損害相關(guān)性研究〔J〕.中國(guó)慢性病預(yù)防與控制，2007;15(4):365-6.

2 季洪贊，段蘇友，馮根寶，等.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因插入/缺失多態(tài)性與老年糖耐量低減合并冠心病相關(guān)性研究〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2001;21(9):328-30.

3 趙文新，季洪贊，朱武生，等.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與老年腦卒中的相關(guān)性〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2007;9(12):826-8.

4 季洪贊，吳曉尉，楊俊中.氯沙坦與福辛普利、卡托普利對(duì)老年高血壓患者腎功能保護(hù)的對(duì)比臨床研究〔J〕.中華高血壓雜志，2005;13(5):15-8.

5 許小兵，季洪贊.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑抗腫瘤作用的研究進(jìn)展〔J〕.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2008;21(3):325-9.

6 Drossman DA.The functional gastrointestinal disorders and the RomeⅡprocess〔J〕.Gut，1999;45:Ⅱ1-Ⅱ5.

7 劉力生.2004年中國(guó)高血壓防治指南(實(shí)用本)〔J〕.高血壓雜志，2004;12(6):483-6.

8 Drossman Douglas A.The functional gastrointestinal disorders and the RomeⅢprocess〔J〕.Gastroenterology，2006;130:1377-90.

9 周忠明，王春燕.對(duì)老年腸癌誤診原因的再認(rèn)識(shí)(附15例分析)〔J〕.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2005;8(4):307.

10 龍艷芹，侯曉華.功能性腸病的臨床癥狀特點(diǎn)〔J〕.中華消化雜志，2007;27(6):389-92.

11 秦環(huán)龍，楊 俊.功能性腸病的多學(xué)科治療〔J〕.中國(guó)實(shí)用外科雜志，2011;31(1):50-1.

12 季洪贊，吳曉尉，許小兵，等.匹維溴胺治療老年人功能性腸道障礙的臨床療效及生活質(zhì)量評(píng)估〔J〕.中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2007;12(11):2275-8.

13 Klausen K，Borch JK，F(xiàn)eldt RB，et al.Very low levels of microalbuminuria are associated with increased risk of coronary heart disease and death independently of renal function〔J〕.Circulation，2004;110:32-5.

14 Ronquist G，Rodriguez LA，Ruigomez A，et al.Association between captopri，l other antihypertensive drugs and risk of prostate cancer〔J〕.Prostate，2004;58(1):50-6.

15 González-Zuloeta Ladd AM，VasquezAA，Sayed-Tabatabaei FA，et al.Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion poly-morphism and breast cancer risk〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005;14(9):2143-6.

16 和 紅，李立明，曹衛(wèi)華，等.長(zhǎng)期服用苯那普利的高血壓患者左室肥厚逆轉(zhuǎn)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因和Chymase基因多態(tài)性的相關(guān)性研究存在較大差異〔J〕.中華流行病學(xué)雜志，2004;25(9):756-61.

17 季洪贊，冒曉蓓，蘇全勝，等.苯那普利對(duì)心衰模型大鼠不同時(shí)相血漿中血管緊張素Ⅱ、醛固酮及心肌凋亡指數(shù)水平的影響〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2007;27(8):740-2.

18 季洪贊，蘇全勝，胡擁軍，等.苯那普利對(duì)心衰大鼠模型的作用及其機(jī)制的探討〔J〕.心臟雜志，2004;16(5):400-2.

19 Sasaki M，Oki T，Iuchi A，et al.Relationship between the angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the effects of enalapril on left ventricular hypertrophy and impaired diastolic filling in essential hypertension:M-mode and pulsed Doppler echocardiol Rraphicstudies〔J〕.Hypertens，1996;14:1403-8.