程 果， 徐國(guó)兵，2*

(1.安徽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽合肥 230031;2.安徽省食品藥品檢驗(yàn)所，安徽合肥 230051)

香豆素，又稱(chēng)雙呋喃環(huán)和氧雜萘鄰?fù)?，是自然界中重要的一?lèi)天然有機(jī)化合物，具有抗腫瘤、抗HIV、抗氧化等藥理作用。由于香豆素及其衍生物結(jié)構(gòu)的特殊性，其藥理作用成為國(guó)內(nèi)外持續(xù)研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)就近5年香豆素的藥理研究綜述如下。

1 藥理作用

1.1 抗腫瘤作用和細(xì)胞毒性 近幾年來(lái)，不同香豆素的抗腫瘤作用的研究已逐步深入到分子機(jī)制上，主要是通過(guò)改變細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、通過(guò)多種信號(hào)途徑及對(duì)谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶/NADPH醌氧化還原酶 (GST/NQO)體系的影響等抑制腫瘤細(xì)胞的增殖［1］。

Yang等［2］研究發(fā)現(xiàn)秦皮乙素對(duì)正常人體細(xì)胞的毒性弱于癌細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)模型首次發(fā)現(xiàn)秦皮乙素可引起細(xì)胞凋亡，且其細(xì)胞毒性具有劑量依賴(lài)性，IC50為37.8 mmoL。秦皮乙素引起的細(xì)胞凋亡主要與活性氧 (ROS)介導(dǎo)的線(xiàn)粒體功能紊亂有關(guān)，其使細(xì)胞周期停留在有絲分裂G1-S 期。Kempen I等［3］證實(shí)在 2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid衍生物的6位加入取代基，其產(chǎn)物能明顯減少HT1080纖維肉瘤細(xì)胞的入侵作用，并證明以芳基酯取代3位的硫酯或氨基化合物，其生物作用明顯增強(qiáng)。

Ngo等［4］從越南滇南溪桫Chisocheton siamensis中分離出多種香豆素，其中以(E)-4-(1-hydroxypropyl)-5，7-dihydroxy-6-(3，7-dimethyl-2，6-octadienyl)-8-(3-methyl-1-oxobutyl)coumarin為代表的4種香豆素能明顯抑制結(jié)腸癌，腺癌，宮頸癌，肺癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)，所有衍生物均有抑制細(xì)胞增生的作用，并且羥基的數(shù)目和位置對(duì)其抑制作用有明顯影響。Bhattacharyya等［5］合成 4-甲基-7羥基香豆素(SC)，其制成PLGA三聚體納米粒子 (NC)，對(duì)黑色素瘤細(xì)胞A375有抗癌作用。實(shí)驗(yàn)證明，NC對(duì)小牛胸腺DNA的抑制作用具有劑量依賴(lài)性。這種將香豆素制成納米粒子的方法，為香豆素今后的治療途徑開(kāi)辟了新方法。Liu等［6］合成一種新的香豆素，其中包含4，5-雙羥基吡唑部分，表現(xiàn)出潛在的端粒酶抑制作用，對(duì)人類(lèi)胃癌細(xì)胞SGC-7901表現(xiàn)出強(qiáng)烈抑制作用，主要是通過(guò)修改端粒酶重復(fù)擴(kuò)增法而抑制端粒酶。Yang等［7］通過(guò)Perkin法合成14種羥基化的3-苯基香豆素，其對(duì)人前骨髓細(xì)胞癌HL-60和人肺上皮細(xì)胞癌A549具有抑制作用，研究發(fā)現(xiàn)，芳香環(huán)A上的直鏈羥甲基和直鏈二羥基可顯著增強(qiáng)其對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用，其中，6-methoxy-7-hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)coumarin抗癌作用最強(qiáng)，通過(guò)改變細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用。

1.2 對(duì)人體酶代謝的影響 Uesawa等［8］研究發(fā)現(xiàn)藥物代謝酶CYP3A和香豆素類(lèi)化合物存在明顯的構(gòu)效關(guān)系，CYP3A底物的logIC50與呋喃香豆素的靜電勢(shì)能、相對(duì)分子質(zhì)量等具有顯著聯(lián)系。Li等［9］研究顯示，香豆素通過(guò)自由加速和操縱模擬分子動(dòng)力學(xué)，進(jìn)入人體細(xì)胞色素P450 2A6。Chimenti F 等［10］以-carboxamido-7-substituted coumarins為骨架合成一系列香豆素，體外測(cè)試這些化合物對(duì)人類(lèi)單胺氧化酶的抑制作用，研究表明3位的N-芳基，N-烷基酰胺和7位的芐氧和4'-F-芐氧對(duì)其抑制作用和選擇性有影響。Pisani等［11］通過(guò)對(duì)4位取代基的設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)7-［(m-halogeno)benzyloxy］coumarins為新型的單胺氧化酶 (MAO)抑制劑，其體內(nèi)外對(duì)MAO-B的選擇性抑制具有快速通過(guò)血腦屏障，作用可逆，體外毒性低的特點(diǎn)，可作為候選的神經(jīng)變性藥物。

Chilin等［12］發(fā)現(xiàn)部分香豆素可作為酪氨酸激酶 2(CK2)抑制劑骨架，而CK2為重要的多效性蛋白激酶，其活性異常被懷疑是引起腫瘤形成的重要原因。其中3，8-dibromo-7-hydroxy-4-methylchromen-2-one為最有希望的抑制劑，并可與CK2形成結(jié)晶。Fais等［13］以香豆素為骨架合成coumarin-resveratrol hybrids，其為有效地CK2抑制劑，其中3-(3'，4'，5'-trihydroxyphenyl)-6，8-dihydroxycoumarin 抑制作用最強(qiáng)，為非競(jìng)爭(zhēng)性的酪氨酸激酶抑制劑。Zhou等［14］設(shè)計(jì)并合成3種具有苯基哌嗪官能團(tuán)的香豆素類(lèi)似物，以多奈哌齊為參照物研究其抗膽堿酯酶作用，結(jié)果證明3種化合物與參照物具有類(lèi)似的抗膽堿作用。Pisani等［15］通過(guò)將香豆素與3-羥基-N，N-二甲苯胺或3-羥基-N，N，N-三烷苯銨連接，實(shí)驗(yàn)證明兩種化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶 (AChE)和丁酰膽堿酯酶 (BChE)均有抑制作用。其中前者對(duì)AChE和BChE具有顯著的親和力且對(duì)AChE和BChE具有卓越的選擇性。利用分子動(dòng)力學(xué)模型研究發(fā)現(xiàn)，其選擇作用的關(guān)鍵在外圍的雙結(jié)合位點(diǎn)。

1.3 抗抑郁和中樞神經(jīng)保護(hù)作用 Chen等［16］等研究發(fā)現(xiàn)對(duì)輕度抑郁的小鼠，補(bǔ)骨脂Psoralea corylifolia種子中的總呋喃香豆素具有良好的治療作用，并有劑量依賴(lài)性。實(shí)驗(yàn)證明其抗抑郁作用是以氧化性應(yīng)激系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì) (HPA)系統(tǒng)以及 MAO等為介導(dǎo)的。天冬氨酸受體 (NMDARs)與神經(jīng)退化性疾病有關(guān)，Irvine等［17］報(bào)道6-bromocoumarin-3-carboxylic acid(UBP608)是NMDARs的負(fù)向酶變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，香豆素作為重組NMDAR調(diào)節(jié)劑，在對(duì)二者構(gòu)效關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，在香豆素環(huán)中，6，8位的溴或碘能增強(qiáng)其對(duì)NMDAR的抑制作用。香豆素可作為谷氨酸N2亞組的選擇性抑制劑，應(yīng)用于治療神經(jīng)退化性疾病，如神經(jīng)痛、抑郁、癲癇。6-bromo-4-methylcoumarin-3-carboxylic acid(UBP714)則能增強(qiáng)對(duì)CA1區(qū)海馬體中磷酸合酶NMDAR的調(diào)控作用，同時(shí)還是亞基選擇性NMDAR增效劑的模板，用于治療認(rèn)知缺陷或精神分裂癥。

尚有研究表明香豆素具有抗驚厥和神經(jīng)毒性作用［18］，也有報(bào)道［19］稱(chēng)以香豆素為骨架的氧雜環(huán)化合物可作為單胺氧化酶抑制劑，用于治療帕金森綜合征。

1.4 抗人類(lèi)免疫缺陷病毒 (HIV)作用 艾滋病 (AIDS)即獲得性免疫缺陷綜合征，由HIV引起，目前用于臨床治療的藥物，主要以HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶、HIV整合酶、HIV蛋白酶為靶點(diǎn)。Xu等［20］報(bào)道藤黃科紅厚殼屬植物提取液中有效成分calanolide A具有增強(qiáng)人體免疫力的作用。calanolide A的類(lèi)似物dihydro-costatolide不僅可以抑制野生型逆轉(zhuǎn)錄酶，而且可以抑制最常見(jiàn)的 Y181C突變型逆轉(zhuǎn)錄酶。Sancho等［21］發(fā)現(xiàn)歐前胡素的抗HIV作用是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子sp1完成的。HeLa細(xì)胞的細(xì)胞周期中，歐前胡素通過(guò)抑制周期蛋白D1的蛋白表達(dá)與基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞分裂停止在G1期，同時(shí)其還可以阻止HIV-1病毒的復(fù)制。Mahajan等［22］合成 2-(coumarin-4-yloxy)-4，6-(substituted)-s-triazine一系列衍生物，為無(wú)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，并能有效抑制HIV-1、HIV-2和HIV-1的室溫突變型K103N和Y181C。4位和6位加入三嗪骨架生成的衍生物展現(xiàn)出良好的抗HIV作用，表現(xiàn)出與奈韋拉平和依非韋倫相當(dāng)?shù)乃幮浴?/p>

1.5 保肝作用 Shin等［23］在對(duì)蛇床子Cnidium monnieri的研究中發(fā)現(xiàn)，在HSC-T6肝星狀細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中，蛇床子果實(shí)能有效減少其細(xì)胞增殖，在對(duì)從蛇床子中分離出的香豆素的研究中發(fā)現(xiàn)，其中兩種香豆素蛇床子素和歐前胡素對(duì)HSC-T6細(xì)胞增殖的抑制具有時(shí)間和濃度依賴(lài)性，該抑制作用和其減少細(xì)胞中膠原蛋白含有量有關(guān)。為確定天然香豆素，線(xiàn)型呋喃香豆素，角型呋喃香豆素對(duì)小鼠肝藥酶的影響，Kleiner等［24］分別給小鼠口服線(xiàn)型呋喃香豆素，異虎耳草素和歐前胡素，實(shí)驗(yàn)證明，三者均有誘導(dǎo)谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶 (GST)的作用。細(xì)胞色素P450(P450)和GST作為酶家族的成員，影響致癌物質(zhì)的代謝。線(xiàn)型呋喃香豆素對(duì)P450的誘導(dǎo)作用最強(qiáng)，特別是對(duì)P450 2B和3A。實(shí)驗(yàn)證明口服異虎耳草素，可誘導(dǎo)野生型小鼠肝中細(xì)胞色素Cyp2b10，Cyp3a11的mRNA的表達(dá)和GST自身的雄甾烷受體 (CAR)增加，相反的，CAR減少的小鼠體內(nèi)由異虎耳草素誘導(dǎo)的CYP2b10 mRNA減弱，這提示異虎耳草素是通過(guò)接受CAR對(duì)CYP2b10的誘導(dǎo)作用。當(dāng)前數(shù)據(jù)指示，天然香豆素基于其化學(xué)成分，通過(guò)誘導(dǎo)多種外源物質(zhì)代謝酶而發(fā)揮作用。

1.6 抗氧化作用 Zhang Y［25］等以7-芐氧基香豆素為基礎(chǔ)合成4-席夫堿-7-芐氧基香豆素及其衍生物，實(shí)驗(yàn)證明部分衍生物其體外抑制DPPH的作用強(qiáng)于丁羥甲苯和叔丁基羥基茴香醚。Roussaki［26］等通過(guò)對(duì)一系列香豆素類(lèi)似物的苯環(huán)與2-羥基苯乙酮和2-水楊醛進(jìn)行分子間縮合反應(yīng)，產(chǎn)物可體外抑制DPPH和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，并有一定的抗炎作用。Lin［27］等研究8種香豆素衍生物對(duì)活性氧簇 (ROS)的抑制作用，發(fā)現(xiàn)其中aesculetin的作用最強(qiáng)，能保護(hù)細(xì)胞對(duì)抗ROS介導(dǎo)的蛋白質(zhì)損傷。研究表明苯環(huán)上羥基數(shù)目與其對(duì)ROS的抑制有關(guān)。Thuong［28］等在對(duì)5種韓國(guó)藥用植物的脂質(zhì)過(guò)氧化實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，香豆素中具有兒茶酚基，而2，3，19位的兒茶酚基在自由基清除和抑制脂質(zhì)過(guò)氧化中發(fā)揮重要作用，開(kāi)端處的吡喃酮環(huán)增強(qiáng)其抗氧化作用。相反，香豆素中的配糖體則減弱此作用。

1.7 抗菌及抗病原微生物作用 香豆素類(lèi)化合物具有抗菌活性，新生霉素、氯新生霉素及香豆霉素均屬于香豆素類(lèi)化合物抗生素。Guan等［29］在合成的一系列香豆素衍生物中，證 明 (E)-methyl-2-{2-［(3-hexyl-4-methyl-coumarin-7-yloxy)methyl］phenyl}-2-(methoxyimino)acetate 對(duì)黃瓜灰霉菌有抗菌作用，強(qiáng)于丁香菌酯。Methyl-2-［(3，4-dimethylcoumarin-7-yloxy)methyl］phenyl(methoxy)carbamate 對(duì)小麥白粉病的抗菌作用，與醚菌酯近似。Chimenti等［30］合成N-substituted-3-carboxamido-coumarin，發(fā)現(xiàn)其能殺滅20余種幽門(mén)螺旋桿菌，包括5種甲硝唑耐受型，在40種香豆素的抗真菌實(shí)驗(yàn)中，對(duì)真菌菌株白色念珠菌、煙曲霉菌、鐮刀菌素均有抑制作用，實(shí)驗(yàn)證明其抗菌作用與C-8位上的烷基有關(guān)［31］。

1.8 抗炎鎮(zhèn)痛作用 瑞香素為從瑞香屬植物中提取的香豆素類(lèi)似物，具有臨治療風(fēng)濕性，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用，其通過(guò)可抑制細(xì)胞因子白介素1發(fā)揮作用。同時(shí)還有抗炎鎮(zhèn)痛作用的還有白芷香豆素等［32-33］。Pan等［34］用巴豆油制作大鼠關(guān)節(jié)炎模型，證明東莨菪亭高劑量組大鼠的關(guān)節(jié)組織中新血管生成明顯減少，同時(shí)，東莨菪亭對(duì)關(guān)節(jié)內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子和白介素6的超表達(dá)均有免疫抑制作用。Moon等［35］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，異歐前胡素可以減少肥大細(xì)胞中環(huán)氧化酶和 (COX)的生成，卻無(wú)法阻止COX-1與COX-2的蛋白生成。

1.9 光化學(xué)作用 呋喃香豆素作為天然的植物光敏劑，能增加生物對(duì)UVA的敏感程度。Hara等［36］研究發(fā)現(xiàn)皮膚細(xì)胞中微核的光化學(xué)作用可引起苯并芘和8-甲氧補(bǔ)骨脂素的光化學(xué)毒性。Viola等［37］研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期的改變分化以及凋亡可以通過(guò)補(bǔ)骨脂素類(lèi)化合物進(jìn)行誘導(dǎo)，且在較低劑量時(shí)，補(bǔ)骨脂類(lèi)化合物可影響細(xì)胞的紫外線(xiàn)激活，說(shuō)明其具有生物活性且細(xì)胞毒性較低。

1.10 抗凝血作用 香豆素類(lèi)是臨床廣泛應(yīng)用的口服抗凝血藥，為維生素K拮抗劑。Abdelhafez等［38］合成20余種香豆素，經(jīng)過(guò)體內(nèi)外抗凝對(duì)比實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)3-pyrazolyl-4-hydroxycoumarin抗凝作用最強(qiáng)。Jung等［39］將 p-methoxybenzaldehyde經(jīng)過(guò)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)和縮合反應(yīng)定向去碳酸基等，最后與4-羥基香豆素反應(yīng)，生成氟羥香豆素，作為第二代抗凝劑，其療效接近法華林。

2 結(jié)語(yǔ)

香豆素具有多種藥理活性，在治療腫瘤，艾滋病方面尤為顯著。其作用機(jī)理主要有抑制鈉、鈣等離子通道;控制其細(xì)胞內(nèi)濃度;調(diào)節(jié)人體內(nèi)細(xì)胞因子、黏附分子、酶等蛋白的表達(dá);與DNA直接結(jié)合，抑制其合成;清除氧自由基，阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等。

作為一類(lèi)重要的天然產(chǎn)物，目前還有相當(dāng)多的香豆素成分其藥理作用機(jī)制不明確，對(duì)許多藥理活性尚未建立起理想的模型。因此，提取分離抗腫瘤前體化合物進(jìn)行合成和結(jié)構(gòu)修飾，探討其在治療癌癥方面分子機(jī)制和作用原理，篩選出高效低毒抗癌藥物，設(shè)計(jì)綠色高效的合成方法，并建立合理有效地評(píng)價(jià)模型，將是成為今后研究的主要方向。

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