于秀娟 歐超偉(廣東醫(yī)學(xué)院研究生院，廣東 湛江 52400)

1969年，Rahbar在其研究中發(fā)現(xiàn)，快速泳動血紅蛋白(Hb)實際上與糖化血紅蛋白(HbA1c)的結(jié)構(gòu)相同，且在糖尿病(DM)患者中其濃度會增加2～3倍〔1〕。至此，人們確立了DM與HbA1c之間的初步關(guān)系。此后，大量臨床研究證實，HbA1c可作為糖尿病患者長期血糖控制的指標(biāo)，并發(fā)現(xiàn)其在DM慢性并發(fā)癥及冠心病等疾病中同樣有著不可忽視的作用。

1 HbA1c概述

在人體血液中，Hb分子上的N-末端纈氨酸以及α鏈和β鏈的賴氨酸殘基上存在著一些能夠和包括葡萄糖在內(nèi)的糖類進(jìn)行生化反應(yīng)的位點，經(jīng)過持續(xù)且不可逆地非酶促蛋白糖基化反應(yīng)后，生成的產(chǎn)物即為HbA1c。

人體內(nèi)紅細(xì)胞的壽命一般為120 d，血液中HbA1c含量在紅細(xì)胞凋亡前保持相對恒定。所以，作為反映檢測前120 d內(nèi)平均血糖水平的HbA1c，其檢測水平與患者的抽血時間、是否空腹、是否使用胰島素等因素?zé)o關(guān)，可作為監(jiān)測DM患者長期血糖控制水平的良好指標(biāo)。

2 影響因素

HbA1c作為DM患者長期血糖控制的良好指標(biāo)，其測定結(jié)果的準(zhǔn)確性關(guān)系著血糖控制水平及DM慢性并發(fā)癥危險性評估和治療方案的確定，因此，必須要明確HbA1c水平測定的影響因素，以確保HbA1c能真實反應(yīng)患者機體平均血糖水平。

2.1 血糖水平 HbA1c為非酶促蛋白糖基化不可逆反應(yīng)的產(chǎn)物，其壽命與紅細(xì)胞的壽命一致。正常生理條件下，非酶促糖基化反應(yīng)產(chǎn)物的生成量與反應(yīng)物的濃度成正比，但人體內(nèi)Hb白濃度始終保持相對穩(wěn)定狀態(tài)，因此，血液中葡萄糖的濃度是糖基化水平的主要影響因素，此外，還有Hb與葡萄糖接觸時間的長短〔2〕。研究證明〔3〕，HbA1c每增加1%，平均血糖水平大約增加2 mmol/L。HbA1c的測定結(jié)果取決于患者近2～3個月的血糖水平，近些年來研究〔4〕證實了HbA1c與平均血糖、空腹血糖(FPG)及餐后血糖有著良好的相關(guān)性。

2.2 Hb亞型及水平 HbA1c為紅細(xì)胞中Hb與葡萄糖進(jìn)行非酶促蛋白糖基化反應(yīng)的產(chǎn)物，因此，所有能影響血紅蛋白質(zhì)量及數(shù)量的因素均能造成HbA1c測定結(jié)果的改變。研究顯示〔5〕，某些Hb亞型的存在可以干擾一些HbA1c檢測方法的準(zhǔn)確性，進(jìn)而影響了HbA1c的檢測水平。此外，由于睪酮能夠刺激產(chǎn)生紅細(xì)胞，因此在性腺功能低下的男性患者中，HbA1c測定水平較低〔6〕。

2.3 紅細(xì)胞壽命 HbA1c壽命與紅細(xì)胞的壽命一致，因此任何改變循環(huán)血中紅細(xì)胞壽命的因素，如溶血性貧血、再生障礙性貧血、大量失血或輸血、慢性瘧疾等，均能導(dǎo)致HbA1c測定結(jié)果不準(zhǔn)確。溶血性貧血時，幼稚紅細(xì)胞增多而其結(jié)合葡萄糖的位點減少〔7〕?；顒有猿鲅獣r，網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)增加，但平均紅細(xì)胞壽命縮短，此時測得的HbA1c水平偏低。同樣，能夠使得紅細(xì)胞壽命增加的因素如脾切除術(shù)后、紅細(xì)胞清除障礙、網(wǎng)織紅細(xì)胞生成減少、再生障礙性貧血等，均能增加血液中HbA1c的水平。

2.4 妊娠 HbA1c可作為反映DM患者長期血糖控制的良好指標(biāo)。但妊娠期婦女血容量增加，導(dǎo)致Hb生理性降低，其HbA1c測定結(jié)果要較非妊娠婦女低。因此，HbA1c不能真實反映妊娠期婦女的平均血糖水平〔8〕，但其能否用于妊娠期婦女的血糖控制指標(biāo)任然存在異議。

2.5 飲食及藥物 有研究表明〔9〕維生素C和E能夠抑制Hb糖基化，致使測得的HbA1c水平偏低，某些抗感染治療藥物則可通過降低血漿中腫瘤轉(zhuǎn)移因子-α水平、改善胰島素抵抗，從而降低 HbA1c水平。因此，飲食、藥物等因素也可能影響HbA1c的檢測結(jié)果。

2.6 其他疾病狀態(tài) 酗酒、肝炎等是導(dǎo)致肝臟疾病的常見原因，這些因素可引起紅細(xì)胞壽命降低并能干擾紅細(xì)胞的生成?？共《舅幬锢晚f林的主要副作用便是溶血性貧血。甲亢狀態(tài)下，患者體內(nèi)脂質(zhì)過氧化，也會影響HbA1c的測定結(jié)果。人免疫缺陷病毒(HIV)感染時，抗逆轉(zhuǎn)錄藥物能引起亞臨床溶血，患者血HbA1c則會不恰當(dāng)?shù)谋憩F(xiàn)為較低水平〔10〕。許多疾病及為治療疾病所使用的藥物或多或少會對HbA1c水平造成影響，致使其不能如實反映體內(nèi)平均血糖水平。若此時仍使用HbA1c水平去評估患者血糖控制水平，則可能引起估計不足〔11〕，應(yīng)考慮使用傳統(tǒng)指標(biāo)(如FPG、餐后2 h血糖)。

2.7 地域 高海拔地區(qū)人群Hb增多，與平原、低海拔地區(qū)人群的Hb水平有很大差異，因此，在分析高海拔地區(qū)人群的HbA1c檢測結(jié)果時要注意，實際測得的HbA1c水平并不能如實反映機體平均血糖水平。

2.8 檢測方法或操作流程 檢測分析HbA1c水平的原理有兩種，一種是基于HbA1c和非HbA1c所帶電荷不同，另一種是基于HbA1c基團(tuán)結(jié)構(gòu)不同。當(dāng)HbA1c存在遺傳學(xué)異?；蛏揎棶惓r，HbA1c測定結(jié)果會因不同的檢測方法而出現(xiàn)不同，且不同檢測方法或不同的操作流程測得的HbA1c結(jié)果往往存在一定的差異〔12〕，這種差異可能給臨床醫(yī)生判斷患者病情及療效觀測等方面產(chǎn)生誤導(dǎo)。引起這種差異的原因很多，可能是檢驗方法學(xué)原因，也有可能是檢測規(guī)程中某個流程或試驗步驟等原因。陳同慶等〔13〕對108例患者(DM70例，非 DM38例)全血標(biāo)本及紅細(xì)胞標(biāo)本進(jìn)行研究，同時對兩種標(biāo)本進(jìn)行溶血處理，并用酶法檢測其HbAlc水平后，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞標(biāo)本檢測結(jié)果高于全血標(biāo)本。

2.9 社會經(jīng)濟(jì)狀況與心理狀態(tài) 研究證明〔14〕，HbA1c的檢測水平也會受到患者社會經(jīng)濟(jì)狀況及心理狀態(tài)的影響。自我控制能力低、社交能力差、社會支持少的人HbA1c檢測結(jié)果較高。

2.10 年齡與種族/民族 2007年，Herman等〔15〕對來自不同種族/民族的受試者進(jìn)行研究，在盡可能排除各種影響HbA1c的因素之后，證實HbA1c測定水平在種族/民族之間仍有差異。然而到目前為止種族或民族對HbA1c影響的機理及意義還不清楚，需要進(jìn)一步研究探討。Pani等〔16〕研究顯示HbA1c檢測水平與年齡成顯著正相關(guān)，但也有一些研究與此結(jié)論不相符。

3 臨床意義

HbA1c的測定不僅僅作為DM患者長期血糖控制的良好指標(biāo)，而且對DM慢性并發(fā)癥、心血管疾病、視網(wǎng)膜病變、腎損傷、白內(nèi)障、妊娠糖尿病等疾病的診斷均具有非常重要的意義。

3.1 DM診斷治療及監(jiān)測中的應(yīng)用 DM是一個慢性高血糖狀態(tài)的疾病，人們一直依賴于FPG和口服葡萄糖耐量實驗(OGTT)檢測來診斷DM，但由于單次血糖變異率高且檢測結(jié)果重復(fù)性較差，依靠檢測FPG來診斷DM會產(chǎn)生較高的誤診率。OGTT是國際公認(rèn)的DM診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但同樣也存在血糖變異率高的問題，且其操作繁瑣，耗時長，重復(fù)性差，很多患者并不能嚴(yán)格遵照醫(yī)囑進(jìn)行試驗，較難在臨床上廣泛推廣。因此上述兩種方法對于DM的早期診斷效果都不理想。確定一個更為靈敏、特異和簡便的診斷方法很有必要。與FPG和OGTT這兩個“點”血糖指標(biāo)相比，反映患者過去2～3個月平均血糖水平的HbA1c更能客觀的代表慢性高血糖狀態(tài)。美國糖尿病協(xié)會(ADA)在正式推薦以HbA1c作為DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一〔17〕，國內(nèi)也有研究顯示〔18〕，相對于 FPG和 OGTT，HbA1c用以診斷DM具有較高的敏感性和特異性，可以替代FPG。但到目前為止其診斷切點及檢測方法尚未統(tǒng)一，且生物變異度較大，HbA1c能否用于診斷DM的篩查是目前國際上討論的熱點問題，用于診斷DM一直存在爭議。

作為DM患者血糖監(jiān)控水平的“金標(biāo)準(zhǔn)”〔19〕，HbA1c可反映測定前2～3個月的平均血糖水平，能夠較好的監(jiān)測DM病情控制程度，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果，臨床醫(yī)生能制定正確的治療方案。無論是FPG還是餐后血糖，只是反映某一具體時間的血糖水平，且容易受到進(jìn)食、糖代謝、藥物、情緒等相關(guān)因素的影響，不穩(wěn)定，而HbA1c可以穩(wěn)定可靠地反映前數(shù)周內(nèi)血糖水平的控制情況，在診斷的同時，也常用于監(jiān)測患者的治療和預(yù)測長期并發(fā)癥風(fēng)險。因此，更適合作為DM的監(jiān)控指標(biāo)。

3.2 DM慢性并發(fā)癥中的應(yīng)用 DM主要慢性并發(fā)癥傳統(tǒng)上分為:大血管病變，微血管病變，神經(jīng)病變，其病理生理基礎(chǔ)為，隨著HbA1c的增多，患者體內(nèi)2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)的反應(yīng)性降低，導(dǎo)致Hb結(jié)合氧的能力增強而不易釋放氧，最終引起局部組織細(xì)胞的長期缺氧而發(fā)生并發(fā)癥〔20〕。Lloyd-Jones等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)大血管病變已成為DM患者的首要死因。流行病學(xué)研究顯示血糖增高與DM血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的增高顯著相關(guān)，高血糖是DM患者血管并發(fā)癥的獨立危險因子。作為評定DM血糖監(jiān)控程度的HbA1c則與DM微血管病變關(guān)系密切。早有研究證明HbA1c是視網(wǎng)膜病變發(fā)展的主要預(yù)測因子，隨著HbA1c的升高，視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)等的病變及微量蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險也呈現(xiàn)遞增的趨勢〔22〕，國內(nèi)研究與此結(jié)論一致〔23〕。而降低HbA1c的水平后，DM并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險將顯著下降〔24〕。因此，維持DM患者體內(nèi)HbA1c水平平穩(wěn)恒定，及時良好的控制血糖水平，對延緩DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展有重要意義。

3.3 在心腦血管疾病中的應(yīng)用 遺傳與代謝環(huán)境是動脈粥樣硬化(AS)發(fā)生發(fā)展的兩大因素，而糖代謝異常則是AS的主要獨立危險因素〔25〕。作為反映長期高血糖監(jiān)控水平良好指標(biāo)的HbA1c，其具有靈敏、特異和穩(wěn)定的特點，與FPG和隨機血糖相比，HbA1c能更好地預(yù)測心血管疾病風(fēng)險，另外，與空腹血糖相比，HbA1c對微血管病變的影響更為顯著〔26〕。

有研究表明〔27〕，當(dāng)HbA1c水平達(dá)到5.7% ～6.0%時即可導(dǎo)致大血管病變。Matsumae等〔28〕曾對非DM的血液透析人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HbA1c與頸-骨動脈脈搏波傳導(dǎo)速度(c-fPWV)水平獨立相關(guān)。另一項對2型DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平與動脈管壁僵硬度(臂踝脈搏波速度的測量)呈正相關(guān)〔29〕，國內(nèi)也有研究顯示〔30〕，在糾正其他混淆因素后，HbA1c對c-fPWV的作用機制仍獨立于其他心血管代謝危險因素，且HbA1c與年齡的交互作用更增加了其對AS的影響。但血糖代謝異常導(dǎo)致動脈僵硬度增加的確切機制尚不完全清楚。周金虎等〔31〕通過各自的研究證實HbA1c是冠狀動脈病變的獨立危險因素，隨著HbA1c水平的升高，冠狀動脈病變發(fā)生風(fēng)險隨之升高，程度亦隨之加重。因此，HbAlc水平可以作為冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的獨立危險因素和評價指標(biāo)。所以，對早期心肌損傷患者定期檢測HbA1c有助于評價微小心肌損傷程度，以進(jìn)行早期干預(yù)，從而減少或延緩冠心病的發(fā)生發(fā)展。此外，HbA1c在急性腦梗死的診斷中也起著不容忽視的作用，其測定水平可為臨床醫(yī)生鑒別DM與非DM性腦梗死提供依據(jù)，并依此采取不同診療方案〔32〕。

3.4 在妊娠DM中的應(yīng)用 妊娠期DM(GDM)是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，可造成各種類型的母嬰并發(fā)癥，對母嬰危害極大。傳統(tǒng)上臨床常采用FPG、GST和OGTT試驗對GDM進(jìn)行篩查和診斷，但其限制因素較多，并需多次采血測定，對患者極不方便。近年來，國際上逐漸推廣使用測定HbA1c的方法對GDM進(jìn)行診斷和監(jiān)測〔33〕。但目前對于HbA1c在GDM篩查中的作用仍有爭議。祁從輝等〔34〕認(rèn)為，HbA1c是篩查GDM的一種特異性高的檢測方法。而其他學(xué)者〔35〕則提出HbA1c僅僅是一個補充診斷，認(rèn)為OGTT更適合作為GDM的篩查方法。HbA1c能否用于GDM的篩查診斷仍需更多的臨床研究。隨著研究的不斷深人，其臨床診斷應(yīng)用前景將更加廣闊。

此外，HbA1c的測定還可為急診患者補液做參考，醫(yī)生可依據(jù)其測定水平?jīng)Q定患者是否適合滴注葡萄糖。

4 展望

作為DM患者血糖監(jiān)控水平“金標(biāo)準(zhǔn)”的HbA1c，不僅僅只在此種疾病中起作用，其在DM慢性并發(fā)癥、冠心病，急性腦梗死等疾病中同樣發(fā)揮著不容忽視的作用。因此，HbA1c水平的準(zhǔn)確測定對臨床醫(yī)生有著重要的參考價值，在測定HbA1c的過程中，必須要明確HbA1c水平測定的影響因素，以確保HbA1c能真實反應(yīng)患者機體平均血糖水平。HbA1c在多種疾病中的臨床價值逐漸得到公認(rèn)，但在某些方面仍然存在爭議，隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，相信HbA1c在臨床中的應(yīng)用將更加明朗。

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