王 瀾

（上海新亞藥業(yè)有限公司新先鋒制藥廠，上海200137）

0 引言

新版GMP對(duì)藥品的質(zhì)量控制提出了更高的要求，新版GMP第十章“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”中第一節(jié)便是“質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理”，可見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室管理在質(zhì)量控制中的作用尤為重要。然而，全面質(zhì)量管理要求質(zhì)量管理活動(dòng)貫穿于藥品制造的始終，從原輔料供應(yīng)商的審計(jì)到成品的最終質(zhì)量評(píng)價(jià)、從成品的發(fā)運(yùn)到出現(xiàn)緊急情況時(shí)的藥品撤回、從生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)控到企業(yè)的自檢，質(zhì)量管理活動(dòng)無(wú)所不在。質(zhì)量管理包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)溝通和審核等程序?？梢哉f(shuō)，質(zhì)量管理的職責(zé)已經(jīng)融入到參與藥品制造的各個(gè)部門所有員工的日常工作中，實(shí)驗(yàn)室管理便是其中的重要一環(huán)。

1 實(shí)驗(yàn)室是藥品質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的載體

藥品的生產(chǎn)需要質(zhì)量控制和質(zhì)量保證，質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場(chǎng)質(zhì)量反饋的全過(guò)程，質(zhì)量控制是通過(guò)科學(xué)的分析手段，依據(jù)建立的實(shí)驗(yàn)室管理和各項(xiàng)檢驗(yàn)規(guī)程，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的原輔料、包裝材料、工藝用水、環(huán)境清潔、中間產(chǎn)品、成品等進(jìn)行分析測(cè)試，通過(guò)數(shù)據(jù)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量狀態(tài)作出符合性的判斷。

實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制的職能一般包括取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)過(guò)程及文件系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)室是質(zhì)量控制活動(dòng)的載體和核心。實(shí)驗(yàn)室是藥品測(cè)試的重要場(chǎng)所，測(cè)試過(guò)程要依據(jù)試驗(yàn)的儀器、設(shè)備和相應(yīng)的操作規(guī)程進(jìn)行。由于操作結(jié)果直接影響人員對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量符合性及過(guò)程符合性的判斷，因此實(shí)驗(yàn)室的風(fēng)險(xiǎn)控制是很重要的，主要包括人員、設(shè)備、原輔料和文件等因素。

2 實(shí)驗(yàn)室人員管理

實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有足夠數(shù)量的檢驗(yàn)人員，且具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨系膶W(xué)歷，接受過(guò)與檢驗(yàn)操作相關(guān)的培訓(xùn)和考核，在檢驗(yàn)中必須明確各自的職責(zé)。實(shí)驗(yàn)室還要擁有足夠資質(zhì)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人，實(shí)驗(yàn)室管理者能力的高低決定一個(gè)實(shí)驗(yàn)室水平的高低。在某些特殊崗位的檢驗(yàn)人員還應(yīng)具有個(gè)人執(zhí)業(yè)資格證書，操作人員必須持證上崗。檢驗(yàn)報(bào)告簽發(fā)人員應(yīng)該具有相應(yīng)的資質(zhì)。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)人員每年還需要進(jìn)行GMP、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及相應(yīng)的各種崗位的培訓(xùn)和考核，以不斷地提高其專業(yè)技能和素質(zhì)。

3 實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)

實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)和安排應(yīng)考慮到其用途，避免混淆與交叉污染而產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，有足夠的場(chǎng)所滿足日常檢驗(yàn)、存放物品、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及原始記錄和批檢驗(yàn)文件的保存。

實(shí)驗(yàn)室要有樣品送檢的接受與存儲(chǔ)區(qū)域，理化試驗(yàn)、生物試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)的場(chǎng)所彼此分開(kāi)。試劑、標(biāo)準(zhǔn)品和易制毒品都要按GMP的規(guī)定，有專門的區(qū)域存放，有專人管理，有使用記錄和銷毀記錄。為防止交叉污染而產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)菌檢驗(yàn)室、微生物限度檢驗(yàn)室、陽(yáng)性菌實(shí)驗(yàn)室都要求按規(guī)定分開(kāi)。

實(shí)驗(yàn)室要設(shè)置專門的防震、防潮、防靜電、避免干擾的儀器室，以保證儀器的正常使用，確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。化學(xué)分析所用的通毒室、毒氣柜的通風(fēng)度要符合要求，其風(fēng)速在敞開(kāi)時(shí)不得少于0.40 m/s。留樣樣品要按照藥品存放的條件儲(chǔ)存，儲(chǔ)存區(qū)域要按藥典的要求保證一定的溫濕度。

4 原輔料的取樣、檢驗(yàn)

原輔料是生產(chǎn)藥品的最基本材料，它的合格與否直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，所以保證原輔料的合格才能保證產(chǎn)品的合格。對(duì)原輔料的檢驗(yàn)要從取樣開(kāi)始，如果取樣操作不規(guī)范，一方面會(huì)造成取樣不具備代表性，從而影響分析檢驗(yàn)結(jié)果的可信度；另一方面可能會(huì)對(duì)物料產(chǎn)生污染，對(duì)藥品質(zhì)量構(gòu)成威脅。因此，新版GMP中對(duì)取樣程序有了明確的規(guī)定。為了防止取樣污染而產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，GMP對(duì)人員的培訓(xùn)要求、取樣器具的清潔、取樣容器和取樣環(huán)境的要求都作了相關(guān)的規(guī)定。

所以，取樣方案的制定應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性。然而，人員的正確操作、環(huán)境都是在制定取樣方案時(shí)要考慮的，工作人員是否正確操作，與取樣方案有直接關(guān)系，其為檢驗(yàn)提供能代表總體的樣本。對(duì)每批樣品的取樣量，方案上也要有相應(yīng)的規(guī)定，如果采用抽取法取樣，前提是物料要均一，如果物料不均一，是根本不可能采用抽取法的。

5 文件管理

實(shí)驗(yàn)室的文件管理涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作文件、原始記錄、檢驗(yàn)報(bào)告書、儀器設(shè)備使用記錄、試劑配制、標(biāo)準(zhǔn)品使用記錄、驗(yàn)證報(bào)告等。

5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作文件

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作文件必須由具有相應(yīng)資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室管理人員按照GMP和藥典的要求來(lái)進(jìn)行編寫和論證，然后由質(zhì)量管理部門的負(fù)責(zé)人進(jìn)行審核批準(zhǔn)。

5.2 原始記錄

原始記錄應(yīng)按照GMP要求，及時(shí)填寫，內(nèi)容真實(shí)，字跡清楚，不易擦除。藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)有原料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況。記錄中應(yīng)包括產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號(hào)、依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程、所用的儀器和設(shè)備的編號(hào)、檢驗(yàn)中所用試劑的配制編號(hào)、標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源和批號(hào)、檢驗(yàn)日期、檢驗(yàn)人員和復(fù)核人員簽名等。

5.3 實(shí)驗(yàn)室調(diào)查文件

制定處理OOS/OOT結(jié)果的管理程序，調(diào)查超標(biāo)、超常結(jié)果出現(xiàn)的原因，以便采取合適的糾正和預(yù)防措施（CAPA），防止超標(biāo)、超常結(jié)果情況的再次發(fā)生。

超常檢驗(yàn)結(jié)果OOT（Out of Trend）是指，檢驗(yàn)結(jié)果雖符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，但同此類藥品歷史上的檢測(cè)結(jié)果不一致，或者說(shuō)落在它通常變動(dòng)的范圍之外，但沒(méi)有超出預(yù)期應(yīng)符合的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。OOT可以當(dāng)作趨勢(shì)預(yù)警，盡早采取措施，避免或減少OOS的發(fā)生，起到質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)防范的作用。

超標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果OOS（Out of Specification）是指，從一個(gè)規(guī)定實(shí)驗(yàn)過(guò)程中得到的不符合所建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或可接受標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果。當(dāng)2份平均測(cè)試樣品檢驗(yàn)結(jié)果一份合格而另一份不合格時(shí)，不得將其平均，也應(yīng)該視為超標(biāo)。

實(shí)驗(yàn)室的OOS/OOT調(diào)查，目的是確定超常、超標(biāo)數(shù)據(jù)是否是由于實(shí)驗(yàn)室的差錯(cuò)引起，因此就必須認(rèn)真分析OOS/OOT，并且應(yīng)該遵照一個(gè)特定的程序進(jìn)行結(jié)果的調(diào)查研究并決定將要采取的行動(dòng)，目的是確定OOS/OOT結(jié)果是否有效，找出可能的原因和影響，防止超常、超標(biāo)情況的再次發(fā)生。

在質(zhì)檢范圍內(nèi)當(dāng)沒(méi)有找到確切的原因，并且沒(méi)有可知的樣品錯(cuò)誤能對(duì)OOS檢測(cè)結(jié)果作出解釋時(shí)，確定第1次測(cè)定結(jié)果是正確的，將OOS調(diào)查表完成簽字上交。

6 檢驗(yàn)方法的確認(rèn)和驗(yàn)證

方法確認(rèn)是分析操作中的一個(gè)必要程序。對(duì)于國(guó)家有檢測(cè)、校準(zhǔn)方法標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目，應(yīng)按國(guó)家檢測(cè)、校準(zhǔn)的方法進(jìn)行操作。對(duì)于國(guó)家沒(méi)有檢測(cè)、校準(zhǔn)方法的項(xiàng)目，需收集國(guó)內(nèi)外有關(guān)的方法，編制檢測(cè)方法細(xì)則，經(jīng)試驗(yàn)比較確認(rèn)后方可使用。方法確認(rèn)后，對(duì)實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)方法都要求有相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，GMP對(duì)方法的確認(rèn)和驗(yàn)證也有相關(guān)的規(guī)定，以證明一定條件下的檢驗(yàn)方法能達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，在?shí)驗(yàn)分析過(guò)程中，一般需要進(jìn)行驗(yàn)證的項(xiàng)目有鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)的檢查、含量測(cè)定、內(nèi)毒素測(cè)定、無(wú)菌清洗量等。驗(yàn)證一般要達(dá)到表1的要求。

表1 驗(yàn)證項(xiàng)目要求

7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)是以科學(xué)的方法創(chuàng)造一個(gè)對(duì)批量藥品的失效評(píng)測(cè)，其需要長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定的溫度、濕度環(huán)境和光照環(huán)境。對(duì)藥品及新藥的加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)，是對(duì)藥品儲(chǔ)藏和穩(wěn)定性試驗(yàn)的最佳選擇方案，以便確認(rèn)藥品的儲(chǔ)存條件和保存時(shí)間。

因?yàn)榉€(wěn)定性數(shù)據(jù)是考察原料藥、成品制劑在溫度、濕度和光照隨時(shí)間不同的情況下，藥品理化指標(biāo)的變化情況，以提供藥品在不同運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件下藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性。正常情況下的穩(wěn)定性考察每年至少一個(gè)批次，如遇生產(chǎn)出現(xiàn)重大變更或者發(fā)生重大偏差的批次也要列入考察。對(duì)不符合質(zhì)量結(jié)果或者有異常趨勢(shì)的藥品進(jìn)行分析和調(diào)查，必要時(shí)實(shí)施召回。

穩(wěn)定性考察按照藥典的要求進(jìn)行，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件一般為溫度（40±2）℃，濕度70%～80%，取樣時(shí)間0、1、2、3、6個(gè)月；長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件一般為溫度（25±2）℃，濕度55%～65%，取樣時(shí)間為0、3、6、9、12、18、24個(gè)月，以后每年1次，一直到藥品有效期的最后一年。在此期間，如果首次發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)或超常，應(yīng)進(jìn)行完整的調(diào)查和必要的復(fù)驗(yàn)，以得出明確的結(jié)論。但當(dāng)此類問(wèn)題以前曾經(jīng)出現(xiàn)，而且已經(jīng)明確得出調(diào)查結(jié)論時(shí)，則僅進(jìn)行相應(yīng)調(diào)查，若未查出任何問(wèn)題或疑問(wèn)，不需進(jìn)行樣品復(fù)驗(yàn)，在備注出原因后即可直接發(fā)送報(bào)告。

8 實(shí)驗(yàn)室設(shè)備管理

實(shí)驗(yàn)室儀器是測(cè)試產(chǎn)品及原輔料質(zhì)量情況的基本工具，只有實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)施的質(zhì)量可靠，功能正常，使用正確，才能提供準(zhǔn)確、可靠、真實(shí)的產(chǎn)品檢測(cè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，也是控制實(shí)驗(yàn)室風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵部分之一。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室的特點(diǎn)，以及GMP對(duì)檢驗(yàn)設(shè)備的要求，精密儀器室主要的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自于儀器室的環(huán)境、布局以及不能執(zhí)行既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程。此外，由于儀器的維護(hù)、管理不當(dāng)以及驗(yàn)證不全面等因素，也可能給檢驗(yàn)結(jié)果造成影響。

實(shí)驗(yàn)室購(gòu)置的設(shè)備需要進(jìn)行驗(yàn)收和建檔，然后由專業(yè)人士進(jìn)行儀器的校驗(yàn)，以保證儀器的正常使用，對(duì)于那些靈敏度高、漂移率大、環(huán)境要求較為嚴(yán)格或使用較為頻繁的儀器設(shè)備需考慮進(jìn)行期間核查。通過(guò)期間核查，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，及時(shí)采取維修維護(hù)等措施，以保證檢測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，防止風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

實(shí)驗(yàn)室的儀器、設(shè)備的管理，應(yīng)根據(jù)其專業(yè)性的特點(diǎn)，實(shí)行專人負(fù)責(zé)保管。所有的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、化驗(yàn)儀器分配到人，其職責(zé)包括保管、使用、保養(yǎng)、維護(hù)、報(bào)修等各個(gè)環(huán)節(jié)。各種精密儀器應(yīng)安裝在不受環(huán)境干擾的比較安全的地方，或者專用儀器室內(nèi)堅(jiān)固的分析臺(tái)上，并注意防震、防潮、防腐蝕、防靜電等。

儀器使用人員必須經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)睦碚摬僮髋嘤?xùn)，每次使用都需要做好詳盡的儀器使用記錄，保證數(shù)據(jù)的可追溯性。

實(shí)驗(yàn)室在使用新標(biāo)準(zhǔn)、新方法時(shí)，對(duì)所用的儀器設(shè)備、環(huán)境條件、人員技術(shù)應(yīng)予以確認(rèn)，并提供相應(yīng)的驗(yàn)證證明，以證明實(shí)驗(yàn)室能夠正確使用該新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)。

9 實(shí)驗(yàn)室的安全管理

9.1 實(shí)驗(yàn)前的準(zhǔn)備

實(shí)驗(yàn)前，不僅要對(duì)所用的實(shí)驗(yàn)裝置及藥品等進(jìn)行認(rèn)真的檢查，還必須按照實(shí)驗(yàn)的要求做好充分的準(zhǔn)備工作。為了避免在著火時(shí)受傷，實(shí)驗(yàn)室人員衣著必須盡量合適貼身，使之既不露出皮膚，又能靈活地進(jìn)行操作。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)時(shí)常常需要戴防護(hù)眼鏡，必要時(shí)還應(yīng)戴手套或防護(hù)面具。

9.2 做好預(yù)防措施

實(shí)驗(yàn)前，要了解清楚需要關(guān)閉的主要閥門、龍頭、電氣開(kāi)關(guān)，滅火器或急救用的噴水器的位置及操作方法，清理好萬(wàn)一發(fā)生事故時(shí)退避的道路，明確急救方法等事項(xiàng)后，才能開(kāi)始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

9.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)束后的處理事宜

實(shí)驗(yàn)后的處理工作，亦屬實(shí)驗(yàn)過(guò)程的組成部分。特別不可忽略回收溶劑、廢液和廢棄物等處理，否則會(huì)導(dǎo)致事故隱患的發(fā)生。

9.4 實(shí)驗(yàn)室的安全工作

實(shí)驗(yàn)室的安全工作主要落實(shí)如下：

（1）安全責(zé)任制、安全管理制度、安全操作規(guī)程；

（2）專兼職安全管理人員配備；

（3）安全教育培訓(xùn)情況；

（4）設(shè)備設(shè)施臺(tái)帳及其維護(hù)、保養(yǎng)、定期檢驗(yàn)情況；

（5）按安全標(biāo)志及其使用導(dǎo)則規(guī)定，在有較大危險(xiǎn)因素的作業(yè)場(chǎng)所和設(shè)備設(shè)施上，設(shè)置明顯的安全警示標(biāo)志；

（6）勞動(dòng)防護(hù)用品配備情況，安全事故隱患排查制度的建立及執(zhí)行情況；

（7）實(shí)驗(yàn)室重點(diǎn)監(jiān)管危險(xiǎn)化學(xué)品工藝情況，重點(diǎn)監(jiān)管危險(xiǎn)化學(xué)品品種情況。

10 結(jié)語(yǔ)

本文從實(shí)驗(yàn)室是藥品質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的載體入手，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)防范，從實(shí)驗(yàn)室人員管理、設(shè)計(jì)、原輔料的取樣與檢驗(yàn)、文件管理、檢驗(yàn)方法的確認(rèn)和驗(yàn)證、穩(wěn)定性試驗(yàn)、設(shè)備管理、安全管理等幾方面進(jìn)行了探討。目的是為了更好地貫徹與解讀新版GMP第十章“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”中第一節(jié)“質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理”的內(nèi)容，使實(shí)驗(yàn)室的管理與風(fēng)險(xiǎn)防范有序結(jié)合，更好地詮釋全面質(zhì)量管理要求質(zhì)量管理活動(dòng)貫穿于藥品制造全過(guò)程的理念。