游俊麗，范書(shū)英

他汀類(lèi)藥物是目前臨床上廣泛應(yīng)用的降血脂藥物，是3羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，可減少膽固醇合成途徑中的中間代謝產(chǎn)物甲羥戊酸合成，從而降低膽固醇水平；通過(guò)影響HMG-CoA還原酶合成的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，增加肝細(xì)胞膜的低密度脂蛋白(LDL)受體活性，增加肝細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的攝取而降低LDL-C水平，研究已證實(shí)他汀類(lèi)藥物通過(guò)降低LDL-C可減少冠心病的發(fā)病率及病死率[1-7]，此外，還有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎癥、抗氧化反應(yīng)、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩(wěn)定粥樣斑塊、抑制心肌重塑及心肌細(xì)胞凋亡等多種作用，因而他汀類(lèi)藥物成為冠心病預(yù)防治療的重要策略。從1987年他汀類(lèi)藥物洛伐他汀的推出，到現(xiàn)在他汀類(lèi)藥物已擴(kuò)展到阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞蘇伐他汀，他汀類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。但2001年西立伐他汀因引起致命性橫紋肌溶解而退市，引發(fā)了對(duì)他汀類(lèi)藥物的肌肉毒性的關(guān)注?，F(xiàn)對(duì)我科觀察到的2例他汀性肌病患者的臨床資料進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)他汀類(lèi)藥物引發(fā)肌病的機(jī)制、臨床表現(xiàn)等進(jìn)行分析。

1 病例簡(jiǎn)介

患者1，女，71歲，身高150 cm，體質(zhì)量45 kg，以“間斷胸痛1個(gè)月”入院，患者1個(gè)月前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“不穩(wěn)定性心絞痛”，予以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗血小板聚集及降血壓、辛伐他汀降血脂治療約半個(gè)月余，其后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高，雙下肢無(wú)力、緊束感、疼痛，程度較輕，患者未重視，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以加用保肝藥物治療，入院前2 d于北京某醫(yī)院查血清清蛋白(ALB)33 g/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)51 U/L，堿性磷酸酶(ALP)122 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)351 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 651 U/L，血肌酐(Cr )66.6 μmol/L，尿素氮(BUN) 5.30 mmol/L，肌酸激酶(CK) >10 000 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB) 288 U/L，乳酸脫氫酶(LDH) 1 286 U/L。心肌肌鈣蛋白I (cTnI) 0.83 μg/L(參考值<0.02 μg/L)，診斷“急性非ST段抬高性心肌梗死”，換用阿托伐他汀鈣治療，20 mg/ 次，1次/晚。后入我院治療，入院后實(shí)驗(yàn)室檢查，cTnI<0.05 μg/L(參考值<0.05 μg/L),肝功能：ALB 33 g/L，ALT 471 U/L，AST 385 U/L，CK 9 740 U/L，CK-MB 165 U/L，LDH 1 255 U/L；血脂：三酰甘油(TG)1.13 mmol/L，總膽固醇(TC) 4.97 mmol/L，LDL-C 3.25 mmol/L，Cr 48 μmol/L，BUN 7.2 mmol/L；尿常規(guī)：尿白細(xì)胞 25個(gè)/μl，尿紅細(xì)胞 10個(gè)/μl，無(wú)肌紅蛋白尿。故診斷不穩(wěn)定性心絞痛，肌炎?；颊呷朐汉罅⒓赐Ｓ盟☆?lèi)藥物，予以補(bǔ)液水化及堿化尿液治療，后隨訪患者CK逐漸下降至正常水平。

患者2， 男，64歲，身高168 cm，體質(zhì)量68 kg，以“陣發(fā)性胸悶3個(gè)月”入院，我院診斷為心絞痛，既往陳舊性心肌梗死，高血壓，高脂血癥，予以降脂(阿托伐他汀鈣20 mg/次， 1次/晚)、抗血小板聚集、降血壓、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等治療，冠狀動(dòng)脈造影示三支病變，予以前降支、左回旋支支架植入，并將阿托伐他汀鈣加量到40 mg/次， 1次/晚，阿托伐他汀鈣加量前檢測(cè)CK 158 U/L、CK-MB 16 U/L、Cr 75.7 μmol/L、BUN 4.30 mmol/L；阿托伐他汀鈣治療16 d后患者出現(xiàn)雙下肢疼痛，不能站立，雙足掌出現(xiàn)散在紅色皮疹，伴有瘙癢、疼痛，急查CK 601 U/L，CK-MB 16 U/L，Cr 78 μmol/L，立即停用阿托伐他汀鈣，并請(qǐng)皮膚科會(huì)診,診斷為“過(guò)敏性皮疹”，停藥后患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，肌酶逐漸下降，停藥5 d后復(fù)查，CK 112 U/L，后換用普伐他汀，10 mg/次， 1次/晚。

2 討論

2.1 病例分析 患者1為老年女性，且體型瘦小，本身有他汀性肌病的高危因素，因此使用他汀類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)警惕肌病可能，目前國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)為：在他汀類(lèi)藥物治療中，若出現(xiàn)CK>10 000 U/L或>10倍參考值上限(ULN)應(yīng)立即停藥，否則病情進(jìn)一步發(fā)展可能導(dǎo)致致命性的橫紋肌溶解，多數(shù)他汀性肌病患者在停藥2個(gè)月內(nèi)癥狀消失，肌酶恢復(fù)?；颊?在阿托伐他汀鈣治療2周后出現(xiàn)肌痛，且癥狀較重，雖CK輕中度升高，仍需立即停藥?；颊咴谕Ｋ幒蟀Y狀緩解，CK恢復(fù)正常，其后可再次用小劑量阿托伐他汀鈣治療，或換用肌毒性較小的他汀類(lèi)藥物治療。

2.2 他汀性肌病的臨床表現(xiàn) 肌病是他汀類(lèi)藥物引起的最嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，肌肉癥狀可在服藥后數(shù)月或數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)，但常在開(kāi)始服藥6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)[8]，臨床上可表現(xiàn)為典型的近端肢體肌痛、無(wú)力，全身疼痛，夜間抽筋，局部或全身痙攣痛、疲乏等。他汀類(lèi)藥物引起的肌病臨床上按嚴(yán)重程度及CK是否升高分為3類(lèi)：(1)肌痛，表現(xiàn)為肌肉組織疼痛或無(wú)力，以四肢近端肌肉明顯，不伴有CK增高。(2)肌炎，表現(xiàn)為有肌肉癥狀，同時(shí)伴有CK升高，如不及時(shí)停藥，可以發(fā)展為肌溶解。(3)橫紋肌溶解，為肌病最嚴(yán)重的階段，有肌肉癥狀，并伴有CK顯著升高(>10倍ULN)，伴有血清肌紅蛋白水平顯著升高，出現(xiàn)尿色加深及肌紅蛋白尿，進(jìn)行性腎功能減退。

2.3 他汀性肌病的發(fā)生率 目前關(guān)于他汀性肌病的發(fā)生率報(bào)道不一。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的藥物不良反應(yīng)報(bào)告中顯示：每100萬(wàn)他汀類(lèi)藥物處方中有0.3～2.2/100萬(wàn)張?zhí)幏桨l(fā)生肌病，0.3～13.5/100萬(wàn)張?zhí)幏桨l(fā)生橫紋肌溶解(包括西立伐他汀)[9]。在一項(xiàng)包括7 249例患者的高劑量他汀類(lèi)藥物降脂治療研究(PRIMO)中，約10.49%的患者出現(xiàn)肌肉癥狀，辛伐他汀的發(fā)生率最高，為18.2%，阿托伐他汀為14.9%，普伐他汀為10.9%，氟伐他汀最低，為5.1%[10]。美國(guó)他汀類(lèi)藥物安全評(píng)估協(xié)會(huì)通過(guò)對(duì)21個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析，認(rèn)為盡管肌病是他汀類(lèi)藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但其發(fā)生率仍是較低的，約3%的患者出現(xiàn)肌痛，5/10萬(wàn)人年出現(xiàn)肌炎，橫紋肌溶解率為1.6/10萬(wàn)人年，其中10%是致命的[11]。但是由于臨床試驗(yàn)中研究對(duì)象的嚴(yán)格選擇，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)中他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率偏低[12]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)他汀性肌病發(fā)生與種族有關(guān)，加勒比海人和非洲黑人最易發(fā)生[13]。

2.4 他汀類(lèi)藥物引發(fā)肌病的可能機(jī)制 了解他汀類(lèi)藥物肌毒性的機(jī)制對(duì)于有效預(yù)防和治療他汀性肌病有重要意義，但目前具體機(jī)制尚不十分明確。(1)細(xì)胞膜興奮性改變。他汀類(lèi)藥物可抑制HMG-CoA還原酶活性，從而減少細(xì)胞膜合成所必需的膽固醇，影響肌細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和流動(dòng)性[14-15]，細(xì)胞膜流動(dòng)性的改變可影響鈉、鉀、氯離子通道，從而改變細(xì)胞膜的興奮性。(2)線粒體功能異常和輔酶Q10(CoQ10)缺乏。CoQ10參與了線粒體呼吸鏈中電子的傳遞，在線粒體氧化磷酸化合成能量過(guò)程中起重要作用。他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶的活性從而抑制甲羥戊酸的合成，使CoQ10生成減少，導(dǎo)致線粒體功能障礙，出現(xiàn)細(xì)胞異常代謝[16-18]。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可改變?nèi)樗崤c丙酮酸的比值，以致影響線粒體功能[19]。 (3) 介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可使異戊二酸脂減少，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+增多，從而激發(fā)線粒體調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡信號(hào)[20-21]。此外，一項(xiàng)研究認(rèn)為他汀類(lèi)藥物促進(jìn)了酪氨酸的磷酸化，也導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+增加[20]。(4)基因因素。Vladutiu[22]發(fā)現(xiàn)使用他汀類(lèi)藥物的患者中，出現(xiàn)肌病者60%～85%在SLCO1B1上的C等位基因發(fā)生突變。Oh等[23]對(duì)比分析了133例不耐受他汀類(lèi)藥物和158例耐受他汀類(lèi)藥物者，發(fā)現(xiàn)CoQ10基因組突變導(dǎo)致他汀性肌病。Urso等[24]發(fā)現(xiàn)使用他汀類(lèi)藥物時(shí)劇烈運(yùn)動(dòng)可改變編碼泛素蛋白酶途徑的基因表達(dá)，使Atrogin-1增加從而出現(xiàn)相關(guān)性肌病。

2.5 他汀性肌病的防治 盡管他汀類(lèi)藥物可降低冠心病的發(fā)生率及病死率，但由于其不良反應(yīng)，約25%的血脂異?；颊咴诜?個(gè)月后停藥，2年后停藥率高達(dá)60%[25]。2001年西立伐他汀退市后有>20萬(wàn)的血脂異常者停用他汀類(lèi)藥物治療[26]，為預(yù)防他汀性肌病，當(dāng)有以下高危因素時(shí)應(yīng)用他汀類(lèi)藥物要尤其警惕[8,27-30]：(1)高齡(尤其>80歲)，尤其是女性患者。(2)體型瘦小、虛弱；(3)多系統(tǒng)疾病，如肝損傷、腎損傷、甲狀腺功能低下、糖尿病、高三酰甘油血癥、代謝性肌病如肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶II缺乏、麥卡德?tīng)柌?、肌磷酸化酶缺乏型糖原貯積病、糖原貯積?、粜汀⒓∠?嘌呤核)苷酸脫氨酶缺乏癥；(4)特殊狀態(tài),如嚴(yán)重感染、休克、圍術(shù)期、創(chuàng)傷、劇烈運(yùn)動(dòng)、酗酒；(5)合用特殊藥物：如合用貝特類(lèi)、皮質(zhì)醇、奈法唑酮、抗真菌藥、環(huán)孢霉素、葡萄柚汁、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、維拉帕米、胺碘酮、華法林、煙酸制劑、非二氫吡啶類(lèi)鈣通道抑制劑、秋水仙堿、地高辛等。(6)既往有他汀類(lèi)藥物引起肌病的病史或肌病家族史。

對(duì)于具有肌病危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)檢測(cè)基礎(chǔ)CK水平，但很多情況下CK輕度升高，因此并不推薦常規(guī)檢測(cè)CK[31]。 在他汀類(lèi)藥物治療過(guò)程中應(yīng)密切注意患者的肌肉癥狀，并在用藥后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查肌酶譜，此后每3個(gè)月復(fù)查1次，1年以后每半年復(fù)查1次。(1)對(duì)于有肌肉癥狀且CK升高>10倍ULN或>10 000 U/L，應(yīng)立即停藥。(2)對(duì)于有肌肉癥狀且CK輕中度升高(3～10倍ULN,我國(guó)專家建議<5倍ULN[32])者，可在密切監(jiān)測(cè)下使用他汀類(lèi)藥物治療(減量或維持原劑量)。(3)對(duì)于無(wú)癥狀但CK< 5倍ULN者，可調(diào)整他汀類(lèi)藥物的劑量使LDL-C達(dá)標(biāo)，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)CK。(4)對(duì)于有癥狀但CK不升高或CK<5倍ULN者、無(wú)癥狀但CK>5倍ULN者,可停藥或減量，并監(jiān)測(cè)CK水平直至恢復(fù)正常。

多數(shù)患者停藥2個(gè)月內(nèi)癥狀可緩解，CK恢復(fù)正常，可再次用小劑量他汀類(lèi)藥物起始治療或換用其他他汀類(lèi)藥物。40%的患者可耐受另一種他汀類(lèi)藥物[33]，尤其是肌毒性較小的氟伐他汀[34]、瑞蘇伐他汀[35]。

若停藥2個(gè)月后癥狀無(wú)緩解或僅有部分緩解，應(yīng)考慮患者存在其他的導(dǎo)致肌病的狀況。若服用他汀類(lèi)藥物后再次出現(xiàn)肌病，可再次停藥并換藥。一旦發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)立即停用他汀類(lèi)藥物，并開(kāi)始充分水化及堿化尿液，必要時(shí)行血液透析，經(jīng)充分的支持治療后橫紋肌溶解多可恢復(fù)，多數(shù)患者的腎損傷可恢復(fù)[36]。

有建議使用CoQ10[37]和維生素D[38]預(yù)防和治療他汀性肌病，但目前缺乏充足的臨床證據(jù)，因此對(duì)于他汀性肌病目前最有效的方法是停藥。

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