梁書(shū)臣張素霞

（1.北京國(guó)瑞泰科技有限公司，北京100025；2.華北制藥奧奇德藥業(yè)有限公司，河北石家莊052165）

0 引言

無(wú)菌藥品按照生產(chǎn)工藝可以分為2類(lèi)：一類(lèi)是采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；另一類(lèi)是部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。無(wú)菌原料藥屬于非最終滅菌的無(wú)菌產(chǎn)品。由于許多原料藥無(wú)法最終滅菌，原料藥在進(jìn)行過(guò)濾、干燥、磨粉、分裝等操作過(guò)程中就必須盡可能地避免被微生物污染。影響產(chǎn)品是否無(wú)菌的因素相當(dāng)多，如生產(chǎn)的設(shè)計(jì)及其設(shè)備布局、生產(chǎn)時(shí)的環(huán)境狀況、所有與生產(chǎn)相關(guān)的設(shè)備及物料的污染狀況、人員操作和衛(wèi)生狀況等等，每一個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量都舉足輕重，因此無(wú)菌原料藥的風(fēng)險(xiǎn)較大。為了確保無(wú)菌生產(chǎn)工藝系統(tǒng)無(wú)菌的可靠性和適應(yīng)性，需要通過(guò)一系列的驗(yàn)證，來(lái)確保產(chǎn)品的無(wú)菌性。無(wú)菌藥品要求最大限度地降低微生物、各種微粒和熱原的污染。微生物的污染能夠引起血液系統(tǒng)的染菌，情況嚴(yán)重的可能引起敗血癥，甚至死亡；微粒進(jìn)入血液系統(tǒng)后相互碰撞和凝聚，可引起高血壓和血栓，嚴(yán)重的可危及生命；熱原是引起機(jī)體發(fā)熱所有物質(zhì)的總稱(chēng)，熱原不合格能夠引起體溫升高，嚴(yán)重的能夠引起休克甚至死亡。

因此，無(wú)菌原料藥的風(fēng)險(xiǎn)較大，進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，得到關(guān)鍵的控制點(diǎn)，可以降低風(fēng)險(xiǎn)，提高工作效率，是行之有效的方法和措施。

1 無(wú)菌原料藥企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系構(gòu)建與實(shí)施的背景

1.1 國(guó)內(nèi)、國(guó)際藥品監(jiān)管法規(guī)符合性的需要

2002年8月，F(xiàn)DA（美國(guó)食品藥品管理局）提出了“科學(xué)的基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的產(chǎn)品質(zhì)量管理”理念；2005年11月，ICH（國(guó)際人用藥品協(xié)調(diào)組織）頒布了Q9指南文件：Quality Risk Management（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）；2008年，歐盟將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理引入到GMP附錄20中，標(biāo)志著歐盟藥品監(jiān)管當(dāng)局對(duì)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的要求已經(jīng)系統(tǒng)化和法制化。2010年，中國(guó)頒布新版GMP，把質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理作為重要的章節(jié)，加入到新版GMP中。無(wú)菌原料藥公司只有全面符合國(guó)內(nèi)、國(guó)際藥品監(jiān)管法規(guī)的要求，才能良性發(fā)展下去?；诖?，公司必須實(shí)施藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。

1.2 保障藥品安全的需要

藥品作為特殊商品具有區(qū)別于其他商品的特殊性即安全性，如何有效保障藥品的安全性，是藥品生產(chǎn)企業(yè)從產(chǎn)品研發(fā)階段就需要考慮的問(wèn)題。有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系的構(gòu)建和實(shí)施可以使得公司在進(jìn)行產(chǎn)品的研發(fā)階段就進(jìn)行有關(guān)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素的識(shí)別并制定有效的控制策略，可以使得公司在進(jìn)行產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)階段時(shí)確定有效的資源投入以確保產(chǎn)品的安全。

1.3 無(wú)菌原料藥公司自身發(fā)展的需要

無(wú)菌原料藥公司需要經(jīng)常接受?chē)?guó)內(nèi)外客戶(hù)的質(zhì)量審計(jì)，一些高端客戶(hù)在對(duì)公司的審計(jì)中不斷提出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方面的要求，要求無(wú)菌原料藥公司對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)價(jià)，確定相應(yīng)的關(guān)鍵控制因素和控制策略。同時(shí)，隨著公司品種的逐漸增多，如何使用有限的管理資源保證所有的品種滿(mǎn)足質(zhì)量要求，也必然要求公司實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系，對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素進(jìn)行識(shí)別，控制關(guān)鍵的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而控制產(chǎn)品的質(zhì)量。

1.4 國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)面對(duì)新的環(huán)境挑戰(zhàn)所采取的必然措施

自2006年以來(lái)，國(guó)內(nèi)藥害事件層出不窮，一方面國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)加大了對(duì)藥品安全生產(chǎn)監(jiān)管的力度，另一方面國(guó)外的制藥廠商也加大了對(duì)中國(guó)企業(yè)審計(jì)的力度。制藥行業(yè)如何接受新的挑戰(zhàn)，如何更大程度上保證人民群眾的用藥安全，符合日漸嚴(yán)苛的監(jiān)管法規(guī)的需要，成為擺在眾多醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)營(yíng)者面前的一道難題。實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，可以使得企業(yè)經(jīng)營(yíng)者明晰影響本公司產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，有利于在資源的投入方向作出正確的決策。

2 無(wú)菌原料藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理構(gòu)建與實(shí)施的內(nèi)涵及主要做法

無(wú)菌原料藥公司綜合運(yùn)用國(guó)際最先進(jìn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念和科學(xué)的方法，構(gòu)建無(wú)菌原料藥企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系，包括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理組織機(jī)構(gòu)的建立，管理程序的設(shè)定，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、分析、評(píng)估、控制、審核及溝通交流機(jī)制的建立。綜合運(yùn)用多種風(fēng)險(xiǎn)管理的工具，規(guī)定了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告的基本內(nèi)容，確立了無(wú)菌原料藥的關(guān)鍵控制點(diǎn)，提高了質(zhì)量管理的有效性。

2.1 確立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的法規(guī)依據(jù)

無(wú)菌原料藥公司將ICH（國(guó)際人用藥品協(xié)調(diào)組織）頒布的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南（Q9）作為實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的法規(guī)依據(jù)。該法規(guī)為當(dāng)前制藥行業(yè)推行風(fēng)險(xiǎn)管理頒布的唯一法定標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)菌原料藥公司于2007年開(kāi)始在公司內(nèi)部進(jìn)行了系列的培訓(xùn)，使全體管理技術(shù)人員了解并掌握Q9的基本理念、基本要求及基本程序。按照該法規(guī)的要求，建立相應(yīng)的管理程序，并在公司內(nèi)部組織實(shí)施。

2.2 構(gòu)建無(wú)菌原料藥公司質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)

實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理需要建立一套完整的管理系統(tǒng)，包括建立組織機(jī)構(gòu)，明確相應(yīng)的管理職責(zé)和相應(yīng)的資源配置。

2.2.1 建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理組織機(jī)構(gòu)

無(wú)菌原料藥公司為了保證質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理順利有效地開(kāi)展，建立了與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)的組織機(jī)構(gòu)，建立了3級(jí)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理組織機(jī)構(gòu)。

2.2.1.1 第1級(jí)：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理領(lǐng)導(dǎo)小組

由公司總經(jīng)理、生產(chǎn)及質(zhì)量負(fù)責(zé)人、各有關(guān)部門(mén)經(jīng)理、車(chē)間主任組成風(fēng)險(xiǎn)管理領(lǐng)導(dǎo)小組。公司總經(jīng)理任領(lǐng)導(dǎo)小組組長(zhǎng)，負(fù)責(zé)確定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施原則、實(shí)施工作流程、實(shí)施范圍。

2.2.1.2 第2級(jí)：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理推進(jìn)小組

由質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)組建風(fēng)險(xiǎn)管理推進(jìn)小組，根據(jù)領(lǐng)導(dǎo)小組確定的實(shí)施范圍，對(duì)每一個(gè)實(shí)施的內(nèi)容成立專(zhuān)門(mén)的推進(jìn)小組。成員包括質(zhì)量保證部經(jīng)理、車(chē)間主任、有關(guān)管理技術(shù)人員，由質(zhì)量保證部經(jīng)理任組長(zhǎng)，負(fù)責(zé)確定具體的評(píng)價(jià)方法、批準(zhǔn)識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)因素的控制策略并監(jiān)督實(shí)施；負(fù)責(zé)不斷改進(jìn)控制策略，不斷降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.1.3 第3級(jí)：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施小組

按照產(chǎn)品類(lèi)別建立風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施小組。根據(jù)推進(jìn)小組確定的評(píng)價(jià)方法，對(duì)每一個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行具體的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，由質(zhì)量保證部質(zhì)量監(jiān)督、生產(chǎn)車(chē)間工藝員、設(shè)備部門(mén)技術(shù)員組成。由生產(chǎn)車(chē)間工藝員任組長(zhǎng)，負(fù)責(zé)組織進(jìn)行具體的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，確定具體的每一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)的控制策略的制定并形成識(shí)別報(bào)告報(bào)推進(jìn)小組批準(zhǔn)。

2.2.2 確立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的3道防線

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系應(yīng)是立體的管理體系，其不應(yīng)僅是進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別，更關(guān)鍵的是如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)控，如何持續(xù)不斷地識(shí)別出新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。為此公司建立了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的3道防線：

2.2.2.1 第1道防線：事先識(shí)別并制定控制策略

第1道防線是進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)性工作。主要由第3級(jí)組織即質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施小組針對(duì)每一個(gè)具體的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，制定出控制策略，經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)后在日常的管理過(guò)程中進(jìn)行組織實(shí)施。

2.2.2.2 第2道防線：事中管理并不斷分析控制策略的有效性

質(zhì)量保證部具體負(fù)責(zé)第2道防線的管理。在進(jìn)行日常的質(zhì)量管理工作中，質(zhì)量保證部不斷地通過(guò)監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)既定的控制策略是否有效，是否需要制定新的控制策略，通過(guò)CAPA（偏差預(yù)防和糾正系統(tǒng)）及變更控制系統(tǒng)對(duì)控制策略的有效性進(jìn)行管控。當(dāng)其發(fā)現(xiàn)控制策略達(dá)不到既定要求或者需要進(jìn)行完善時(shí)，則通知實(shí)施小組進(jìn)行完善。

2.2.2.3 第3道防線：事后審計(jì)和評(píng)價(jià)

作為公司內(nèi)獨(dú)立于業(yè)務(wù)單元的質(zhì)量審計(jì)部門(mén)，質(zhì)量審查部負(fù)責(zé)進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的審計(jì)和追蹤評(píng)價(jià)工作。其主要目的在于審計(jì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管控體系是否在正常運(yùn)轉(zhuǎn)，控制策略在制定后是否在不斷地進(jìn)行更新和完善，第1和第2道防線是否在發(fā)揮作用。

2.3 整合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的資源

2.3.1 建立信息平臺(tái)

將無(wú)菌原料藥公司內(nèi)部信息網(wǎng)和外部信息網(wǎng)作為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)信息的技術(shù)應(yīng)用平臺(tái)，進(jìn)行信息的溝通和交流。在公司內(nèi)部網(wǎng)開(kāi)設(shè)專(zhuān)門(mén)的版塊進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理的信息交流和溝通工作，及時(shí)將有關(guān)控制策略進(jìn)行更新，并對(duì)每一項(xiàng)控制策略建立版本管理，保證信息傳遞的及時(shí)性和有效性。

2.3.2 培訓(xùn)實(shí)施人員

實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，一個(gè)重要的前提是公司必須有足夠熟悉生產(chǎn)工藝、熟悉產(chǎn)品質(zhì)量特征的人員進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別工作。通過(guò)對(duì)人員進(jìn)行ICH頒布的Q9法規(guī)、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別工具、產(chǎn)品研發(fā)轉(zhuǎn)化過(guò)程等知識(shí)的培訓(xùn)，使有關(guān)人員對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素有更加深刻的認(rèn)識(shí)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析的基本工具有基本的概念，為后期的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別工作打下良好的基礎(chǔ)。

2.3.3 將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)與績(jī)效考核體系整合

對(duì)日常的產(chǎn)品質(zhì)量考核按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的理念進(jìn)行重新設(shè)定，對(duì)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)大的項(xiàng)目，加重質(zhì)量考核的權(quán)重，反之對(duì)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)小的項(xiàng)目，調(diào)低在部門(mén)或者員工考核項(xiàng)目中的比例。通過(guò)整合，使得員工可以及時(shí)意識(shí)到在自己的工作中需要控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3 實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程

我公司利用3—6月份開(kāi)展對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別工作。下面對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系的構(gòu)建及實(shí)施進(jìn)行相應(yīng)的介紹。

3.1 建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序

根據(jù)歐盟和美國(guó)藥監(jiān)部門(mén)關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的法規(guī)、ICH頒布的Q9指南文件的要求，結(jié)合無(wú)菌原料藥公司無(wú)菌原料藥的特性，我公司建立了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序，如圖1所示。

本程序主要包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)審核3大模塊，其中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；風(fēng)險(xiǎn)控制包括風(fēng)險(xiǎn)降低和風(fēng)險(xiǎn)接受2大控制方式。綜合運(yùn)用多種風(fēng)險(xiǎn)管理工具，通過(guò)各層次人員的溝通，不斷地加深風(fēng)險(xiǎn)管理的不同層次的理解和執(zhí)行。

3.2 啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序

3.2.1 確定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的范圍和基本路徑

我公司確定以產(chǎn)品為載體進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)研究，即首先識(shí)別出該產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特征，根據(jù)其特征，確定影響該特征的關(guān)鍵影響因素，評(píng)價(jià)影響因素的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，并進(jìn)而確定控制策略。

3.2.2 收集識(shí)別所需的信息和資料

在進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理之前，我公司從以下幾個(gè)方面進(jìn)行了資料的收集，包括：

（1）產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史數(shù)據(jù)。對(duì)于在產(chǎn)品生產(chǎn)歷史過(guò)程中經(jīng)常出現(xiàn)偏差項(xiàng)目的影響因素可以確定為有風(fēng)險(xiǎn)。公司匯總整理了該產(chǎn)品自投產(chǎn)以來(lái)的全部批次的不合格項(xiàng)目，針對(duì)于不合格項(xiàng)目調(diào)查分析，報(bào)告確定關(guān)鍵的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

（2）針對(duì)于產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及有關(guān)質(zhì)量事件的文獻(xiàn)報(bào)道。參考一些理論分析，如根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝過(guò)程，理論分析哪一步是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，如原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的結(jié)晶工序和雜質(zhì)去除工序，無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的無(wú)菌控制工序等因素，這些因素因其對(duì)產(chǎn)品指標(biāo)的影響而被確定為風(fēng)險(xiǎn)比較大的工序。

（3）專(zhuān)家學(xué)者的觀點(diǎn)。在某些情況下，很多專(zhuān)家的意見(jiàn)可以彌補(bǔ)企業(yè)內(nèi)部技術(shù)資料和理論水平的不足。

（4）生產(chǎn)者或客戶(hù)關(guān)心的事件。藥品作為特殊商品，其發(fā)揮功效取決于產(chǎn)品質(zhì)量特性的滿(mǎn)足程度，同時(shí)也取決于其在制劑方面的特性?；谒幤沸ЯΦ男枰?，企業(yè)的生產(chǎn)者或是客戶(hù)特別關(guān)心某項(xiàng)指標(biāo)的達(dá)成，如最終產(chǎn)品的堆密度指標(biāo)控制水平經(jīng)常會(huì)影響到制劑產(chǎn)品的分裝效果或固體制劑的生物利用度，也將會(huì)作為風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制。（5）收集潛在的危害、傷害人體健康影響方面的信息和資料，這些是和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)的。藥品在使用過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)是進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的關(guān)鍵參考資料。

3.3 實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通常包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)3個(gè)步驟。在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)關(guān)注3個(gè)方面的問(wèn)題：什么可能導(dǎo)致錯(cuò)誤；產(chǎn)生錯(cuò)誤的可能性是多少；錯(cuò)誤產(chǎn)生的后果是什么。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的具體實(shí)施由推進(jìn)小組負(fù)責(zé)完成，我公司建立了一個(gè)包括工程、法規(guī)事務(wù)、質(zhì)量保證、研發(fā)、銷(xiāo)售、工藝等各方面專(zhuān)業(yè)人士在內(nèi)的評(píng)估團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人由質(zhì)量保證部經(jīng)理?yè)?dān)任。

3.3.1 全面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別是用感知、判斷或歸類(lèi)的方式對(duì)現(xiàn)實(shí)的和潛在的風(fēng)險(xiǎn)性質(zhì)進(jìn)行鑒別的過(guò)程。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別是風(fēng)險(xiǎn)管理的第1步，也是風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)。只有在正確識(shí)別出產(chǎn)品所面臨的風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，才能夠建立相應(yīng)的控制策略，主動(dòng)選擇適當(dāng)有效的方法進(jìn)行處理。對(duì)于一個(gè)已有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，需要控制的指標(biāo)是確定的，在進(jìn)行識(shí)別時(shí)我公司按照需要控制的指標(biāo)進(jìn)行倒推，找出了影響這些指標(biāo)的因素，這些影響因素就是識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)。比如，對(duì)于公司的無(wú)菌原料藥產(chǎn)品，其區(qū)別于普通原料藥的重要特征是無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒。在進(jìn)行識(shí)別時(shí)，將影響產(chǎn)品無(wú)菌的各種影響因素進(jìn)行了識(shí)別，共識(shí)別出影響因素88項(xiàng)。

3.3.2 綜合進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析

無(wú)菌原料藥公司采用定量或定性的方法對(duì)于已經(jīng)識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)影響因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。從風(fēng)險(xiǎn)步驟的嚴(yán)重性、發(fā)生概率（可能性）和發(fā)現(xiàn)的概率共3個(gè)方面進(jìn)行匯總分析。根據(jù)實(shí)際情況，將影響程度、發(fā)生概率（可能性）和發(fā)現(xiàn)概率分別定義為5個(gè)等級(jí)，賦予其相應(yīng)的分值，分別解釋了不同等級(jí)的確切含義，以便進(jìn)行分析時(shí)各項(xiàng)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化和量化。具體的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)級(jí)如表1所示。

表1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)價(jià)表

3.3.3 科學(xué)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

對(duì)每一項(xiàng)識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)因素在嚴(yán)重性、發(fā)生概率、發(fā)現(xiàn)概率3個(gè)方面進(jìn)行打分評(píng)價(jià)得出風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)分分值。即風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分值=嚴(yán)重性×發(fā)生概率×發(fā)現(xiàn)概率。結(jié)合我公司內(nèi)部可以承受的水平，確定分值≥16的風(fēng)險(xiǎn)不可以承受，必須制定相應(yīng)的新的控制策略，分值＜16的風(fēng)險(xiǎn)因素可以接受現(xiàn)有的控制策略，但需要持續(xù)評(píng)估該控制策略的有效性并不斷改進(jìn)。

某產(chǎn)品配液質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（配制工序）如表2所示。

3.4 實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制

實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制是進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的落腳點(diǎn)。在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別完成之后，針對(duì)于每一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)行了控制策略的重新梳理，分析風(fēng)險(xiǎn)是否在控制狀態(tài)，風(fēng)險(xiǎn)的程度是否可以進(jìn)一步降低。在此環(huán)節(jié)，集中解決以下幾個(gè)問(wèn)題：

（1）對(duì)于識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)處于可以接受水平的風(fēng)險(xiǎn)因素，重新梳理其控制策略，確定現(xiàn)有的控制策略是否有進(jìn)一步改進(jìn)的可能，進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)分值。

（2）對(duì)于識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)超出可接受水平的風(fēng)險(xiǎn)因素，明確負(fù)責(zé)人，制定相應(yīng)的控制策略，完善有關(guān)的管理程序，組織進(jìn)行員工培訓(xùn)，并評(píng)價(jià)培訓(xùn)的效果。根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，制定了降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。如控制無(wú)菌的措施制定了有200多條，經(jīng)進(jìn)一步控制，確定關(guān)鍵的控制點(diǎn)有48項(xiàng)。

3.5 風(fēng)險(xiǎn)接受

對(duì)識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)決定是否可以接受，進(jìn)而確定是否需要進(jìn)行資源的投入來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)是風(fēng)險(xiǎn)管理的最終環(huán)節(jié)。風(fēng)險(xiǎn)接受實(shí)際上是在利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源方面尋求平衡點(diǎn)。理論上說(shuō)，如果投入大量的資源，任何的風(fēng)險(xiǎn)都可以將概率降低到0。但對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，在確保產(chǎn)品質(zhì)量的各項(xiàng)指標(biāo)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)得到控制的前提下，進(jìn)行成本的降低是一個(gè)永恒的工作，在利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源方面尋求到最佳的平衡點(diǎn)。

3.6 應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)審查

在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)控制分析結(jié)束之后，一個(gè)重要的工作就是要不斷地對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制的情況進(jìn)行審查和評(píng)價(jià)，看系統(tǒng)是否有超出當(dāng)時(shí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)所在狀態(tài)的情況，是否需要不斷地通過(guò)技術(shù)改進(jìn)降低風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)菌原料藥公司建立年度的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)審查制度，通過(guò)分析一年來(lái)的產(chǎn)品各項(xiàng)指標(biāo)控制情況、偏差特點(diǎn)和趨勢(shì)，建立降低風(fēng)險(xiǎn)的改進(jìn)計(jì)劃。

表2 某產(chǎn)品配液質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

此外，按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的要求，在以下情況發(fā)生時(shí)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行再評(píng)價(jià)：

（1）當(dāng)工藝、設(shè)備設(shè)施等發(fā)生變更時(shí)；

（2）當(dāng)法律法規(guī)及技術(shù)要求發(fā)生變更時(shí)；

（3）當(dāng)企業(yè)的管理層、客戶(hù)提出對(duì)質(zhì)量管理更高的要求時(shí)。

3.7 多方進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)交流

風(fēng)險(xiǎn)交流是在決策者及其他有關(guān)方進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)及其管理方面信息的交換和共享。

在進(jìn)行完風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析并確認(rèn)其控制手段以后，需要對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別情況、分析的結(jié)果、控制的手段、產(chǎn)生的影響及年度風(fēng)險(xiǎn)審查的結(jié)果和改進(jìn)計(jì)劃在組織內(nèi)部進(jìn)行溝通。風(fēng)險(xiǎn)交流主要通過(guò)以下方式進(jìn)行：

（1）將識(shí)別的結(jié)果通過(guò)文件的形式固定下來(lái)，并得到質(zhì)量負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)。

（2）經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的文件對(duì)包括一線操作人員在內(nèi)的全體管理技術(shù)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核，使其掌握生產(chǎn)過(guò)程中需要控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。質(zhì)量監(jiān)督人員對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的控制情況進(jìn)行監(jiān)督，發(fā)現(xiàn)偏差進(jìn)行及時(shí)地記錄和處理。

（3）在確保識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)全部得到控制的情況下，對(duì)生產(chǎn)出的產(chǎn)品指標(biāo)檢測(cè)情況、生產(chǎn)過(guò)程的工藝控制情況和生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生的偏差以及偏差的處理等信息進(jìn)行分析，確認(rèn)是否又發(fā)現(xiàn)了沒(méi)有識(shí)別出的偏差，如果有，則進(jìn)一步執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理的程序。

3.8 撰寫(xiě)藥品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告

在進(jìn)行完質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程之后，需要撰寫(xiě)詳盡的風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告，無(wú)菌原料藥公司的風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告包括了以下主要內(nèi)容：

（1）生產(chǎn)的設(shè)施描述和設(shè)施特點(diǎn)簡(jiǎn)介。詳細(xì)描述出計(jì)劃建造的或現(xiàn)有的設(shè)備設(shè)施的概念構(gòu)想或基本情況，比如屬于專(zhuān)用于1個(gè)品種的生產(chǎn)設(shè)施還是適用于多個(gè)品種、屬于無(wú)菌的控制車(chē)間還是口服級(jí)的車(chē)間、管理者確定的設(shè)施建造的標(biāo)準(zhǔn)和理念等。

（2）生產(chǎn)的產(chǎn)品控制指標(biāo)及特征一覽表。通常對(duì)于1個(gè)品種應(yīng)有1份獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告。該部分將該產(chǎn)品依據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)、客戶(hù)特殊指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)和管理者希望得到的特定控制指標(biāo)全部列出。此部分的控制指標(biāo)應(yīng)選用高出法定標(biāo)準(zhǔn)。

（3）生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備的一覽表。根據(jù)設(shè)計(jì)出的工藝路線、設(shè)備組成，列出涉及到該產(chǎn)品的全部設(shè)備設(shè)施，列明設(shè)備設(shè)施的參數(shù)、材質(zhì)等技術(shù)信息。

（4）影響產(chǎn)品控制特征的因素分析。根據(jù)產(chǎn)品控制特征，按照風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息工具，確定影響該特征實(shí)現(xiàn)的影響因素，全部列表。

（5）根據(jù)已經(jīng)建立的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)準(zhǔn)則，對(duì)計(jì)算識(shí)別出的每一個(gè)控制因素的風(fēng)險(xiǎn)分值進(jìn)行列表。

（6）根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)和計(jì)算出的風(fēng)險(xiǎn)分值，列明關(guān)鍵因素和非關(guān)鍵因素。

（7）列出關(guān)鍵因素和非關(guān)鍵因素的控制方式，列明正常情況下進(jìn)行控制將產(chǎn)生的效果和發(fā)生異常情況時(shí)產(chǎn)生的后果，對(duì)異常發(fā)生時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)。

（8）列明需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)價(jià)的條件和評(píng)價(jià)周期。規(guī)定了當(dāng)法律法規(guī)發(fā)生變更、生產(chǎn)工藝發(fā)生變化、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生改進(jìn)、客戶(hù)及管理層要求發(fā)生改變時(shí)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的再評(píng)價(jià)。當(dāng)沒(méi)有任何改變時(shí)，確定了每3年進(jìn)行1次質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的再評(píng)價(jià)。

（9）風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。明確寫(xiě)出風(fēng)險(xiǎn)再識(shí)別的條件、風(fēng)險(xiǎn)控制策略的改進(jìn)計(jì)劃、信息交流的改進(jìn)計(jì)劃和在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的整改計(jì)劃。

4 實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的效果

4.1 使質(zhì)量管理更具目標(biāo)和方向性

實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，使企業(yè)其他各項(xiàng)基礎(chǔ)管理工作得到了加強(qiáng)，主要表現(xiàn)在通過(guò)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、分析、制定控制措施，有效地加強(qiáng)了質(zhì)量管理的內(nèi)容，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別高的項(xiàng)目加強(qiáng)了管理力度，使質(zhì)量管理更有目標(biāo)和方向性，同時(shí)避免了重大質(zhì)量問(wèn)題的發(fā)生。

根據(jù)帕雷托的80/20原理，關(guān)鍵的少數(shù)控制目標(biāo)和方向。通過(guò)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系的構(gòu)建與實(shí)施，找到了關(guān)鍵的少數(shù)控制點(diǎn)，使公司投入在質(zhì)量管理方面的有限資源得到最大程度的效能發(fā)揮。同時(shí)，通過(guò)該體系的構(gòu)建與實(shí)施，我公司建立了風(fēng)險(xiǎn)分析的多種方法，制定了48項(xiàng)無(wú)菌關(guān)鍵控制點(diǎn)和200多項(xiàng)控制措施，使風(fēng)險(xiǎn)管理制度化、常態(tài)化。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施，明確了各部門(mén)、班組和個(gè)人在質(zhì)量管理中的職責(zé)，使得員工明確了自己在企業(yè)質(zhì)量管理中的重要作用，自覺(jué)提高工作質(zhì)量，提出質(zhì)量改進(jìn)的意見(jiàn)和建議，使產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量大大提高，最終產(chǎn)品的質(zhì)量得到了保證，客戶(hù)的滿(mǎn)意度大大提高。

4.2 提高了質(zhì)量管理的效益性

質(zhì)量高低決定客戶(hù)的滿(mǎn)意程度。企業(yè)從事質(zhì)量管理工作的最終目的是獲得客戶(hù)的滿(mǎn)意，獲得最大的經(jīng)濟(jì)效益。通過(guò)實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了識(shí)別和控制，使企業(yè)的質(zhì)量管理水平得到很大提高，多次順利通過(guò)國(guó)外認(rèn)證機(jī)構(gòu)和客戶(hù)的現(xiàn)場(chǎng)檢查。通過(guò)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，保證產(chǎn)品的安全性和有效性，以質(zhì)量拉動(dòng)營(yíng)銷(xiāo)，為無(wú)菌原料藥公司擴(kuò)大市場(chǎng)，開(kāi)創(chuàng)新客戶(hù)，提高無(wú)菌原料藥公司在國(guó)際市場(chǎng)的知名度起到促進(jìn)作用。

該成果的實(shí)施對(duì)我公司產(chǎn)生了較大的貢獻(xiàn)，2012年效益貢獻(xiàn)率為82.92%，投入產(chǎn)出率為273.15%。具體的計(jì)算規(guī)程采用復(fù)合因素分離計(jì)算法（CSP）。

4.3 對(duì)同行業(yè)具有極大的推廣價(jià)值

相比于安全及財(cái)務(wù)管理領(lǐng)域，在藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理方面推行風(fēng)險(xiǎn)管理尚屬于新鮮事物。無(wú)菌原料藥公司藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系的構(gòu)建與實(shí)施，建立了全面的風(fēng)險(xiǎn)管理程序，并通過(guò)具體的實(shí)施，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，拓展了市場(chǎng)份額，具有很強(qiáng)的借鑒意義。同時(shí)，當(dāng)前食品藥品行業(yè)質(zhì)量事故頻發(fā)，一個(gè)很重要的原因就是企業(yè)沒(méi)有做好質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作，沒(méi)有控制住影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。該體系的建立，對(duì)于國(guó)內(nèi)食品藥品行業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低進(jìn)而避免質(zhì)量事故的發(fā)生具有極強(qiáng)的指導(dǎo)意義，同時(shí)也具有深遠(yuǎn)的社會(huì)意義。

［1］FDA Guidance for Indust ry Steri le Drug Products Produced by Aseptic Processing－Cur rent Good Manufacturing Practice

［2］ICH Q9 Qual ity Risk Management

［3］PIC/S Qual ity Risk Management

［4］EUGMPQual ity Risk Management