溫 燕， 李勝范， 洪炳哲△， 向鵬月

(1遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003； 2大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院循環(huán)內(nèi)科，遼寧 大連 116021)

鎂離子與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展*

溫 燕1，2， 李勝范2， 洪炳哲1，2△， 向鵬月1

(1遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003；2大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院循環(huán)內(nèi)科，遼寧 大連 116021)

鎂離子(Mg2+)為細(xì)胞內(nèi)含量最多的二價(jià)陽離子。人體內(nèi)Mg2+的主要來源為飲食攝入，主要經(jīng)回腸吸收，腎臟為其重要排泄器官。機(jī)體中Mg2+濃度受多種因素調(diào)節(jié)，如甲狀旁腺激素、降鈣素、去甲腎上腺素和腎上腺素等多種激素都影響鎂的轉(zhuǎn)運(yùn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜上瞬時(shí)受體電位陽離子通道M7(transient receptor potential cation channel subfamily M member 7，TRPM7)和M6(TRPM6)對(duì)機(jī)體Mg2+穩(wěn)態(tài)的調(diào)控起重要作用，其介導(dǎo)的Mg2+電流亦有重要生理作用[1-2]。

Mg2+參與機(jī)體多種生理功能：如激活酶系、脂肪、蛋白質(zhì)、核酸及輔酶等物質(zhì)的形成，參與肌肉的收縮，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝過程中的甲基轉(zhuǎn)移作用以及硫酸基、醋酸基的激活等，是氧化磷酸化的重要輔助因子，對(duì)線粒體功能有重要影響；由于Mg2+具有上述細(xì)胞生物活性，它在控制神經(jīng)活動(dòng)、心臟興奮性、血管張力及血壓的作用中至關(guān)重要；Mg2+與鈣離子(Ca2+)、鉀離子(K+)、鈉離子(Na+)等共同維持心肌及血管的興奮性[3]。本文就Mg2+與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展做一簡要綜述。

1 鎂離子與冠心病的相關(guān)研究概略

早在上個(gè)世紀(jì)60年代，國外學(xué)者就曾報(bào)道過鎂對(duì)急性心肌梗死的治療效益，如：心肌梗死病人鎂治療后，患者心律失常事件的發(fā)生減少，而生存率增加；同時(shí)也有報(bào)道關(guān)于猝死的發(fā)生與當(dāng)?shù)仫嬘盟疄檐浰?這種水中鈣鎂含量相對(duì)不足)有關(guān)，并認(rèn)為硬水(鈣鎂含量較高)對(duì)缺血性心臟病有一定的預(yù)防和治療作用[4]。而70年代則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)心源性猝死患者的心肌處于低鎂狀態(tài)，急性心肌梗死患者心肌組織中的鎂含量減少，而補(bǔ)鎂治療可抑制血栓形成[5]，上述研究表明機(jī)體Mg2+濃度與心血管疾病尤其是冠心病可能存在因果聯(lián)系。

進(jìn)入90年代隨著原子吸收法、Mg2+微玻璃電極測定法、離子熒光法等新技術(shù)的應(yīng)用，迎來了Mg2+病理生理機(jī)制研究的第一次高峰，如有研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死的住院病人血漿鎂濃度急劇下降，在入院后12～20 h 達(dá)可測到的最低水平，這可能因?yàn)樾墓r(shí)能螯合鎂的游離脂肪酸釋放增多。同時(shí)，瑞典的一項(xiàng)長達(dá)9年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)飲用水中鎂的濃度和急性心肌梗死的死亡率呈負(fù)相關(guān)。這一時(shí)期不少研究發(fā)現(xiàn)飲食鎂攝入不足可導(dǎo)致低血鎂，而伴有低血鎂的受試者冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對(duì)照組(不伴有低血鎂的受試者)，飲食鎂攝入量和冠心病的發(fā)病率之間呈弱負(fù)相關(guān)關(guān)系；一項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺可引起大鼠肝細(xì)胞和心肌細(xì)胞中的鎂外流從而導(dǎo)致血漿鎂濃度增高，且該作用可被特異性的β-受體阻斷劑所抑制。由此我們將這些結(jié)果推斷到人類身上，可能表明在心梗時(shí)，血漿兒茶酚胺的增加可引起胞內(nèi)鎂外流，加上梗死心肌細(xì)胞釋放的Mg2+，導(dǎo)致血漿鎂出現(xiàn)暫時(shí)性增加，而隨著能螯合鎂的游離脂肪酸釋放增多，血漿鎂濃度又急劇下降，這似乎可以解釋既往研究中的發(fā)現(xiàn)，但目前為止尚未見急性心肌梗死時(shí)血漿Mg2+濃度的時(shí)相變化。

最新研究證實(shí)，低鎂血癥是腎移植患者動(dòng)脈硬化程度的獨(dú)立預(yù)測因素[6]，日本的一項(xiàng)研究亦發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鹵水(一種來自海水的天然氯化鎂溶液)治療可改善健康成年人的餐后高脂血癥[7]。這些研究表明體內(nèi)Mg2+與血栓形成、血脂濃度有一定的聯(lián)系，而這些都是冠心病發(fā)病機(jī)制中重要的因素，也是目前冠心病防治的靶點(diǎn)。因此，闡明Mg2+與血栓形成、血脂濃度的聯(lián)系對(duì)冠心病的防治有重要意義。

2 鎂的抗動(dòng)脈粥樣硬化和血栓機(jī)制

眾所周知，冠心病的核心是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(coronary atherosclerosis，CAS)，如何防治CAS并遏制其進(jìn)一步發(fā)展，以及如何最大限度地減少心肌梗死面積，是我們?cè)谂R床實(shí)踐當(dāng)中常常遇到的問題。脂質(zhì)代謝和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常常被認(rèn)為是CAS發(fā)展過程中重要的機(jī)制。

2.1鎂對(duì)血脂的影響機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)給予低鎂飲食的大鼠，血漿低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)水平升高，而高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)水平降低[8]；同樣，載脂蛋白E基因敲除的小鼠可自發(fā)形成高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，而對(duì)這樣的小鼠給予口服補(bǔ)鎂，可出現(xiàn)良好的抗動(dòng)脈硬化效應(yīng)，并可使膽固醇和甘油三酯顯著降低[9]。低鎂引起的血脂異?？赡芘c以下機(jī)制有關(guān)：(1)鎂缺乏可降低脂蛋白脂肪酶(它與HDL的產(chǎn)生和富含甘油三酯脂蛋白的分解代謝相關(guān))的活性[10]；(2)鎂缺乏還可激活3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(hydroxy methylglutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA reductase;膽固醇合成的限速酶)和卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶(lecithin-cholesterolacyl transferase，LCAT;催化膽固醇酯的形成)[11]；(3)鎂缺乏可損害胰島素受體的酪氨酸激酶活性，這一事件與胰島素受體抵抗(這是一個(gè)公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素)有關(guān)；(4) 鎂缺乏與氧化應(yīng)激有相關(guān)性[12]，這也可促進(jìn)LDL的氧化，同時(shí)也通過激活氧化還原靈敏性炎癥轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(nuclear transcription factor κB， NF-κB；可誘導(dǎo)激活細(xì)胞因子、生長因子、黏附分子和參與炎癥反應(yīng)的酶)來促進(jìn)炎癥反應(yīng)[13]；(5) 還有一些研究發(fā)現(xiàn)，鎂的攝入量和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP;全身炎癥反應(yīng)標(biāo)記物和已知的心血管疾病危險(xiǎn)因素之一)水平呈負(fù)相關(guān)性[14-16]，且給超重的人進(jìn)行補(bǔ)鎂治療可使其基因表達(dá)發(fā)生變化，并可產(chǎn)生抗炎癥反應(yīng)的蛋白質(zhì)組學(xué)變化[15]；(6) 載脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)基因敲除小鼠(可自發(fā)形成動(dòng)脈粥樣硬化)的熱休克蛋白(heat-shock protein， HSP)表達(dá)區(qū)易受巨噬細(xì)胞浸潤[9]，熱休克蛋白具有促炎癥活動(dòng)的作用，從而有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

2.2鎂對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響機(jī)制 大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞保持其細(xì)胞內(nèi)基礎(chǔ)鎂的含量不變，而胞外鎂含量非常低，血管內(nèi)皮細(xì)胞也不例外。長期暴露于低鎂環(huán)境的內(nèi)皮細(xì)胞，其胞內(nèi)鎂并未受到顯著調(diào)節(jié)[17]，然而，鎂缺乏可引起細(xì)胞內(nèi)的其它離子含量明顯波動(dòng)，如鉀和鈣的累積，以及鈉的丟失[17]。在某種程度上，這些變化可能介導(dǎo)低鎂對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響。內(nèi)皮細(xì)胞具有維持血管壁功能完整性的作用，血管內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。

有研究認(rèn)為鎂缺乏是通過單層內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)而增加LDL 水平，而內(nèi)皮細(xì)胞在表達(dá)氧化活性時(shí)，也伴隨缺鎂的表現(xiàn)[17]，并且在低鎂培養(yǎng)條件下，內(nèi)皮細(xì)胞更易受到氧化損傷。已知高濃度的同型半胱氨酸對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞也有毒性作用，有研究證實(shí)血清鎂含量與同型半胱氨酸的含量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[18]，其可能的原因是Mg2+濃度降低引起血管平滑肌細(xì)胞暴露，從而抑制了同型半胱氨酸向半胱氨酸和蛋氨酸的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而增加了循環(huán)中同型半胱氨酸的水平。低鎂也可增加機(jī)體對(duì)炎癥的敏感性[19]，如可顯著并可逆性增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞/單核細(xì)胞相互作用[20]；刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)-AA和PDGF-BB[21-22]，該因子在人類動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈表達(dá)增加[23]，且PDGF 有促進(jìn)平滑肌細(xì)胞趨化和有絲分裂的作用，它與其它細(xì)胞因子協(xié)同作用使平滑肌細(xì)胞的高爾基體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富，促進(jìn)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)合成[24]，這些事件最終會(huì)導(dǎo)致纖維斑塊的形成[24]；低鎂可增強(qiáng)血小板刺激因子如血栓烷A2的表達(dá)而使血小板活化。

在低鎂培養(yǎng)基中培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞，可迅速并短暫地誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生并降低細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽(一種含巰基的三肽，它通過清除自由基和脂質(zhì)過氧化物而對(duì)細(xì)胞的氧化損傷起著重要的保護(hù)作用)，其結(jié)果是內(nèi)皮細(xì)胞更容易受到氧化損傷[25-26]。另外，缺鎂誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧自由基由經(jīng)典途徑激活內(nèi)皮細(xì)胞中的NF-κB[21]。暴露于低鎂培養(yǎng)基培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞，早期其白細(xì)胞介素1α(interleukin-1α，IL-1α)明顯上調(diào)[21]，它是NF-κB 的靶物質(zhì)和NF-κB 的自身誘導(dǎo)物。由于內(nèi)皮細(xì)胞中NF-κB 的激活，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子如趨化因子、生長因子和黏附分子的表達(dá)，這些因子在動(dòng)脈粥樣硬化形成中十分關(guān)鍵。低鎂培養(yǎng)基還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成前列環(huán)素[27]，這可能是由自由基和IL-1α 誘導(dǎo)環(huán)氧化酶 2(cyclooxygenase-2，COX-2)產(chǎn)生的結(jié)果。另有報(bào)道，在缺鎂的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞，基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2，MMP-2) 和9(MMP-9) 的總量和活性顯著增加[21]。已知MMP-9基因啟動(dòng)子有NF-κB 的結(jié)合位點(diǎn)[28]。因此，低鎂可能會(huì)在開始經(jīng)NF-κB 直接導(dǎo)致MMP-9 的表達(dá)增加，之后經(jīng)IL-1α 維持，而由低鎂所誘導(dǎo)的MMP-2 增加的機(jī)制仍有待研究。

上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明低鎂可顯著改變血管內(nèi)皮功能。那么，由低鎂所引起的內(nèi)皮功能障礙是否是可逆的呢？答案是肯定的。經(jīng)低鎂培養(yǎng)后，再向培養(yǎng)基中增加Mg2+至生理濃度后，可挽救內(nèi)皮細(xì)胞的增殖率并使其生理活性恢復(fù)到正常水平，從而表明鎂缺乏并未使內(nèi)皮功能發(fā)生永久性損傷[29]。另外，有研究表明口服鎂劑可有效降低血脂水平，同時(shí)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞NF-κB 激活及降低血清IL-8 水平，抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成[30]。IL-8 對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞趨化和單核細(xì)胞黏附至關(guān)重要，并刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的重要事件[31]。最新證據(jù)證實(shí)，經(jīng)高鎂培養(yǎng)基培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮(nitric oxide,NO)產(chǎn)生增加[32]，它可防止NF-κB 的活化，降低MMP-9 的活性[33]，且上調(diào)von Willebrand因子(von Willebrand factor，vWF)的蛋白水解[32]，進(jìn)而抑制血小板黏附。因此，予大鼠靜滴鎂劑可通過降低血小板聚集和延長凝血時(shí)間抑制血管損傷后的血栓形成[34]。

由此可見，低鎂可通過影響脂質(zhì)代謝及內(nèi)皮細(xì)胞的功能而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，并且血漿鎂降低時(shí)有血栓形成的傾向，而補(bǔ)鎂則有可能抑制這一過程。另外，鎂是一種天然的鈣拮抗劑，鎂在控制Ca2+流入、含量、結(jié)合以及重新分布中有重要作用，這些在高血壓、心絞痛等心血管疾病及妊娠子癇的治療中體現(xiàn)。在CAS 的發(fā)展過程中，內(nèi)皮受損、脂質(zhì)顆粒從細(xì)胞內(nèi)遷移到細(xì)胞外、巨噬細(xì)胞的遷移、基質(zhì)的合成、平滑肌細(xì)胞的增生及血小板的聚集都具有鈣依賴性。動(dòng)脈粥樣硬化患者飲食鎂的補(bǔ)充也有可能通過拮抗鈣離子內(nèi)流，抑制由此導(dǎo)致的一系列促動(dòng)脈粥樣硬化反應(yīng),從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

3 鎂離子對(duì)冠脈血管重建的意義和機(jī)制

自20世紀(jì)80年代以來，隨著冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)和冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的不斷發(fā)展，越來越多的冠心病患者得到了有效治療。但仍有部分患者用內(nèi)科藥物治療無效，而又因各種原因不宜接受CABG或PCI治療，為這部分患者尋找新的治療途徑，仍然是目前心血管病治療研究的重要課題。

內(nèi)皮生長因子是血管內(nèi)皮細(xì)胞的選擇性有絲分裂原，刺激內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮元祖細(xì)胞增殖和遷移而形成新血管。我們知道冠脈在進(jìn)行性狹窄過程中，局部血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)表達(dá)增加，有自發(fā)形成側(cè)枝循環(huán)的趨向，但不足以代償原有的血供，缺血得不到糾正。

上世紀(jì)90年代以來，美國Tufts大學(xué)Elizabeth醫(yī)學(xué)中心的Isner教授及其研究小組致力于VEGF基因治療缺血性疾病的研究，于1994年底率先將VEGF應(yīng)用于臨床，早期他們選擇一些慢性下肢缺血患者作為治療對(duì)象，結(jié)果顯示，較大劑量的VEGF可促進(jìn)缺血下肢形成側(cè)支循環(huán)，并能改善遠(yuǎn)端肢體的血流[35]。2002年，他們發(fā)表了應(yīng)用VEGF基因的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究的結(jié)果。應(yīng)用心電生理標(biāo)測定位注射技術(shù)，19名患者分別接受心肌內(nèi)注射編碼VEGF-2 的裸質(zhì)粒或安慰劑，經(jīng)過12周的隨訪，試驗(yàn)組心絞痛分級(jí)降低、運(yùn)動(dòng)時(shí)間延長、心肌灌注掃描結(jié)果改善、心電生理標(biāo)測的心肌缺血面積減少，且各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組[36]。這一結(jié)果對(duì)于VEGF基因治療在冠心病的臨床應(yīng)用中無疑具有非常重要的意義。我國學(xué)者洪炳哲等經(jīng)過一系列的研究認(rèn)為,血管內(nèi)皮生長因子可能通過增加胞內(nèi)[Mg2+]i促進(jìn)新生血管的形成[37-39]。2012年Baldoli等[40]報(bào)道，胞內(nèi)低鎂或沉默TMPM7通道蛋白的表達(dá)可顯著抑制微血管內(nèi)皮細(xì)胞周期的G0/G1和G2/M期，從而抑制微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及血管新生。因此低鎂血癥的人心肌缺血或心肌梗死時(shí)微血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管新生可能被抑制，側(cè)枝循環(huán)形成受阻。

由此，我們是否可做這樣的假設(shè)，VEGF、FGF 等生長因子可能通過增加血管內(nèi)皮細(xì)胞[Mg2+]i促進(jìn)心肌缺血區(qū)新生血管的形成，在這一過程中內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)游離鎂離子的濃度起關(guān)鍵性作用。我們是否也可應(yīng)用Mg2+，而不用遺傳工程的方法來促使血管生成，從而取代價(jià)格昂貴、有倫理紛爭、臨床應(yīng)用難度較大的基因療法呢？

綜上所述，Mg2+可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、拮抗Ca2+內(nèi)流等機(jī)制達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，同時(shí)由于其有抑制血小板活化的作用從而有一定的抗栓作用。Mg2+也可與血管生長因子等共同作用促使新生血管的形成，對(duì)冠心病患者冠脈血管的重建、側(cè)枝循環(huán)的形成具有重要意義。總之，Mg2+可能通過上述機(jī)制達(dá)到其在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中的治療意義。近年來隨著對(duì)鎂通道如TRPM6和TRPM7的深入研究，人們對(duì)鎂的生物學(xué)機(jī)制有了更進(jìn)一步的了解。

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Researchprogressofmagnesiumionandcoronaryheartdisease

WEN Yan1,2, LI Sheng-fan2, HONG Bing-zhe1, 2, XIANG Peng-yue1

(1ZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,China;2DepartmentofCardiology,DalianUniversityAffiliatedXinhuaHospital,Dalian116021,China.E-mail:hongbz2006@yahoo.com.cn)

Magnesium ion (Mg2+) is the most abundant divalent cation in the human cells, which plays an important role in cellular activities. In the cardiovascular system, Mg2+is one of the most important cationic ions studied following calcium and potassium. Mg2+-related diseases include atherosclerosis, hypertension, cardiac hypertrophy, and so on. Here we review the relationship between Mg2+and the coronary atherosclerotic heart disease.

鎂; 冠心病; 內(nèi)皮細(xì)胞

Magnesium; Coronary heart disease; Endothelial cells

R329.21

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.06.032

1000- 4718(2013)06- 1142- 05

2012- 11- 21

2013- 04- 17

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 30600240；No.31070998)

△通訊作者 Tel: 0411-84369722; E-mail: hongbz2006@yahoo.com.cn