杜景華 王園園 李旋

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosism, PBC)其病因至今尚不完全清楚。目前較明確的認為PBC是一類由自身免疫機制介導的以肝內小膽管進行性非化膿性破壞性炎癥為特征的慢性膽汁淤積性疾病。近年來, 關于PBC的發(fā)病機制、診斷及治療有較多的報道, 也取得了一定的進展。

1 發(fā)病機制

目前認為可能是環(huán)境和遺傳因素相互作用導致自身免疫反應所致。

1.1 環(huán)境因素 各種感染性物質及化學物質進入體內均可以引起自身連續(xù)性免疫反應。多項調查研究已經證實該因素的存在。

1.2 遺傳因素 大量資料表明, 許多自身免疫性疾病都有其遺傳學基礎。其中白細胞介素-12(IL-12)基因多態(tài)性與PBC的關系備受關注。Yoshida等［1］發(fā)現(xiàn), 小鼠敲除IL-12p40后, 免疫性膽管炎的組織學表現(xiàn)減輕、肝內促炎癥因子明顯減少。這表明IL-12在PBC的發(fā)病中起重要作用,并為PBC的藥物治療提供了方向。抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody, AMA)是診斷PBC的最重要免疫學標志物, 也在其發(fā)病機制中起重要作用。Lleo等［2］最近發(fā)現(xiàn)。人肝內膽管上皮細胞在凋亡過程中可以使線粒體內膜上的PDC-E2移位至其凋亡小體, 并且使后者保持完整的免疫學特性, 從而被AMA識別；而在其他上皮細胞上均未發(fā)現(xiàn)能與AMA結合的PDC-E2。

此外, Lleo等［3］還發(fā)現(xiàn), PBC患者的巨噬細胞、膽管上皮細胞凋亡體、AMA三者共同培養(yǎng)可以導致大量炎癥因子產生。此外, 這種三聯(lián)體能顯著增加腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體的表達, 從而誘導膽管上皮細胞凋亡。但是以上研究無法解釋AMA陰性PBC的發(fā)病機制， 仍有待進一步研究。

2 治療

2.1 一般治療 因PBC病因不明, 以對癥和支持治療為主。飲食上以低脂、高糖、高蛋白為主［4］。

2.2 PBC的免疫調節(jié)療法 目前認為, PBC常合并其他自身免疫性疾病, 故免疫抑制劑最先被研究及應用于PBC的治療。①環(huán)孢素A：因在治療期間, 患者可能發(fā)生腎功能不全或高血壓, 目前已不推薦使用。②類固醇激素：因長期應用有胃黏膜病變、骨鈣丟失、糖耐量異常等不良反應。故近年來推薦第二代糖皮質激素布地奈德用于PBC的治療。③硫唑嘌呤：近年一項研究發(fā)現(xiàn), 潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合治療PBC, 可使患者轉氨酶迅速下降, 同時還能減少潑尼松的用量, 減少其不良反應［5］。④甲氨蝶呤：研究顯示治療過程中可出現(xiàn)間質性肺炎, 故需注意該藥的肺毒性作用［4］。

2.3 熊去氧膽酸(UDCA) 由于PBC的發(fā)病機制是膽汁淤積, 逐漸導致肝纖維化并最終形成肝硬化。故臨床藥物治療的目的是減輕淤積膽汁的毒性作用［4］。熊去氧膽酸(UDCA)是目前公認的對PBC具有確實療效的首選治療藥物。其治療膽汁淤積的作用機制可能是聯(lián)合細胞保護、免疫抑制作用、抗凋亡和利膽等。循證醫(yī)學研究表明, UDCA能夠延緩進展為肝硬變, 拖延肝移植的時間［6］。同時, 早期應用對延緩肝硬化的發(fā)生效果更加顯著。因此, 具有肝功能異常的PBC患者均應用UDCA治療, 推藥劑量為13～15 mg·(kg-1·d-1), 持續(xù)服用2年以上。芬蘭一項為期3年的隨機多中心臨床研究表明, 聯(lián)合應用布地奈德比單用UDCA更安全、有效地改善PBC患者肝臟組織學病變［7］。

2.4 抗肝纖維化治療 臨床應用證實, 用秋水仙堿(0.6 mg/次, 2次/d)治療PBC, 可明顯改善血清膽紅素、白蛋白、膽固醇和轉氨酶水平［8］。但也有報道稱, 該藥對PBC的治療無作用, 對改善PBC患者肝臟組織病變及提高存活率無作用［9］。故仍需臨床更多資料證實。

2.5 肝臟移植 目前認為肝移植可提高終末期PBC患者的生存率, 延長其生存時間, 但當患者血清總膽紅素>10 mg /dl時, 多屬病程晚期, 接受肝移植的風險大, 從時機考慮此時接受移植為時已晚［10］。因此, 預測PBC 患者施行肝移植的最佳時間仍是需要進一步研究的課題。

綜上所述, 原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病機制和治療已取得重大進展, 然而, 由于PBC的病因及發(fā)病機制復雜, 尚有許多問題尚未清楚, 對于AMA陰性的PBC患者, 尚需更好的診斷指標；對于UDCA應答不佳的PBC患者, 尚需積極探索新的治療藥物和新的治療方法。

［1］Yoshida K, Yang GX, Zhang W, et a1．Deletion of interleukin-12p40 suppresses autoimmune cholangitis in dominant negative transforming growth factor beat receptor type Ⅱ mice.Hepatology．2009, 50:1494-1500.

［2］Lleo A, Selmi C, Invernizzi P, et a1．Apotopes and the biliary specificity of primary biliary cirrhosis．Hepatology, 2009, 49:871-879．

［3］Lleo A, Bowlus CL, Yang GX, et a1．Biliary apotopes and antimitoehondrial antibodies activate innate immune responses in primary biliary cirrhosis．Hepatology, 2010, 52(3):987-998．

［4］李曉永, 劉愛東, 張巖明, 等.原發(fā)性膽汁性肝硬化的研究進展.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志, 2007, 16(31): 4743-4745.

［5］Novak K, Swain MC.Role of methotrexate in the treatment of chronic cholestatic disorders．Clin Liver Dis, 2008, 12(1):81-96．

［6］Leuschner U, Manns MP, Eisebitt R．Ursodeoxyeholic acidin the therapy for primary biliary cirrhosis effects on progression and prognosis．Z Gastroenterol, 2005, 43(9):1051-1059．

［7］Rartiainen H, Karkkainen P．Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis:a three-year randomized trial．Hepatology, 2005, 41(4):747-725．

［8］王靜, 王震宇．原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病機制及治療進展．中國慢性病預防與控制, 2009, 17(1):105-108．

［9］王星, 蘇智軍．原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化治療進展．中國實用內科學雜志, 2009, 29(6):566-568．

［10］邢同海, 彭志海, 陳國慶, 等.肝移植治療醫(yī)療原發(fā)性膽汁性肝硬化近期療效.上海交通大學學報(醫(yī)學版), 2007, 27(6):735-738.