張杰根 蔡 然 戴富林

1.河北省涿州市醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北涿州 072750；2.河北省涿州市醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室，河北涿州 072750

近年來，隨著人口老齡化，廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素的廣泛應(yīng)用，營養(yǎng)不良，各種導(dǎo)管介入治療及免疫功能低下，使得慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD） 合并肺部真菌感染的發(fā)病率逐漸增多，而肺曲霉菌感染（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）的報道也是逐漸增加，并且死亡率極高，未經(jīng)治療死亡率達(dá)100%[1]。近十年來慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者合并IPA 的文獻報道死亡率仍居高不下，全球死亡率為72%～95%[2]。伏立康唑是新的三唑類廣譜抗真菌藥，對多種致病真菌有效，尤其對IPA 患者效果較好[3]。河北省涿州市醫(yī)院呼吸科2009年3月～2012年12月收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺曲霉菌感染患者36例，雖然患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，病情危重，但都及時早期應(yīng)用了伏立康唑治療，臨床療效提高，死亡率下降?，F(xiàn)總結(jié)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取AECOPD患者中合并IPA 感染患者36例，其中男 22例，女 14例，平均年齡（68.16±5.85）歲，均為急性加重期患者，符合慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

30例患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀加重，24例患者痰為拉絲狀，18例患者痰中帶血絲，25例患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38～39℃，30例患者呼吸困難，12例患者胸痛，7例患者有低蛋白血癥，24例患者有營養(yǎng)不良，16例患者有貧血，8例患者有糖尿病，深靜脈置管12例，1年內(nèi)住院3 次以上6例。實驗室檢查白細(xì)胞升高18例，白細(xì)胞減低6例，呼吸衰竭18例。30例患者痰培養(yǎng)3 次陽性，8例患者支氣管肺泡灌洗液陽性。18例患者胸片及胸部CT 提示有片狀浸潤陰影或空洞形成，9例“新月”征，6例“暈輪”征。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

IPA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會制訂的 《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》，根據(jù)宿主因素、臨床診斷及微生物標(biāo)準(zhǔn)，分為3個等級：確診（proven）、臨床診斷（probable）及擬診病例（possible）[5]。

1.4 治療方法

AECOPD患者常規(guī)給予抗感染化痰平喘以及對癥治療，呼吸衰竭患者給予無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣治療。36例患者住院前后均應(yīng)用廣譜抗生素（三代或四代頭孢類、喹諾酮類、碳青霉烯類等）和抗真菌藥（氟康唑）；30例患者均靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，時間10～14 d；10例患者給予氣管插管+機械通氣治療；抗曲霉菌藥物選用國產(chǎn)注射用伏立康唑（四川美大康華康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.1 g，國藥準(zhǔn)字 H20058962），首日每次 6 mg/kg，每 12 小時1 次，以后每次4 mg/kg，每12 小時1 次，平均應(yīng)用1 周后，改口服伏立康唑膠囊 （四川美大康華康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格 50 mg，國藥準(zhǔn)字 H20080787），每次 4 mg/kg，每 12 小時1 次序貫治療，平均應(yīng)用3 周。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察治療前后患者的臨床癥狀、體征及實驗室檢查（血、尿、便常規(guī)，血生化，痰真菌涂片及培養(yǎng)，支氣管灌洗液真菌涂片及培養(yǎng)，胸片或胸部CT）。

1.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

按衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》以4 級標(biāo)準(zhǔn)評價。①痊愈：癥狀、體征、實驗室及病原學(xué)檢查4 項全部恢復(fù)正常；②顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4 項中有1 項未恢復(fù)正常；③進步：病情有好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；④無效：病情無改善或加重，痊愈加顯效合計為有效，并據(jù)此計算有效率。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀變化情況

經(jīng)治療后咳嗽、咳痰癥狀明顯減輕19例，痰液轉(zhuǎn)清18例，未再發(fā)熱10例，呼吸困難明顯減輕16例，白細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常17例，呼吸衰竭明顯減輕15例，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰15例，胸片或胸部CT 好轉(zhuǎn)16例。

2.2 臨床療效評價

36例患者，痊愈9例，顯效12例，進步3例，無效12例（其中死亡6例，轉(zhuǎn)入上級醫(yī)院2例，經(jīng)隨訪均死亡）。死亡6例均呼吸衰竭加重，行氣管插管+呼吸機輔助呼吸，2例死于急性呼吸窘迫綜合征，2例死于心力衰竭，2例成功脫機后，病情反復(fù)，家屬拒絕再次插管，死于感染性休克，住院時間大于20 d 9例。

2.3 不良反應(yīng)

36例患者發(fā)生8例不良反應(yīng)，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害3例，周圍水腫1例，肝功能損害1例，腎功能損害1例，視力模糊1例，肌病1例，經(jīng)對癥處理均好轉(zhuǎn)，未影響治療。

3 討論

曲霉菌在自然界中廣泛分布，約20 種曲霉能感染人類和動物，其中最常見的是煙曲霉。曲霉孢子在空氣中傳播，人吸入后曲霉可以在氣道內(nèi)定植、致敏、感染，在免疫缺陷患者，孢子能夠出芽形成菌絲并侵入肺實質(zhì)，導(dǎo)致以組織破壞和呼吸衰竭為特征的IPA。近年來IPA 發(fā)病率呈快速上升趨勢，診療困難，病死率高，多集中在免疫力低下患者[6]。肺曲霉菌病是臨床上較為少見的一種肺部感染性疾病。從流行病學(xué)觀點來看，仍是最流行的一種感染。從本文患者危險因素中可以看出，高齡、反復(fù)應(yīng)用激素及抗生素尤其是碳青霉烯類、多次住院、合并糖尿病患者易發(fā)生曲霉菌感染。目前，在臨床上由于種種原因?qū)е聦Ρ静≌J(rèn)識不夠，以致誤診、漏診時有發(fā)生。IPA 往往病情危重，進展迅速，因此對于治療時機的把握甚為重要。AECOPD患者是IPA 的高?；颊撸c免疫缺陷、重度營養(yǎng)不良是相關(guān)的[7]。近年來，越來越多的證據(jù)顯示COPD患者應(yīng)列為高危險性患者，合并IPA 的風(fēng)險較高，且有非常高的致死率[8]。因此對于AECOPD患者接受廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素治療時出現(xiàn)呼吸困難加重和臨床狀況差，提示可能合并IPA，尤其出現(xiàn)肺浸潤影和痰中檢測到曲霉菌時，應(yīng)高度懷疑IPA，必須盡快確診，并積極治療。

近期文獻報道在261例AECOPD患者中合并有IPA 5例（1.91%），死亡率達(dá)80%，IPA 在慢性阻塞性肺病的發(fā)病率有可能被低估，尤其是在高風(fēng)險的患者，例如COPD急性加重期[9]。COPD合并IPA 患者，診斷困難，因為癥狀和體征缺乏特異性。早期利用支氣管鏡可進行支氣管肺泡灌洗培養(yǎng)，連續(xù)GM 實驗檢測，PCR 檢測能明顯提高曲霉菌感染的診斷的敏感性及特異性[10-12]。伏立康唑被建議為IPA的首選治療，盡管在COPD患者缺乏具體數(shù)據(jù)，但伏立康唑在治療的第1 周就有明顯的效果[13]。伏立康唑是在氟康唑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成的一種新型三唑類廣譜抗真菌藥，是麥角固醇生物合成的抑制劑，通過抑制麥角固醇合成通路上的細(xì)胞色素P-450 羊毛固醇14α-去甲基化酶（14-DM）發(fā)揮抗真菌作用。14-DM 的活性部位有一個血色素成分，三唑類抗真菌藥物通過游離氮原子與血色素的鐵原子結(jié)合，抑制14-DM 的催化活性，進而影響麥角固醇生成，破壞真菌細(xì)胞膜的完整性，從而達(dá)到抑制真菌生長繁殖的作用[13-14]。口服及靜脈注射給藥均有良好的抗真菌活性，最近國外文獻推薦，伏立康唑作為曲霉病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[15]。2008年美國感染病學(xué)會（IDSA）制訂的曲霉菌病臨床實踐指南提出，IPA 的抗真菌療程一般6～12 周，對免疫缺陷患者，應(yīng)持續(xù)治療直至病灶消散[16]。COPD合并曲霉菌感染的患者有較高的死亡率，經(jīng)濟負(fù)擔(dān)重，早期積極應(yīng)用伏立康唑作為首選治療能提高存活率，減輕經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[17]。

研究顯示，伏立康唑治療侵襲性曲霉菌感染具有顯著優(yōu)勢，其53%的有效率明顯高于兩性霉素B[18]。不良反應(yīng)輕且多為可逆性，出現(xiàn)不良反應(yīng)后通常無需停藥[19]。本組病例中經(jīng)國產(chǎn)伏立康唑治療取得了令人滿意的效果，痊愈率達(dá)25.0%，有效率達(dá)58.3%，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.2%，死亡率為16.7%，有效率接近進口伏立康唑[18]，與進口伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生率（13.4%）比較，無顯著差異[20]。Muquim 等[21]一項研究結(jié)果報道病死率達(dá)到67%，本組病死率明顯低于該報道。

雖然COPD合并IPA 時病情危重，病死率高，但及時應(yīng)用伏立康唑治療有較好的療效。由于進口伏立康唑價格昂貴，國產(chǎn)伏立康唑價格相對低廉，特別適合基層醫(yī)院IPA的治療。

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