宛超，黃明亞（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025）

月桂氮?酮（Laurocapram，以下簡稱氮酮，Azone），化學名為1-正十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。其在醫(yī)藥、農業(yè)及化妝品等領域均有廣泛應用，主要用作滲透促進劑，也有文獻報道其具有抑菌作用。本文就近年來有關氮酮在不同藥物、不同劑型中的促滲性能研究，以及與不同滲透劑和滲透方法比較和聯(lián)合應用的研究情況作了綜述，同時也介紹了氮酮抑菌作用的研究結果，旨在更為客觀、全面地認識氮酮的作用和性能，使其在藥物制劑的應用中發(fā)揮更加有效的作用。

1 氮酮在不同劑型中的滲透促進作用

氮酮能增加脂質的流動性，從而改變皮膚角質層的通透性，降低藥物的擴散阻力。宇克莉等[1]用柴胡解熱方水提液加2%氮酮涂實驗小鼠脫毛腹部皮膚，8 h后處死小鼠，用KYYY-1000B掃描電子顯微鏡觀察涂藥皮膚超微結構可見，角質層細胞疏松，略有破損，皮膚表面裂隙增加，毛囊孔口徑增寬，有利于藥物滲入皮膚。

氮酮對不同藥物透皮吸收的影響不同，對水溶性藥物有不同程度的促滲作用，而對一些脂溶性較強的藥物促滲作用不明顯，甚至可能有負效應。氮酮的常用濃度＜10%，并非其濃度越高，促進透皮吸收作用越強，用量過多反而會得到相反效果。其最佳促滲濃度與藥物理化性質及制劑劑型有關。

1.1 凝膠劑

氮酮對水溶性藥物的促滲作用較強，且毒性低、安全性高，為最常用的凝膠促滲劑之一?，F(xiàn)今市面上氮酮有水溶性和脂溶性兩種，水性凝膠基質具親水性，從而使水溶性氮酮容易分配進入細胞間部位，發(fā)揮其促滲作用。氮酮濃度過高會增加凝膠的黏稠性，不利于凝膠中藥物的透皮吸收。Cid YP等[2]在塞來昔布的3.0%殼聚糖凝膠中加入2.0%或3.0%氮酮的體外研究顯示，其具有最佳的黏附性能及黏膜滯留時間，但隨著殼聚糖和氮酮的濃度增加，塞來昔布口腔給藥的釋藥量減少。

1.2 乳膏劑

氮酮在乳膏劑中作為促滲劑應用廣泛。符棘玉等[3]研究發(fā)現(xiàn)，加入不同濃度氮酮的布洛芬乳膏樣品滲透速率普遍比不添加氮酮的乳膏樣品要大；而且氮酮濃度為3%時，布洛芬的透皮速率最大，12 h的累積滲透率達到了（48.8±7.62）%。于波濤等[4]研究顯示，不同濃度的氮酮對馬尼地平乳膏透皮吸收均有一定的促進作用，24 h內其促滲作用大小順序為:3%氮酮＞5%氮酮＞1%氮酮＞不含氮酮。

1.3 貼劑

貼劑常用于中藥透皮療法，選擇有關部位或穴位經皮給藥。何群等[5]考察氮酮用量為0、1%、2%、3%的頸瘤康貼膏劑中土貝母苷甲透皮速率及透皮總量，結果加1%或3%氮酮者的累積滲透量較多，是加氮酮為0者的4.5～4.9倍，且以加1%氮酮者最佳。蘇小妹等[6]發(fā)現(xiàn)生姜凝膠貼劑在不同促滲劑作用下，6-姜酚的經皮滲透速率依次為:4%氮酮＞2%丙二醇+2%氮酮＞4%薄荷腦＞4%冰片＞對照，表明其中氮酮的促滲作用最為顯著；同時經過優(yōu)選，得出促滲效果為:6%氮酮＞4%氮酮＞2%氮酮＞1%氮酮，且加4%～6%氮酮者的藥物的滲透速率相近。

1.4 巴布膏劑

巴布膏劑具有適當?shù)膹椥院宛ば?，及一定的穩(wěn)定性和保濕性，逐漸受到關注并得到廣泛應用。李璐等[7]研究顯示，含氮酮的吲哚美辛巴布膏劑較不含氮酮的巴布膏劑體外透皮速率顯著增大，分別為71.3 μg/（cm2·h）和47.8 μg/（cm2·h）。另有試驗顯示，六白白疕巴布膏劑[8]、乳康巴布膏[9]中加入3%氮酮促滲效果最佳。

1.5 溶液劑

氮酮對溶液劑中藥物的最佳促滲濃度也不完全相同。陳曹君等[10]實驗結果顯示，氮酮可以極大地提高藥物在滲析液及皮膚中的濃度，含2%和5%氮酮的表皮生長因子丙二醇溶液分別使?jié)B析液中藥物的穩(wěn)態(tài)流量從0.001 μg/h提高到1.281 μg/h和1.824 μg/h。高金波等[11]研究顯示，2%水溶性氮酮和1%脂溶性氮酮對鹽酸環(huán)丙沙星溶液的透皮促滲作用最佳，穩(wěn)態(tài)滲透率分別為1.067 μg/（cm2·s）和0.861 μg/（cm2·s）。

1.6 滴鼻劑

劉霄等[12]研究顯示，加入1%氮酮作鼻黏膜吸收促進劑配制鹽酸氯胺酮滴鼻液對家兔進行鼻腔給藥，具有較長的麻醉時間和較好的麻醉深度，肌肉松弛時長為（21.4±7.1）min，眼瞼反射消失時長為（11.4±4.6）min，痛覺消失時長為（15.6±5.7）min，翻正反射消失時長為（12.0±4.8）min，其麻醉效果顯著優(yōu)于加入其他滲透促進劑者。

2 氮酮與其他促滲劑比較

2.1 二甲基亞砜

二甲基亞砜是使用最早的經皮滲透促進劑之一，能使皮膚角質細胞內蛋白質變性，破壞角質層細胞間脂質的有序排列，脫去角質層脂質、脂蛋白而增強藥物的滲透作用。劉廣文等[13]對氮酮、二甲基亞砜在中藥軟膏中綠原酸的滲透量進行比較研究發(fā)現(xiàn)，氮酮的促滲效果顯著優(yōu)于二甲基亞砜，5%氮酮對中藥軟膏的促滲作用最強；氮酮濃度再升高，促滲效果反而降低。從6 h藥物累積滲透量看，二甲基亞砜對中藥軟膏也有明顯的促滲作用，4%二甲基亞砜組為352.9 μg，5%氮酮組為402.6 μg。孫麗梅等[14]研究顯示，氮酮用量在1%～5%、二甲基亞砜用量在30%～35%時，對延胡索乙素有較好的促滲作用，其中2%脂溶性氮酮組最優(yōu)，10 h累積滲透量達32.49 μg/cm2。相比之下不難發(fā)現(xiàn)，實現(xiàn)同等促滲效果，氮酮的用量遠小于二甲基亞砜，且其毒性更小，因此在實際應用中氮酮比二甲基亞砜更具競爭力。

2.2 萜烯類化合物

冰片、薄荷醇、樟腦等萜烯類化合物也常用作外用制劑的促滲劑，王曉穎等[15]的天麻體外透皮試驗結果顯示，加5%氮酮的天麻提取液的透皮速率為29.089 μg/（cm2·h），優(yōu)于加5%薄荷腦或5%冰片的藥液；加5%氮酮的天麻提取液12 h后的促滲作用比前12 h更強，24 h內累積滲透量達23%以上。李理宇等[16]研究顯示，5%氮酮對氯諾昔康體外促滲作用最為顯著，增滲倍數(shù)為3.551，優(yōu)于其他促滲劑如油酸、薄荷醇、月桂醇等，但氮酮與油酸、薄荷醇、月桂醇等聯(lián)用時對氯諾昔康促滲作用不及單用氮酮。

2.3 表面活性劑

表面活性劑也有一定的促滲作用，但是單獨使用效果不及氮酮。Gu S等[17]研究不同促滲劑對胡椒堿透皮吸收的影響，顯示促滲強度依次為氮酮/N-甲基咯烷酮＞油酸＞氮酮/薄荷油＞氮酮/油酸＞氮酮/丙二醇＞氮酮＞薄荷油＞N-甲基咯烷酮＞丙二醇，最佳促滲配比為3%（m/m）氮酮/7%N-甲基咯烷酮（3∶7）。胡榮等[18]制備冰黃凝膠過程中對幾種常用促進滲透劑作了比較，發(fā)現(xiàn)4種促滲劑增加冰黃凝膠透皮吸收速率的順序為:氮酮＞樟腦＞丙二醇＞十二烷基硫酸鈉＞不加促進劑。

2.4 植物揮發(fā)油

丁香油、細辛揮發(fā)油等對某些藥物的促滲效果優(yōu)于或類似于氮酮。Shen Q等[19]研究丁香油對布洛芬皮膚滲透增強效果，發(fā)現(xiàn)體外透皮速率為:1%丁香油組為239 μg/（cm2·h），而3%丁香油組為293 μg/（cm2·h），與2%氮酮組327 μg/（cm2·h）類似；體內透皮速率:3%丁香油組為80.8 μg/（ml·h），與2%氮酮組89.8 μg/（ml·h）類似。研究表明丁香油具有較大的滲透增強效果，有助于提高體外和體內布洛芬的吸收量。黃冬等[20]研究顯示，丁香揮發(fā)油和氮酮均有促進雙氯芬酸鈉經皮滲透的作用，增滲倍數(shù)分別為1.89和1.68，當二者合用時效果更顯著，增滲倍數(shù)增至2.71。程欣等[21]實驗結果為15 mg/ml顱痛定加入5%細辛揮發(fā)油或5%氮酮后，24 h平均累積滲透量分別為5.723×103、4.384×103μg/cm2，增滲倍數(shù)分別為37.09、29.12。顯示5%細辛揮發(fā)油對顱痛定有較強的促透皮作用，其效果優(yōu)于5%氮酮。

3 氮酮聯(lián)用的促滲效果

通常透皮吸收促進劑單獨使用的效果不太理想。聯(lián)合使用2種及以上滲透促進劑可發(fā)揮協(xié)同作用，從而減少促滲劑的用量，顯著降低皮膚刺激性，并通過協(xié)同作用提高藥物的利用率。另外促滲劑與其他方法聯(lián)用也可增強促滲效果。

3.1 氮酮與丙二醇聯(lián)用

丙二醇是一種優(yōu)良的助滲劑，常與氮酮、油酸、月桂醇硫酸鈉等合用，產生顯著的促滲作用。王巖等[22]從氮酮、油酸、丙二醇中選擇最佳促滲劑及最佳配比，結果顯示氮酮和丙二醇為影響格列吡嗪透皮貼劑經皮吸收的主要因素，而油酸無明顯作用，以6%氮酮+6%丙二醇作促滲劑獲最大透皮速率，為6.174 μg/（cm2·h）。姜建華等[23]研究了氮酮、油酸、月桂醇與丙二醇單獨使用或混合使用對萘普生經皮吸收的促滲效果，結果顯示5%氮酮+20%丙二醇具最大促滲效果，經皮滲透速率為19.375 μg/（cm2·h），而5%油酸+20%丙二醇的經皮滲透速率為16.825 μg/（cm2·h），空白組經皮滲透速率為1.482 μg/（cm2·h）。望開鵬等[24]比較了不同濃度的氮酮、油酸、月桂醇、丙二醇、尿素單用及氮酮與其他輔料聯(lián)用作為透皮促進劑，對環(huán)孢素A納米粒絲素蛋白膜劑的經皮滲透研究顯示，1%氮酮+2%丙二醇的透皮促進效果最好，令24 h內環(huán)孢素A累積滲透量提高2.81倍，穩(wěn)態(tài)透皮速率為6.59 μg/（cm2·h）。

3.2 氮酮與其他促滲劑聯(lián)用

幾種促透劑對藥物體外經皮滲透具有協(xié)同作用，沈非沉等[25]研究不同濃度的氮酮、薄荷醇、冰片聯(lián)用對雙氯芬酸鈉在離體裸小鼠背部皮膚上的透皮行為。結果2%氮酮、2%薄荷醇、1%冰片聯(lián)用對雙氯芬酸鈉的促滲效果最好，增滲倍數(shù)為2.38，單用以氮酮的促滲作用最為明顯。西娜等[26]研究透皮促滲劑對醋酸地塞米松殼聚糖凝膠透皮特性的影響，發(fā)現(xiàn)5%二甲基亞砜+5%氮酮組成的二元透皮促進劑對醋酸地塞米松有最明顯的促滲效果，醋酸地塞米松10 h累積透皮量達（49.20±4.74）μg/ml。

3.3 氮酮與離子導入法聯(lián)用

離子導入法是促進藥物滲透皮膚的有效物理方法之一，在0.1 mA/cm2左右的電流密度下，使藥物離子化，主要通過汗腺和毛囊的空隙進入皮膚[27]。Hu L等[28]研究顯示，氮酮作為化學促滲劑具有體外經皮離子導入治療的增強效應，對鹽酸利多卡因、酒石酸氫煙堿、鹽酸地爾硫透皮貼劑的藥物離子導入有顯著的增強作用。單獨應用離子導入法和氮酮均可增加鹽酸咪達唑侖滲透通過人體皮膚，而氮酮和離子導入法相聯(lián)合能提高咪達唑侖通過人體皮膚的透過率，比單用氮酮效果更佳[29]。實驗證明氮酮化學預處理和0.50 mA/cm2電流密度離子導入組聯(lián)合是最有效的提高舒馬曲坦透皮吸收的技術[30]。

3.4 氮酮與脂質體聯(lián)用

楊淑清等[31]將補骨脂素脂質體凝膠用于離體及在體大鼠皮膚，顯示其具有最大的皮內滯留量及顯著的局部皮膚靶向性。Xu DH等[32]研究脂質體和化學促滲劑對納洛酮滲透人體皮膚具有增強的協(xié)同效應，3%氮酮+7%丙二醇預處理皮膚后脂質體納洛酮體外透皮速率為（96.75±5.70）μg/（cm2·h），而單脂質體納洛酮的體外透皮速率為（20.56±1.67）μg/（cm2·h），合用后24 h的累積滲透量也大幅增加。

4 氮酮的抑菌作用

近年來發(fā)現(xiàn)，氮酮對多種微生物有抑菌作用，經透射電鏡觀測到敏感細菌經氮酮作用后菌體出現(xiàn)許多小孔、不規(guī)則斷裂和菌體內容物膨出等變化，推測氮酮抑菌作用源于其破壞了敏感細菌的細胞壁結構。

4.1 氮酮對細菌的作用

氮酮對病原性球菌，如葡萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽性球菌及奈瑟菌屬的腦膜炎球菌和淋球菌有較強抑菌作用[33-34]。這些細菌多數(shù)是致病菌和條件致病菌，尤其是葡萄球菌類是化膿性疾病的重要致病菌。劉體全等[33]進行氮酮的抑菌試驗，結果顯示含40 μg/ml氮酮的乳液對25株革蘭陽性和革蘭陰性菌繁殖體均有強抑菌作用；含20 μg/ml氮酮的乳液對20株革蘭陽性和革蘭陰性桿菌和球菌也有較強的抑菌作用。氮酮對厭氧芽孢桿菌屬（如破傷風梭狀芽孢桿菌和產氣莢膜桿菌）無論是繁殖體還是芽孢均有很強的抑菌作用，因為這些菌在感染中能引起嚴重的破傷風及氣性壞疽[34]，故氮酮在外科感染領域具有重要臨床意義。氮酮對解脲支原體亦有較強抑菌作用[34]，最低抑菌濃度為20 μg/ml。

4.2 氮酮對真菌的作用

馬俊富等[35]研究了氮酮對真菌的體外抑菌作用。真菌培養(yǎng)后加入氮酮試液，經MTT比色試驗并使用酶標儀測定吸光度值，氮酮對幾種常見致病菌即展青霉菌、黃曲霉菌、絮狀表皮癬菌的最低殺菌濃度分別為200、100、400 mg/L，其最低抑菌濃度為50～200 mg/L。試驗顯示，氮酮對常見的致病真菌有較強的抑菌作用，對皮膚癬菌有殺滅作用，但不能殺滅白色念珠菌。徐巖等[36]研究發(fā)現(xiàn)氮酮對4種眼科絲狀真菌即串珠鐮刀菌、煙曲霉菌、黃曲霉菌和黑曲霉菌有明顯的抑制作用，最低抑菌濃度分別為0.0031、0.0063、0.0031、0.0125 μl/ml。說明抗真菌滴眼劑中加入氮酮除可增加抗真菌藥物角膜通透性外，還具有協(xié)同抗真菌作用。

5 結語

氮酮憑借其低毒性和高效促滲能力已在凝膠劑、乳膏劑、貼劑和巴布膏劑等透皮制劑的數(shù)百種藥物中廣泛使用，有望逐步取代二甲基亞砜等高毒性滲透促進劑。其聯(lián)合使用丙二醇、薄荷醇、冰片等組成復合促滲劑，或與其他促滲方法聯(lián)用，可有效增加藥物的透皮吸收速率和累積滲透量，在保證安全性的同時提高藥物治療效果。近年來氮酮在抑菌方面的作用也被逐漸發(fā)掘出來，其對革蘭陽性、陰性球菌，厭氧芽孢桿菌、支原體及一些表皮癬菌均具有一定的抑制作用。在不遠的將來，氮酮在藥物制劑及其他領域的應用可望得到進一步擴展。

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