張 凱，李 征，陳 紅

肝纖維化是機(jī)體對(duì)各種病因所致慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，肝內(nèi)纖維生成與降解失衡導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)于沉積的結(jié)果，最終可發(fā)展為肝硬化。肝纖維化和肝硬化及其并發(fā)癥嚴(yán)重危害人類健康?，F(xiàn)已證明肝纖維化是可逆的［1］，因此早期明確肝纖維化程度并及時(shí)逆轉(zhuǎn)對(duì)慢性肝病的診治及預(yù)后意義重大。肝活檢目前仍為診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但存在很多局限性，主要表現(xiàn)在有創(chuàng)性、取樣誤差、患者不易接受、潛在風(fēng)險(xiǎn)、觀察值變異、昂貴、可重復(fù)性差［2－3］。這些局限性迫使更多學(xué)者尋找一種無(wú)創(chuàng)的能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)肝纖維化的方法以代替肝活檢。目前研究最多的是瞬時(shí)彈性成像 (transient elastography，TE)和血清學(xué)指標(biāo)。血清學(xué)指標(biāo)為臨床上最常用的無(wú)創(chuàng)檢查方法，但其評(píng)價(jià)肝纖維化的研究至今未取得滿意結(jié)果。而TE作為一種新型、快速方便、無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)的診斷技術(shù)［2］，成為近幾年的研究熱點(diǎn)。本文將從TE的工作原理、最新研究進(jìn)展、局限性等方面進(jìn)行綜述。

1 TE的工作原理

TE為2003年在法國(guó)由Sandrin等研制的一種通過(guò)肝臟硬度測(cè)定 (liver stiffness measurement，LSM)來(lái)評(píng)價(jià)肝纖維化的新型無(wú)創(chuàng)方法，由法國(guó)Echosens公司制成的一維TE系統(tǒng)稱為FibroScan(FS)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，F(xiàn)S的探頭上有一個(gè)超聲換能器固定于振動(dòng)器上。超聲換能器將振動(dòng)器發(fā)出的低幅低頻 (50 Hz)的振動(dòng)傳向組織引起彈性剪切波。一種脈沖－反射超聲采集設(shè)備跟蹤剪切波的傳播并測(cè)量它的速度，波的速度與肝組織硬度相關(guān)。組織質(zhì)地越硬，剪切波的傳播速度越快，測(cè)得的硬度值越高。FS測(cè)量深度在皮下25～65 mm，測(cè)量肝組織的體積近似于寬1 cm、長(zhǎng)4 cm的圓柱體，其體積至少是肝活檢樣本的100倍，因此比肝活檢更具代表性［2］。測(cè)量時(shí)，受試者取仰臥位，右手抱頭，最大限度展現(xiàn)肋間隙，將探頭垂直置于肋間隙測(cè)定肝右葉的硬度，結(jié)果用kPa表示。

2 TE診斷肝纖維化的研究進(jìn)展

2.1 診斷準(zhǔn)確性 近年來(lái)學(xué)者就TE診斷準(zhǔn)確性方面做了大量研究。多數(shù)研究集中在慢性丙型病毒性肝炎 (丙肝)肝纖維化方面，研究表明LSM與肝纖維化分期有很好的相關(guān)性［4］。兩項(xiàng)前瞻性多中心研究結(jié)果顯示，TE診斷肝硬化的受試者工作特征曲線下面積 (AUROC)分別為0.95和0.90，驗(yàn)證了TE診斷肝硬化的準(zhǔn)確性［5－6］，但診斷顯著肝纖維化的準(zhǔn)確性一般 (AUROC為0.76)［6］。近幾年關(guān)于慢性乙型病毒性肝炎 (乙肝)的研究逐漸增多。1項(xiàng)納入18項(xiàng)研究的Meta分析針對(duì)2 772例慢性乙肝患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示診斷肝纖維化分級(jí)F2(中度肝纖維化)、F3(重度肝纖維化)、F4(肝硬化)的平均AUROC分別為0.859、0.887和0.929［7］，證明TE對(duì)量化慢性乙肝肝纖維化具有良好的診斷準(zhǔn)確性。我國(guó)1項(xiàng)Meta分析也顯示TE對(duì)肝纖維化分級(jí)、早期肝硬化具有較高診斷價(jià)值［8］。多數(shù)研究是以肝活檢為“金標(biāo)準(zhǔn)”作為對(duì)照，最近1項(xiàng)不用金標(biāo)準(zhǔn)作為對(duì)照的研究選取1 289例慢性丙肝患者及604例健康志愿者，以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)作為對(duì)照，對(duì)FibroTest評(píng)分 (包括α2－巨球蛋白、結(jié)合珠蛋白、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、載脂蛋白A1和總膽紅素5項(xiàng)指標(biāo))、LSM、肝活檢3種方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FibroTest、LSM、肝活檢及ALT診斷進(jìn)展期肝纖維化的特異度/敏感度分別為0.93/0.70、 0.96/0.45、 0.67/0.63、0.79/0.78，診斷肝硬化的特異度/敏感度分 別 為 0.87/0.41、0.93/0.39、0.95/0.51 和 0.78/0.08［9］，驗(yàn)證了 LSM 診斷進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化的準(zhǔn)確性;而肝活檢診斷進(jìn)展期肝纖維化的準(zhǔn)確性很低，診斷肝硬化的準(zhǔn)確性最高。總之，TE診斷進(jìn)展期肝纖維化、肝硬化的準(zhǔn)確性是值得肯定的，但對(duì)于無(wú)或低度肝纖維化的準(zhǔn)確性需要做進(jìn)一步研究。

2.2 參考值 近年來(lái)關(guān)于TE診斷不同病因肝纖維化及肝硬化的參考值的研究很多，但仍未確定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Roulot等［10］對(duì)429例健康志愿者行TE檢查，得出正常人平均LSM是 (5.49±1.59)kPa，其中男性為 (5.81±1.54)kPa，女性為(5.23±1.59)kPa。1項(xiàng)針對(duì)慢性乙肝肝纖維化的Meta分析以肝活檢作為對(duì)照，顯示TE診斷肝纖維化分級(jí)F2、F3、F4的界值分別為 7.9、8.8、11.7 kPa［7］，低于以往研究的丙肝界值。最近1項(xiàng)橫斷面研究對(duì)246例 (男171例，女75例)慢性病毒性肝炎患者 (丙肝195例，乙肝41例，HIV感染10例)進(jìn)行評(píng)估，測(cè)得肝纖維化分級(jí)F2及以上、F3及以上、F4的最佳界值分別為6.9、7.9、9.6 kPa，而丙肝患者的最佳界值分別為6.9、7.3、9.3 kPa［11］，與納入 40 項(xiàng)研究的 Meta 分析［2］結(jié)果接近。

2.3 TE與肝活檢的不一致性分析 很多研究以肝活檢作為對(duì)照時(shí)，發(fā)現(xiàn)LSM與肝活檢存在不一致性。Ganne－Carrie等［5］認(rèn)為主要是因?yàn)榉腔顒?dòng)期或巨結(jié)節(jié)型肝硬化所致。另1項(xiàng)研究分析產(chǎn)生不一致性的原因主要在于肝活檢取樣誤差，而非TE技術(shù)問(wèn)題［12］。最近兩項(xiàng)分別納入210例、193例患者的研究通過(guò)使用XL探頭和肝活檢比較，結(jié)果分別出現(xiàn)約11%、9%的不一致性，主要是因?yàn)榛颊叽嬖趪?yán)重肥胖［13－14］。

2.4 其他應(yīng)用進(jìn)展 TE除了可以評(píng)估不同病因所致肝纖維化和肝硬化程度外，還可以監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展、篩選門(mén)靜脈高壓及肝硬化并發(fā)癥［2］。更多研究發(fā)現(xiàn)TE還可以用于預(yù)測(cè)食管靜脈曲張及肝相關(guān)性事件的發(fā)生［15－16］。最近 1 項(xiàng)包括 18 項(xiàng)研究的Meta分析顯示，TE診斷顯著門(mén)靜脈高壓的準(zhǔn)確性很高 (敏感度為90%，特異度為79%)，而對(duì)預(yù)測(cè)食管靜脈曲張及大型食管靜脈曲張 (敏感度分別為87%和86%，特異度分別為53%和59%)的準(zhǔn)確性一般［17］。TE也開(kāi)始用于兒童肝纖維的診斷［18］。為肥胖人群專門(mén)研制的XL探頭準(zhǔn)確性很高，在臨床實(shí)踐中建議先用M探頭，如果遇到無(wú)法測(cè)量或測(cè)量值不準(zhǔn)確等情況，再用XL探頭測(cè)量［19］。最近1項(xiàng)前瞻性多中心研究顯示，與M探頭比較，使用XL探頭能降低TE失敗率［20］。

3 TE與其他無(wú)創(chuàng)診斷方法的比較

目前研究最多的無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)肝纖維的方法是TE和血清學(xué)指標(biāo)。血清纖維化指標(biāo)是目前臨床最常用的無(wú)創(chuàng)診斷方法。一項(xiàng)前瞻性研究將TE和血清學(xué)綜合指標(biāo)APRI(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù))、Forns(包括年齡、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽固醇、血小板計(jì)數(shù)和凝血時(shí)間6項(xiàng)指標(biāo))、FIB－4(包括年齡、血小板計(jì)數(shù)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和ALT 4項(xiàng)指標(biāo))、HGM－2(包括血小板計(jì)數(shù)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、堿性磷酸酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶4項(xiàng)指標(biāo))進(jìn)行比較，結(jié)果顯示TE的準(zhǔn)確性高于其他4項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)［12］。另有研究指出TE和血清學(xué)指標(biāo)診斷顯著肝纖維化的性能相當(dāng)，但TE診斷肝硬化的準(zhǔn)確性高于血清學(xué)指標(biāo)，并且將二者聯(lián)合使用不能增加診斷準(zhǔn)確性［3］。也有研究將 TE與 FibroTest、ELF(增強(qiáng)性肝纖維化檢測(cè)指標(biāo)，包括基質(zhì)金屬蛋白酶1、透明質(zhì)酸和Ⅲ型前膠原3項(xiàng)指標(biāo))進(jìn)行比較，顯示它們的診斷性能無(wú)差別［9，21］。TE 測(cè)量肝臟硬度是肝實(shí)質(zhì)物理特性的客觀反映，而血清學(xué)指標(biāo)不具有肝臟嚴(yán)格特異性;另外，藥物治療會(huì)影響血液學(xué)指標(biāo)的變化;TE可快速得到結(jié)果，而血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果則需要數(shù)天?？偟膩?lái)看，血清學(xué)指標(biāo)研究結(jié)果尚不令人滿意，而TE擁有更廣闊的應(yīng)用前景。

4 TE的局限性和影響因素

TE診斷肝纖維化盡管有很多優(yōu)勢(shì)，但研究發(fā)現(xiàn)TE存在局限性及影響LSM的因素。以往研究顯示LSM受體質(zhì)指數(shù)(BMI)、ALT、性別、肝硬化結(jié)節(jié)、代謝綜合征等影響［10，22］。但香港 1 項(xiàng)研究認(rèn)為L(zhǎng)SM不受脂肪變性、ALT升高、BMI及種族的影響［23］。Castera等［24］用 5 年時(shí)間前瞻性研究了13 369例受檢者，約1/5人群的不能被解釋，主要原因是肥胖，尤其是腰圍增加和操作經(jīng)驗(yàn)有限;另外，年齡、女性、2型糖尿病、高血壓、ALT水平也影響LSM的可靠性。1項(xiàng)納入1 458例慢性肝病患者的研究結(jié)果也證明肥胖和ALT是影響結(jié)果的重要因素［25］。最近1項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，觀察者之間的差異是普遍存在的，肝臟硬度值越高差異越明顯［26］。目前XL探針的出現(xiàn)已基本解決了肥胖人群的問(wèn)題，應(yīng)該在實(shí)踐中對(duì)操作TE的人員進(jìn)行專業(yè)訓(xùn)練，以降低對(duì)檢查結(jié)果的影響。

5 展望

TE作為一種新型、快速方便、無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)的診斷技術(shù)，具有廣闊的應(yīng)用前景，但目前仍無(wú)法完全取代肝活檢。以后的研究應(yīng)針對(duì)不同病因的慢性肝病制定固定的參考值，并制定國(guó)際化的檢測(cè)準(zhǔn)則;應(yīng)從橫斷面研究轉(zhuǎn)移到前瞻性研究，進(jìn)行大樣本、大規(guī)模驗(yàn)證試驗(yàn);今后的試驗(yàn)應(yīng)該將影響LSM值的所有因素進(jìn)行充分研究后制定出更為合理的診斷方案。相信不久的將來(lái)TE會(huì)在肝纖維化診斷方面得到更廣泛的應(yīng)用。

1 Friedman SL.Mechanisms of hepatic fibrogenesis［J］.Gastroenterology，2008，134(6):1655－1669.

2 Castera L，F(xiàn)orns X，Alberti A.Non－invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography［J］.Journal of Hepatology，2008，48(5):835－847.

3 Castera L，Bedossa P.How to assess liver fibrosis in chronic hepatitis C:serum markers or transient elastography vs.liver biopsy［J］.Liver International，2011，31(1):13 －17.

4 Ziol M，Handra－Luca A，Kettaneh A，et al.Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C［J］.Hepatology，2005，41(1):48－55.

5 Ganne－Carrie N，Ziol M，Ledinghen VD，et al.Accuracy of liver stiffness measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with chronic liverdiseases［J］. Hepatology，2006，44(6):1511－1517.

6 Degos F，Perez P，Roche B，et al.Diagnostic accuracy of FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis:a multicenter prospective study(the FIBROSTIC study)［J］.Journal of Hepatology，2010，53(6):1013－1021.

7 Chon YE，Choi EH，Song KJ，et al.Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B:a meta－ analysis［J］.PLoS One，2012，7(9):1－7.

8 王一嬌，唐少珊.瞬時(shí)彈性成像評(píng)價(jià)肝纖維化分級(jí)的Meta分析［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2012，28(3):529－533.

9 Poynard T，Ledinghen VD，Zarski JP，et al.Relative performances of FibroTest， Fibroscan，and biopsy for the assessment of the stage of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C:a step toward the truth in the absence of a gold standard［J］.Journal of Hepatology，2012，56(3):541－548.

10 Roulot D，Czernichow S，Clesiau HL，et al.Liver stiffness values in apparently healthy subjects:influence of gender and metabolic syndrome［J］. JournalofHepatology，2008，48(4):606－613.

11 Ferraioli G，Tinelli G，Bello BD，et al.Performance of liver stiffness measurements by transient elastography in chronic hepatitis［J］. WorldJ Gastroenterol，2013，19(1):49－56.

12 Sanchez－Conde M，Montes－Ramirez ML，Miralles P，et al.Comparison of transient elastography and liver biopsy for the assessment of liver fibrosis in HIV/hepatitis C virus－coinfected patients and correlation with noninvasive serum markers［J］.Journal of Viral Hepatitis，2010，17(4):280 －286.

13 Myers RP，Pomier－Layrargues G，Kirsch R，et al.Discordance in fibrosis staging between liver biopsy and transient elastography using the FibroScan XL probe［J］.Journal of Hepatology，2012，56(3):564 －570.

14 Wong VWS，Vergniol J，Wong GLH，et al.Liver stiffness measurement using XL probe in patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］. Am J Gastroenterol， 2012， 107(12):1862－1871.

15 Kazemi F，Kettaneh A，Nkontchou G，et al.Liver stiffness measurement selects patients with cirrhosis at risk of bearing large oesophageal varices［J］.Journal of Hepatology，2006，45(2):230－23.

16 Kim SU，Lee GH，Kim DY，et al.Prediction of liver－related events using fibroscan in chronic hepatitis B patients showing advanced liver fibrosis［J］.PLoS One，2012，7(5):1 －8.

17 Shi KQ，F(xiàn)an YC，Pan ZZ，et al.Transient elastography:a meta－analysis of diagnostic accuracy in evaluation of portal hypertension in chronic liver disease［J］.Liver International，2013，33(1):62 －71.

18 Nobili V，Monti L，Alisi A，et al.Transient elastography for assessment of fibrosis in paediatric liver disease［J］.Pediatr Radiol，2011，41(10):1232－1238.

19 Ledinghen VD，Wong VWS，Vergniol J，et al.Diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis using liverstiffness measurement:Comparison between M and XL probe of FibroScan?［J］.Journal of Hepatology，2012，56(4):833－839.

20 Myers RP，Pomier－Layrargues G，Kirsch R，et al.Feasibility and diagnostic performance of the FibroScan XL probe for liver stiffness measurement in overweight and obese patients［J］.Hepatology，2012，55(1):199－208.

21 Wahl K，Rosenberg W，Vaske B，et al.Biopsy－controlled liver fibrosis staging using the enhanced liver fibrosis(ELF)score compared to transient elastography［J］.Plos One，2012，7(12):1－7.

22 Arena U，Vizzutti F，Corti G，et al.Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography［J］.Hepatology，2008，47(2):380－384.

23 Wong VWS，Vergniol J，Wong GLH，et al.Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease［J］. Hepatology，2010，51(2):454－462.

24 Castera L，F(xiàn)oucher J，Bernard PH，et al.Pitfalls of liver stiffness measurement:a 5－year prospective study of13369 examinations［J］.Hepatology，2010，51(3):828 －835.

25 汪春付，康文臻，孫永濤，等.Fibroscan在慢性肝病中的臨床應(yīng)用分析［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2012，21(7):643－645.

26 Roca B，Resino E，Torres V，et al.Interobserver discrepancy in liver fibrosis using transient elastography［J］.Journal of Viral Hepatitis，2012，19(10):711－715.