劉艷華，郭 輝，王學(xué)偉，郭桂芳，楊大偉，郭筱華，段文龍，梁先明

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京100081)

歐盟獸藥注冊管理體系是隨著歐盟的發(fā)展而變化發(fā)展的。針對上世紀(jì)50年代末60年代初的“反應(yīng)停(沙利度胺片)”事件，1965年歐洲共同體頒布了第一個藥品指令65/65/EEC，對成立之初的藥品生產(chǎn)和流通進(jìn)行了一系列規(guī)定。隨著歐洲共同體由經(jīng)濟(jì)合作組織逐步向政治經(jīng)濟(jì)聯(lián)盟的過渡，1993年11月《歐洲聯(lián)盟條約》生效，歐洲共同體演化為歐洲聯(lián)盟。為促進(jìn)成員國統(tǒng)一藥品市場的形成，協(xié)調(diào)藥品的注冊管理，同時降低在成員國分別注冊的費(fèi)用，根據(jù)法規(guī)(EEC)No 2309/93，1993年7月建立歐洲藥品評價局(European Agency for the Evaluation of Medical Products，EMEA)，總部設(shè)在倫敦。2004年3月，法規(guī)(EC)No 726/2004將其更名為歐洲藥物管理局(European Medicines Agency，EMA)，負(fù)責(zé)歐盟藥品的評價、監(jiān)管和預(yù)警[1]。通過介紹歐盟獸藥注冊管理體系，思考我國現(xiàn)行獸藥注冊管理體系存在的問題并提出建議，以提升我國獸藥注冊管理水平，確保獸藥安全。

1 立法基礎(chǔ)

歐盟法律是與各成員國法律平行執(zhí)行的獨(dú)立法律，在很多領(lǐng)域高于成員國法律，如適用于獸藥注冊的法律法規(guī)。目前涉及獸藥的法律按效力主要分兩類，一類為歐盟法律的框架如法規(guī)、指令和決定。法規(guī)對成員國具有直接效力，一經(jīng)頒布即適用于各成員國，有全面約束力。指令公布后，成員國須通過本國立法程序，納入國內(nèi)的法規(guī)。決定具有特定性，僅對針對方有約束力，對制定的事項(xiàng)具有直接效力。另一類主要起協(xié)調(diào)作用，如指導(dǎo)原則、建議和意見。不具有法律約束力，是對某個問題未能達(dá)成一致意見時向成員國提出的建議，作為歐盟立法趨勢和政策導(dǎo)向。如指導(dǎo)原則，不具有法律效力，但被視為統(tǒng)一的歐盟共識，有助于開發(fā)和評價獸藥。

2001年10月，歐盟委員會發(fā)布提案修訂藥物監(jiān)管體制的立法:法規(guī)(EEC)No 2309/93制定人用藥和獸用藥的集權(quán)審批程序;指令2001/82/EC和2001/83/EC制訂人用藥和獸用藥的共同體法典，如上市注冊、生產(chǎn)和銷售等條款。2004年3月，歐盟理事會和歐洲議會接受修訂的立法:法規(guī)(EC)No 726/2004替代(EEC)No 2309/93、指令2004/27/EC修訂指令2001/83/EC人用藥物和指令2004/28/EC修訂指令2001/82/EC獸用藥物。2007年6月，通過法規(guī)(EC)No 658/2007，其作為法規(guī)(EC)No 726/2004的補(bǔ)充，提供了違反歐盟法規(guī)的刑事處罰。

2 管理機(jī)構(gòu)

EMA現(xiàn)已發(fā)展成為綜合性的科學(xué)評價實(shí)體，有獨(dú)立的財政，資金來自歐盟財政撥款和EMA對外提供的服務(wù)費(fèi)用，全職工作人員超過600人。

2.1 組織結(jié)構(gòu) 管理委員會是EMA的管理機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)預(yù)算和監(jiān)管規(guī)劃、任命執(zhí)行董事，并監(jiān)管工作的實(shí)施。執(zhí)行董事是EMA的法定代理人，負(fù)責(zé)所有業(yè)務(wù)、人員編制和年度工作計劃。工作人員負(fù)責(zé)藥物評價和安全性監(jiān)控等行政程序方面的事宜。7個獨(dú)立的專業(yè)委員會負(fù)責(zé)不同領(lǐng)域的科學(xué)評價:人用藥委員會(Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)、藥物警戒風(fēng)險評估委員會(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC)、獸用藥委員會(Committee for Medicinal Products for Veterinary Use，CVMP)、罕用藥委員會(Committee for Orphan Medicinal Products，COMP)、植物藥委員會(Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC)、兒科用藥委員會(Paediatric Committee，PDCO)和先進(jìn)療法委員會(Committee for Advanced Therapies，CAT)，由歐盟和歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)-歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟(EEA-EFTA，包括冰島、列支敦士登和挪威)主管當(dāng)局推薦的4500多位專家組成。

2.2 CVMP CVMP負(fù)責(zé)擬定獸用藥問題的建議:(1)負(fù)責(zé)集權(quán)注冊或國家注冊程序中獸藥的初步評價;負(fù)責(zé)注冊后獸藥的管理。互認(rèn)和分權(quán)注冊程序中負(fù)責(zé)仲裁注冊問題產(chǎn)生的分歧。(2)核心業(yè)務(wù)是建立動物源性食品(包括奶制品、肉、蜂蜜等)的最大殘留限量，獸藥中藥理活性物質(zhì)在允許上市前必須建立限量。(3)聯(lián)網(wǎng)各成員國獸藥主管當(dāng)局的網(wǎng)絡(luò)，監(jiān)管已注冊獸藥的安全性，與獸藥行業(yè)保持密切合作。(4)在歐盟范圍內(nèi)的藥物警戒體系中密切監(jiān)控潛在的安全因素，必要時，可向歐盟委員會建議獸藥注冊利益風(fēng)險發(fā)生的改變，或推遲上市/撤市。(5)其他如為研發(fā)新獸藥提供幫助;制訂行業(yè)管理的指導(dǎo)原則;協(xié)調(diào)與其他國際組織的管理要求等。CVMP現(xiàn)有藥效評價、環(huán)境風(fēng)險評估和免疫評價等7個工作組和其他組織若干。

EMA現(xiàn)已建立質(zhì)量方針、規(guī)章制度、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、財務(wù)管理和人事管理等運(yùn)行原則和細(xì)則，并從法律層面規(guī)定在其網(wǎng)站公布7個科學(xué)委員會的決定、預(yù)算、賬目和合同等管理信息。

3 注冊程序

主要有集權(quán)、國家、互認(rèn)和分權(quán)4種注冊程序，對申報資料的要求相同。

3.1 集權(quán)注冊程序(Centralised Authorization Procedure)EMA負(fù)責(zé)集權(quán)注冊，公司遞交單一的注冊申請，一旦歐盟委員會批準(zhǔn)，在歐盟和EEA-EFTA市場均有效。強(qiáng)制執(zhí)行集權(quán)注冊的藥品種類:(1)治療人體免疫缺陷/艾滋病、癌癥、糖尿病、神經(jīng)性退行性疾病、自動免疫和其他免疫缺陷病、病毒性疾病;(2)用于促生長和提高產(chǎn)量的獸藥;(3)通過生物技術(shù)如基因工程制備的藥物;(4)先進(jìn)療法藥物，如基因治療、體細(xì)胞治療或組織工程的藥物;(5)官方指定的“罕見病用藥”。不在此范圍內(nèi)的藥物，公司也可選擇集權(quán)注冊，只要藥物具有明顯的療效、科學(xué)或技術(shù)上有創(chuàng)新、或有利于公眾和動物健康。

集權(quán)注冊前，申請人至少提前6個月進(jìn)行預(yù)申請，EMA確認(rèn)其申請資格并配置注冊編號。技術(shù)評審期限210日，分為2個階段:第一階段120日，CVMP形成問題清單反饋給申請人。評審計時停止，啟動申請人補(bǔ)充資料計時6個月，必要時延長至1年;同時進(jìn)行注冊獸藥的GMP/GLP的檢查。第二階段90日，根據(jù)提交的補(bǔ)充資料、GMP檢查等情況，CVMP做出是否允許上市的建議。若建議上市，則提交至歐盟委員會和常委會，由常委會做出歐盟上市的最終授權(quán)，行政審批時限為90日。

3.2 國家注冊程序(National Authorization Procedures) 不屬于集權(quán)注冊范圍內(nèi)的藥物，申請人可選擇國家注冊，獲得單一成員國境內(nèi)的上市許可。國家注冊是互認(rèn)注冊的基礎(chǔ)，對已在其他成員國進(jìn)行國家注冊的獸藥，應(yīng)進(jìn)行互認(rèn)注冊的申請。成員國均有各自的注冊程序，可參見主管當(dāng)局網(wǎng)站如www.vmd.gov.uk、www.anmv.afssa.fr等，其技術(shù)評審時限均為210日。

3.3 互認(rèn)注冊程序(Mutual-recognition Authorization Procedure) 已獲一個成員國上市許可的獸藥，可向其他成員國申請互認(rèn)注冊。申請人至少提前3個月向有關(guān)成員國(Concerned Member State，CMS)進(jìn)行預(yù)申請，通過可獲注冊編號。申請人遞交申報資料時，應(yīng)附主報告成員國(Rapporteur Member State，RMS-已注冊的國家)的評估報告。

技術(shù)評審期限為90日，CMS將評審意見發(fā)送至RMS或其他互認(rèn)注冊的CMS。如果沒有實(shí)質(zhì)分歧，則由RMS告知申請人結(jié)論，并對產(chǎn)品的特性概要(summary of product characteristic，SPC)、說明書和標(biāo)簽等進(jìn)行更新。如果有分歧，則召開 CMD(v)(Mutual Recognition＆Decentralised Procedures-Veterinary，EMA下設(shè)協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)成員國對互認(rèn)或分權(quán)注冊中評價報告、SPC、標(biāo)簽或說明書“潛在的嚴(yán)重危害人、動物和環(huán)境”等評價產(chǎn)生的分歧進(jìn)行協(xié)調(diào)。)會議，在60個工作日內(nèi)采取措施盡可能達(dá)成一致意見。若仍不能達(dá)成一致，則提交CVMP仲裁。

3.4 分權(quán)注冊程序(Decentralised Authorization Procedure) 可在多個成員國同時進(jìn)行申請，前提是該藥尚未在歐盟范圍注冊。成員國可“同時”做出上市許可的決定。至少提前3個月向RMS(可自主選擇)遞交預(yù)申請，通過可獲注冊編號，并由 RMS通知CMS。

技術(shù)評審期限為210日，分為2個階段:第一階段105日，由RMS形成問題清單1發(fā)送至申請人和CMS。評審計時停止，啟動申請人補(bǔ)充資料計時3個月，必要時延長至6個月。第二階段90日，RMS對補(bǔ)充材料進(jìn)行評審，并形成問題清單2發(fā)送至申請人和CMS，申請人回應(yīng)，RMS將回應(yīng)的評價發(fā)送至申請人和CMS。如果沒有實(shí)質(zhì)分歧，則由RMS告知申請人結(jié)論，并對SPC、說明書和標(biāo)簽等進(jìn)行更新。如果有分歧，則召開CMD(v)會議;若仍不能達(dá)成一致，則提交CVMP仲裁。意見一致的成員國可在仲裁結(jié)果出來之前批準(zhǔn)上市。

3.5 其他

3.5.1 加速程序(Accelerated procedures) 由法規(guī)(EC)No 726/2004提出，目的是使安全、有效、質(zhì)量可控的獸藥盡快上市。若EMA同意加速注冊，則技術(shù)評審的時限將縮減至150日。

3.5.2 仲裁程序(Referral procedures) 成員國對某個獸藥的注冊達(dá)不成一致意見時，可提交至EMA仲裁，屬于集權(quán)程序的特殊形式。由歐盟委員會、成員國或注冊企業(yè)提交，原因或是成員國意見出現(xiàn)分歧或站在歐盟立場上考慮有必要，由CVMP對藥物重新進(jìn)行評審，形成對各成員國均有約束力的決定。

4 注冊資料

根據(jù)EMA網(wǎng)站免費(fèi)提供的指導(dǎo)原則進(jìn)行獸藥研發(fā)，提交注冊資料。要求安全和殘留試驗(yàn)單位具GLP資質(zhì)認(rèn)證，有效性或臨床研究單位具有GCP認(rèn)證，生產(chǎn)加工企業(yè)具有GMP認(rèn)證。

根據(jù)指令2009/9/EC，提交的注冊資料按藥物類別有所不同，化學(xué)藥物需要提交的內(nèi)容包括總結(jié)、藥學(xué)、安全和殘留、非臨床和臨床研究4部分;免疫制品需要提交的內(nèi)容包括總結(jié)、質(zhì)控、安全、有效性(實(shí)驗(yàn)室和田間)研究4部分。按創(chuàng)新藥和仿制藥不同，注冊資料要求又有所不同，創(chuàng)新藥要求提供全套研究資料，仿制藥要求提供資料證明物質(zhì)基礎(chǔ)相同，若提供生物等效性試驗(yàn)資料則可不提供安全、殘留或臨床試驗(yàn)資料。但無論創(chuàng)新藥還是仿制藥均須提供詳細(xì)的環(huán)境評估資料。

為鼓勵針對小物種、較少使用獸藥的研發(fā)，EMA對蜜蜂用藥、漁用藥等注冊資料給予部分減免，并提供免費(fèi)技術(shù)咨詢、降低注冊費(fèi)用等優(yōu)惠，此類藥的市場獨(dú)占期也由一般創(chuàng)新藥的10年延長至13年。

5 上市許可后的管理

歐盟獸藥實(shí)行上市許可和生產(chǎn)許可持有人相分離的市場準(zhǔn)入制度，上市許可持有人可以將獸藥的生產(chǎn)委托給生產(chǎn)許可持有人，上市許可持有人對獸藥上市后發(fā)生的民事、賠償及安全責(zé)任等全面負(fù)責(zé)。

歐盟新獸藥上市許可的有效期為5年，上市許可持有人須定期向原核發(fā)主管當(dāng)局報告安全性數(shù)據(jù)資料，且必須在有效期滿前6個月申請?jiān)僮?，若獲益大于風(fēng)險則給予再注冊。一旦獲得再注冊，則該藥的上市許可為永久有效，除非主管當(dāng)局考慮獸藥警戒原因，要求5年后重新進(jìn)行再注冊。

歐盟建有獸藥警戒系統(tǒng)，涵蓋EMA、各主管當(dāng)局和制藥業(yè)的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)庫管理體系，共享獸藥不良反應(yīng)報告和評估等信息，尤其是對靶動物、使用者和消費(fèi)者的影響。同時監(jiān)控未發(fā)現(xiàn)的副作用、標(biāo)簽外用藥、休藥期的可行性和使用后對環(huán)境帶來的潛在危害等其他信息。

此外，法規(guī)(EC)No 726/2004規(guī)定若上市許可后3年內(nèi)無產(chǎn)品銷售，或曾上市銷售過但已連續(xù)3年無產(chǎn)品銷售，則該許可作廢，稱為落日條款(Sunset Clause)。顧及公眾健康和社會需求時，可對該條款給予豁免。

6 思考和建議

綜上，歐盟獸藥注冊管理具有體系相對完善、專業(yè)化和信息公開化程度較高等特點(diǎn)，我國的獸藥注冊[2-3]與歐盟注冊管理理念相同，均要求獸藥安全、有效、質(zhì)量可控，且以 GCP、GLP和 GMP法規(guī)為基礎(chǔ)。但由于國情和獸藥監(jiān)管發(fā)展?fàn)顩r的不同，我國現(xiàn)行的獸藥注冊管理尚需進(jìn)一步完善:

一是健全法律法規(guī)和配套規(guī)章。目前我國開展獸藥評審的基礎(chǔ)是2004年國務(wù)院制定的《獸藥管理?xiàng)l例》和農(nóng)業(yè)部令第44號《獸藥注冊辦法》，隨著行業(yè)的發(fā)展和科技水平的提高，獸藥研發(fā)的認(rèn)知和實(shí)踐逐步深入，獸藥注冊的法律法規(guī)亟需修訂和完善，GLP和GCP等配套規(guī)章也應(yīng)盡早出臺;且注冊管理與技術(shù)指導(dǎo)原則的覆蓋面不足，需要建立常態(tài)化的制修訂制度，完善獸藥技術(shù)規(guī)范體系，逐步與國際接軌。

二是遵循研發(fā)規(guī)律，更新評審理念，提高評審能力。在我國獸藥研發(fā)薄弱的現(xiàn)實(shí)情況下，不應(yīng)一味照搬國外技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)結(jié)合國情進(jìn)行轉(zhuǎn)化，按獸藥研發(fā)規(guī)律劃分新獸藥類別，區(qū)分原研藥和仿制藥，按研發(fā)規(guī)律進(jìn)行技術(shù)要求和注冊資料的提供。在藥品質(zhì)量不是檢驗(yàn)而是生產(chǎn)出來，現(xiàn)已上升為“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念下，獸藥評審也不應(yīng)一味強(qiáng)調(diào)對中間體和終產(chǎn)品的檢查，應(yīng)強(qiáng)化對產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的認(rèn)識，提高產(chǎn)品的風(fēng)險防控意識，提升評審質(zhì)量。

三是做好獸藥注冊與生產(chǎn)的無縫銜接。新獸藥注冊存在部分申請人為注冊而注冊，不急于產(chǎn)業(yè)化的現(xiàn)象，目前尚未進(jìn)行注冊產(chǎn)品中試生產(chǎn)現(xiàn)場核查和在線抽樣，導(dǎo)致注冊產(chǎn)品真實(shí)性無從考證，造成注冊產(chǎn)品久不上市的怪象;同時存在上市產(chǎn)品的實(shí)際工藝與申報工藝不一致的現(xiàn)象，導(dǎo)致上市產(chǎn)品與注冊產(chǎn)品質(zhì)量不一致，因此應(yīng)加強(qiáng)注冊和生產(chǎn)銜接的監(jiān)管，增大處罰力度形成足夠的震懾力。

四是加強(qiáng)上市后獸藥的監(jiān)管與再評價。相對于獸藥的整個生命周期，獸藥上市后的再評價、不良反應(yīng)監(jiān)測和藥物警戒系統(tǒng)等同等重要，但目前我國獸藥注冊在這些方面存在嚴(yán)重缺位，應(yīng)盡快建立我國獸藥的警戒網(wǎng)絡(luò)，建立產(chǎn)品的退市機(jī)制，切實(shí)保障獸藥對靶動物、使用者、消費(fèi)者和環(huán)境的安全。

五是拓展評審的服務(wù)職能。評審服務(wù)從研發(fā)前期介入，引入常態(tài)化的咨詢服務(wù)機(jī)制，就產(chǎn)品、研究中存在的問題和注意的環(huán)節(jié)等進(jìn)行溝通、交流，以規(guī)避研發(fā)風(fēng)險;評審技術(shù)內(nèi)容、導(dǎo)向等信息及時、有效的公開，引導(dǎo)研發(fā)少走彎路，最大限度地接受公眾的監(jiān)督，從而確保行業(yè)有序、健康的發(fā)展。

[1]http://www.emea.europa.eu/ema/[EB/OL].[2013-04-02].

[2]中華人民共和國國務(wù)院令第404號.獸藥管理?xiàng)l例[Z].2004.

[3]農(nóng)業(yè)部令第44號.獸藥注冊辦法[Z].2004.