薛 原 陳永法

兩種乳腺癌化療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)綜述

薛 原 陳永法

隨著人類(lèi)社會(huì)的發(fā)展，乳腺癌已成為全球女性最大的健康威脅，該疾病給國(guó)家和患者都帶來(lái)了極大負(fù)擔(dān)，因此有必要尋找更具成本-效果的治療方案。筆者通過(guò)綜述兩種NCCN乳腺癌診療指南中所推薦方案（FEC vs. FEC-D）的國(guó)內(nèi)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)情況，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行這兩種方案的成本-效果分析研究將會(huì)非常有意義。

乳腺癌；FEC；FEC-D；綜述

乳腺癌已經(jīng)成為全世界婦女中最常見(jiàn)、最多發(fā)的腫瘤，被稱(chēng)為是全球女性的第一號(hào)健康殺手。自20世紀(jì)80年代以來(lái)，乳腺癌的發(fā)病率在全球呈上升趨勢(shì)，北美、西歐是乳腺癌的高發(fā)區(qū)，東歐和南歐及南美次之，亞洲、非洲的發(fā)病率最低。然而在過(guò)去40年里，更多發(fā)展中國(guó)家的乳腺癌發(fā)病率，特別是年輕婦女乳腺癌發(fā)病率，上升速度甚至快于西方國(guó)家[1]。隨著生活水平的提高，我國(guó)人民的生存環(huán)境和生活方式發(fā)生了變化，女性乳腺癌患病率也有明顯增加。可靠數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已成為中國(guó)城市女性身體健康的第一威脅，平均每30人中就有1人罹患此病，每12分鐘就有一名女性死于乳腺癌[2]，而且正以每年3%～4%的增長(zhǎng)率急劇上升，從2000～2005年，乳腺癌發(fā)病率上升了38.5%[3]。乳腺癌在疾病負(fù)擔(dān)和衛(wèi)生保健成本方面給國(guó)家和患者帶來(lái)了很大的壓力，因此乳腺癌治療越來(lái)越受到人們重視。

1 乳腺癌化療藥物概述

輔助化療是乳腺癌眾多干預(yù)措施中的一種，可以降低患者復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者生命。治療乳腺癌的化療藥物一般都是通過(guò)改變或抑制癌細(xì)胞的生化代謝過(guò)程，從而干擾癌細(xì)胞的繁殖。根據(jù)藥物作用的細(xì)胞周期時(shí)相，化療藥物可分為兩類(lèi)：一類(lèi)是細(xì)胞周期特異性藥物，該類(lèi)藥物僅在細(xì)胞周期的特異時(shí)相才有作用，如抗代謝藥物和有絲分裂抑制劑；另一類(lèi)是細(xì)胞周期非特異性藥物，該類(lèi)藥物在細(xì)胞周期的任一時(shí)相都有作用，對(duì)非增殖周期的細(xì)胞也有作用，如烷化劑和抗生素類(lèi)藥物。有些腫瘤在開(kāi)始化療時(shí)有效，進(jìn)一步治療時(shí)能獲得抵抗性；或是當(dāng)化療將大量敏感的癌細(xì)胞消滅以后，對(duì)藥物有抵抗性的腫瘤細(xì)胞便成為主要的細(xì)胞群。因此，在化療時(shí)提倡聯(lián)合化療，大劑量間歇用藥，藉以減少化療失敗的發(fā)生或推遲耐藥性的發(fā)生。治療乳腺癌的常用化療藥物，包括烷化劑、抗代謝性藥物、抗生素、生物堿和紫杉醇類(lèi)藥物。

2 兩種方案的介紹

各種化療藥物中，抗生素蒽環(huán)類(lèi)藥物在治療乳腺癌時(shí)有顯著療效，氟尿嘧啶、多柔吡星和環(huán)磷酰胺（FEC100）方案已成為乳腺癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[4]。近年來(lái)，科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)紫杉類(lèi)藥物多西他賽聯(lián)合含蒽環(huán)方案，對(duì)早期乳腺癌輔助化療有顯著療效。大型臨床試驗(yàn)表明，多西他賽可以顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。氟尿嘧啶、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案（FEC）以及氟尿嘧啶、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺后序貫多西他賽方案（FEC-D）都是NCCN乳腺癌臨床診療指南中推薦的一線化療方案，但指南中未標(biāo)明使用時(shí)的優(yōu)先次序。

2.1 氟尿嘧啶、表柔比星和環(huán)磷酰胺方案(FEC)早期乳腺癌試驗(yàn)合作組織綜述[6]表明，在輔助化療設(shè)定下，化療中以蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)是治療成功的關(guān)鍵。與環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤聯(lián)合氟尿嘧啶（CMF）相比，蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的方案降低了乳腺癌年死亡率，其中小于50歲的女性死亡率減少了38%，而對(duì)于50～69歲的女性減少約20%?；诜▏?guó)輔助研究小組05試驗(yàn)（French Adjuvant Study Group,FASG 05）的結(jié)果[4]，氟尿嘧啶、表柔比星（100g/m2）和環(huán)磷酰胺方案（FEC100）被認(rèn)為是治療淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌最好的方案。同時(shí)FASG 01試驗(yàn)[7]顯示，在絕經(jīng)前淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者中，6周期FEC相較于3周期FEC，能顯著提高10年無(wú)病生存期。

2.2 多西他賽近年來(lái)，紫杉醇、多西他賽等紫杉類(lèi)藥物也被用于乳腺癌患者的治療，且效果優(yōu)于蒽環(huán)類(lèi)藥物，單藥有效率可達(dá)41%～75%[8-9]。有關(guān)研究認(rèn)為，多西他賽對(duì)局部晚期乳腺癌新輔助化療的效果尤佳，甚至對(duì)于蒽環(huán)類(lèi)藥物無(wú)效的局部晚期乳腺癌，多西他賽仍然有超過(guò)40%的有效率[10-11]。多西他賽被廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌的治療，有報(bào)道單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率達(dá)68%[12]。

多西他賽（100mg/m2）作為一線單藥時(shí)達(dá)到的總體反應(yīng)率為67.7%，而且劑量在75mg/m2與100mg/m2之間時(shí)效果顯著[13]。作為二線療法時(shí)，多西他賽在蒽環(huán)類(lèi)耐藥患者間的總體反應(yīng)率為53%～57%[14-15]。最近一項(xiàng)直接比較紫杉醇與多西他賽藥物的隨機(jī)試驗(yàn)表明，在晚期乳腺癌中，多西他賽比紫杉醇藥物治療更為有效[16]。

2.3 蒽環(huán)類(lèi)藥物與紫杉類(lèi)藥物的聯(lián)用多西他賽是一種半合成紫杉醇類(lèi)抗腫瘤藥物，通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。它是一種新型的抗微管藥物，可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時(shí)抑制微管解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂和增殖，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。誘導(dǎo)凋亡可能是多西他賽抗腫瘤作用的一個(gè)重要機(jī)制。Bcl-2蛋白是一種凋亡抑制劑，多西他賽是一種有效的Bcl-2磷酸化誘導(dǎo)劑，其可以破壞微管的完整性，導(dǎo)致Bcl-2磷酸化，誘導(dǎo)Bcl-2蛋白過(guò)度表達(dá)的實(shí)體瘤細(xì)胞凋亡[17]。表柔比星可以進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成，對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶也有抑制作用，是一種細(xì)胞周期非特異性藥物，二者聯(lián)合有明顯的協(xié)同作用。已有的臨床研究也顯示，紫杉類(lèi)藥物聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物在乳腺癌輔助化療和新輔助化療中都有較佳的臨床療效。紫杉類(lèi)可使蒽環(huán)類(lèi)pCR率提高6%～16%，兩類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用的化療有效率達(dá)60%～80%[18-19]。

作為晚期乳腺癌的一線治療方案，隨機(jī)試驗(yàn)表明蒽環(huán)類(lèi)藥物結(jié)合紫杉類(lèi)藥物相對(duì)于不含紫杉類(lèi)藥物方案，能更顯著、持久地提高效果。三個(gè)大型試驗(yàn)[20-22]顯示出，在輔助化療情況下，當(dāng)紫杉類(lèi)藥物與蒽環(huán)類(lèi)藥物方案同時(shí)使用或序貫使用時(shí)，無(wú)病生存率得到顯著提高。但到目前，輔助化療情況下蒽環(huán)類(lèi)藥物和紫杉醇類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)，在時(shí)間安排（序貫或者同時(shí)）、周期數(shù)、使用何種蒽環(huán)類(lèi)藥物（多柔吡星或表柔比星）、使用何種紫杉類(lèi)藥物（多西他賽或紫杉醇）或劑量等方面都沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)確定如何選擇為最優(yōu)選擇。

3 國(guó)內(nèi)外乳腺癌化療評(píng)價(jià)現(xiàn)狀

3.1 國(guó)外乳腺癌干預(yù)措施藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)現(xiàn)狀

3.1.1 歐美及日韓情況介紹目前，歐美地區(qū)有很多關(guān)注于乳腺癌的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)一般會(huì)針對(duì)兩種或以上干預(yù)措施進(jìn)行療效與不良反應(yīng)的比較，并且其中很多試驗(yàn)還會(huì)有相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤隨訪。然而在亞洲地區(qū)，該類(lèi)試驗(yàn)的數(shù)量就很少，主要在日本有進(jìn)行過(guò)少量大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)，但是在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面不如歐美地區(qū)成熟，后期隨訪時(shí)間也相對(duì)較短。

正由于國(guó)外有較多此類(lèi)大型臨床試驗(yàn)的成功進(jìn)行，方便本國(guó)及周邊的研究者獲取真實(shí)可信的一手?jǐn)?shù)據(jù)。依托這些大型隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)，歐美不少?lài)?guó)家都有基于本國(guó)醫(yī)療狀況，從不同角度進(jìn)行分析的高質(zhì)量藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，大多為成本-效果分析和成本-效用分析。在亞洲的日本和韓國(guó)，也有少量比較系統(tǒng)規(guī)范的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)?，F(xiàn)階段，國(guó)外大多數(shù)國(guó)家的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南均倡導(dǎo)使用模型法進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。由于乳腺癌是慢性疾病，所以多運(yùn)用Markov模型。

3.1.2 國(guó)外評(píng)價(jià)實(shí)例Younis[23]等利用PACS 01臨床研究的數(shù)據(jù)，運(yùn)用Markov模型從加拿大第三方付費(fèi)者角度對(duì)乳腺癌輔助化療方案氟尿嘧啶、表柔比星（100g/m2）和環(huán)磷酰胺后序貫多西他賽方案（FEC-D）和氟尿嘧啶、表柔比星（100g/m2）和環(huán)磷酰胺方案（FEC100）進(jìn)行了成本-效用分析，模型分析了患者接受不同治療方案10年的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果；Wolowacz SE等[24]依托于BCIRG 001的試驗(yàn)結(jié)果，運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)健康經(jīng)濟(jì)Markov模型從英國(guó)國(guó)家健康服務(wù)提供者的角度對(duì)TAC和FAC方案進(jìn)行了成本-效果分析和成本-效用分析，模型評(píng)估了從開(kāi)始接受輔助化療至死亡整個(gè)過(guò)程中淋巴結(jié)陽(yáng)性早期乳腺癌患者的成本和產(chǎn)出；Sang Gyu Lee等[25]也依托于BCIRG 001的試驗(yàn)結(jié)果，從韓國(guó)國(guó)家健康保險(xiǎn)和患者相結(jié)合的角度運(yùn)用Markov模型分析了在韓國(guó)對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者在初次手術(shù)后TAC方案與FAC方案的成本-效用和成本-效果。

3.2 國(guó)內(nèi)乳腺癌干預(yù)措施藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)現(xiàn)狀

3.2.1 國(guó)內(nèi)研究方法在我國(guó)，有學(xué)者[26]對(duì)已發(fā)表的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示截至2004年，我國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究選用的研究設(shè)計(jì)方法所占比例分別為前瞻性研究設(shè)計(jì)（42.5%）、回顧性研究設(shè)計(jì)（28.5%）、模型法（0.9%）、混合性研究設(shè)計(jì)（3.7%）。

為了得到最新研究情況，筆者在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）中以“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)”或“成本-效果/效用分析”、“乳腺癌”為檢索詞進(jìn)行檢索，經(jīng)過(guò)篩選，共得到符合條件的評(píng)價(jià)類(lèi)文獻(xiàn)23篇。在閱讀摘要以及必要時(shí)通讀全文后發(fā)現(xiàn)，研究設(shè)計(jì)方面，10篇使用了前瞻性研究，10篇使用了回顧性研究，2篇使用了模型法，1篇使用了混合型研究設(shè)計(jì)。在僅有的2篇使用模型法的文獻(xiàn)中，有1篇僅僅是對(duì)1篇國(guó)外使用Markov模型進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的實(shí)例所進(jìn)行的分析研究。由此統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看，在國(guó)內(nèi)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)領(lǐng)域，目前模型法研究設(shè)計(jì)的應(yīng)用還非常不成熟。

3.2.2 乳腺癌干預(yù)措施的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中運(yùn)用Markov模型的實(shí)例Markov模型作為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的評(píng)價(jià)模型，于20世紀(jì)90年代后期才開(kāi)始逐漸應(yīng)用到?jīng)Q策分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中[27]。其模擬過(guò)程非常適合對(duì)慢性疾病的長(zhǎng)期評(píng)估。目前我國(guó)對(duì)于乳腺癌化療用藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)還非常匱乏，運(yùn)用到模型進(jìn)行對(duì)比分析的就更加稀缺了。能檢索到的有：萬(wàn)小敏[28]從中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生角度，運(yùn)用Markov模型，利用國(guó)際ACTC試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及某綜合三甲醫(yī)院衛(wèi)生資源消耗數(shù)據(jù)，對(duì)多柔吡星/環(huán)磷酰胺（AC）和多西他賽/環(huán)磷酰胺（TC）進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，旨在為臨床治療乳腺癌以及政府決策提供參考信息，以選擇更具成本-效果的乳腺癌化療方案；羅霞等[29]對(duì)乳腺癌輔助化學(xué)治療化療方案多西他賽聯(lián)合多柔吡星及環(huán)磷酰胺（TAC）方案與氟尿嘧啶聯(lián)合多柔吡星及環(huán)磷酰胺（FAC）方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，通過(guò)Markov模型對(duì)接受治療的患者進(jìn)行模擬，綜合應(yīng)用試驗(yàn)BCIRG 001的研究結(jié)果、其它公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)和某大型綜合性醫(yī)院的病例資料，評(píng)價(jià)兩種方案的成本效果比。

4 國(guó)內(nèi)外FEC-D與FEC100方案用于乳腺癌化療的評(píng)價(jià)現(xiàn)狀

專(zhuān)門(mén)針對(duì)FEC-D與FEC100這兩種進(jìn)行比較的方案，目前只檢索到法國(guó)進(jìn)行的大型臨床隨機(jī)試驗(yàn)PACS 01，該實(shí)驗(yàn)比較了在淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者中，使用6周期標(biāo)準(zhǔn)FEC100方案與3周期標(biāo)準(zhǔn)FEC100方案后序貫3周期多西他賽的療效及不良反應(yīng)情況。在2006年公布了該實(shí)驗(yàn)隨訪5年的各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，根據(jù)SCI數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)等的檢索資料，有加拿大、法國(guó)和墨西哥三個(gè)國(guó)家依托此數(shù)據(jù)根據(jù)各自國(guó)家的醫(yī)療衛(wèi)生情況為背景進(jìn)行了成本-效果分析，其中加拿大和墨西哥采取了Markov模型分析法，法國(guó)是采取成本-效果分析法計(jì)算ICER值。從三個(gè)國(guó)家的分析結(jié)果來(lái)看，F(xiàn)EC-D方案相對(duì)于FEC100方案是更具有成本效果的。在2012年5月，該實(shí)驗(yàn)的8年臨床隨訪數(shù)據(jù)公布，基于該數(shù)據(jù)目前還沒(méi)有國(guó)家進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

我國(guó)乃至整個(gè)亞洲地區(qū)沒(méi)有FEC100與FEC-D方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究。經(jīng)過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)我國(guó)目前缺乏這兩種方案用于乳腺癌輔助化療的臨床療效對(duì)比研究。

5 啟示與展望

從國(guó)內(nèi)外乳腺癌藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀來(lái)看，歐美地區(qū)明顯領(lǐng)先于亞洲地區(qū)，而在亞洲范圍內(nèi)，日韓又領(lǐng)先于我國(guó)。正如前文所述，近年來(lái)乳腺癌發(fā)病率日漸升高，在我國(guó)已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅女性健康的疾病之一，所以高質(zhì)量的乳腺癌干預(yù)措施藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)是非常有必要的，其評(píng)價(jià)結(jié)果可以幫助醫(yī)生和患者選擇更具成本效果的治療方法。不僅有利于國(guó)家的有限衛(wèi)生資源配置，也有利于患者的身心健康并降低其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

已經(jīng)成功進(jìn)行的關(guān)于FEC-D vs.FEC100的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)都是在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家背景環(huán)境下，其研究結(jié)果對(duì)于尚處于發(fā)展中國(guó)家的我國(guó)是否能夠直接套用尚有疑問(wèn)，所以根據(jù)我國(guó)實(shí)際醫(yī)療情況應(yīng)用模型法進(jìn)行科學(xué)系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)是十分有必要的。

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R737.9;R956

A

1673-5846(2013)06-0011-04

中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京 211198

薛原，女，在讀碩士。研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：xueyuangirl@163.com。

陳永法，男，博士，副教授。研究方向：國(guó)內(nèi)外藥事法規(guī)，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：cyf990@163.com。