于桂紅

阿德福韋酯抗病毒研究進(jìn)展

于桂紅

WHO報道全世界約有 20 億人曾感染過乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，3.5 億人成為 HBV感染者。每年約有 100 萬人死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。我國屬HBV感染高流行區(qū),雖然乙型肝炎疫苗的普及應(yīng)用,一般人群的HBsAg陽性率已經(jīng)有所下降,但流行區(qū)域約占人口的10%為乙肝病毒感染者，其中的 25%進(jìn)入慢性肝病階段，即慢性肝炎、肝硬化及肝癌。

因為HBV是慢性HBV感染者發(fā)生肝硬化、肝癌的首要因素,所以,世界各國的慢性乙型肝炎治療指南或共識均提出了抗病毒治療是乙肝治療的關(guān)鍵[1]，而通過有效的抗乙肝病毒治療，可打斷或延緩這慢性肝病向肝硬化肝癌發(fā)展一進(jìn)程。目前我國上市的抗 HBV 藥物主要有兩大類: 一類為干擾素，另一類是核苷(酸)類似物。核苷類抗HBV 藥，包括拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韋(adefovir，ADV)、恩替卡韋(entecavir，ETV) 及替比夫定(telbivudine，LDT)。

1 作用機(jī)制

阿德福韋酯是阿德福韋的親脂性口服前體, 腸道吸收率和生物利用度都較高,口服后在非特異性酯酶水解作用下迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。阿德福韋是一種無環(huán)單磷酸脫氧腺苷類似物,在體內(nèi)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為有活性的雙磷酸阿德福韋而起抗病毒作用。雙磷酸阿德福韋一方面可以整合至肝炎病毒 DNA鏈后終止其鏈的延長，使DNA復(fù)制終止;另一方面雙磷酸阿德福韋與DNA聚合酶的自然底物脫氧腺苷三磷酸結(jié)構(gòu)相似，產(chǎn)生競爭作用，從而抑制HBV DNA聚合酶活性，抑制病毒復(fù)制[2]。

ADV 對 HBV-DNA 復(fù)制有明顯的抑制作用，并且對 HBeAg 陽性、陰性、特別是對 LAM 耐藥(LAM-R) 的 CHB 患者的療效顯著，且耐藥突變率較低，尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生 LAM-R 者。

2 ADV 臨床應(yīng)用

研究顯示，ADV 10 mg/d抗病毒應(yīng)答不理想的患者，可能由于治療劑量偏低。提高 ADV 的治療劑量至 20 mg/d，對于 LAM-R的HBV 患者及 10 mg/d ADV 治療效果不理想的患者仍是有效與安全的[3]。

LAM可抑制HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶和病毒聚合酶,有效阻止病毒核酸的合成。LAM療效較好,不良反應(yīng)少,大部分患者對其耐受性好。但是隨著用藥時間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例明顯增高,1年耐藥率即達(dá)20%，5年耐藥率更是高達(dá)70%,其臨床的長期應(yīng)用逐漸受到限制。選擇臨床耐藥率低的抗病毒藥物勢在必行。宋閩寧等[4]觀察了阿德福韋酯治療108例慢性乙型肝炎長達(dá) 3 年的臨床研究與耐藥分析，他們將觀察病例分為 HBeAg 陽性及 HBeAg 陰性組。HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率及 HBeAg 轉(zhuǎn)陰及抗-HBe 陽轉(zhuǎn)率兩組均于治療 48 周時達(dá)頂峰。HBVDNA 轉(zhuǎn)陰率在 HBeAg 陽性及HBeAg 陰性組分別為 70.6%、77、7%，HBeAg 轉(zhuǎn)陰及抗 HBe 陽轉(zhuǎn)率呈逐年上升，144 周時達(dá) 37.5%/25.0%。ALT 復(fù)常率均在 24 周時達(dá)頂峰。認(rèn)為阿德福韋治療慢性乙肝，不論HBeAg是否陽性都有很好的療效，而其耐藥率不足2%。

對于抗病毒治療,目前的共識認(rèn)為對于耐藥或應(yīng)答不佳的患者聯(lián)合治療優(yōu)于換用單一藥物治療。選擇用于聯(lián)合治療的藥物應(yīng)有更強(qiáng)的抑制病毒復(fù)制的療效,更低的耐藥發(fā)生率,良好的安全性以及適宜的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床研究證實對LAM耐藥或應(yīng)答不佳的患者加用ADV是最佳的優(yōu)化治療。

阿德福韋酯在體內(nèi)及體外對耐 LAM 的 HBV 及野生型HBV 都具有良好的活性。萬學(xué)發(fā)等[5]觀察了60例阿德福韋酯單用或聯(lián)合拉米夫定治療耐藥性慢性乙型肝炎(YMDD變異)的臨床療效，他們將拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者60例分A組30例(阿德福韋酯10 mg 1次/d;拉米夫定100 mg 1次/d連續(xù)72周),B組30例(單用阿德福韋酯,方法劑量同A組);動態(tài)觀察患者血清HBV DNA、HBeAg/HBeAb和肝功能變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率在12、24、48、72周時分別為36.7%、43.3%、53.3%、76.7%;B組分別為33.3%、46.7%、63.3%、56.7%,但兩組之間比較在72周時差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.297,P<0.05);A組HBeA陰轉(zhuǎn)率在72周時A組明顯高于B組(χ2=1.534,P<0.05);A,B兩組ALT復(fù)常率比較在12周時A組明顯高于B組(χ2=2.703,P<0.05)。提示阿德福韋酯單用或與拉米夫定聯(lián)合使用,對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者均有良好的治療作用，而其聯(lián)合用藥效果更好。

白浪等觀察了阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療阿德福韋酯應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎的臨床觀察。26例患者在聯(lián)合拉米夫定優(yōu)化治療24周后,無論是病毒學(xué)應(yīng)答還是血清學(xué)應(yīng)答都獲得顯著的改善,無一例患者觀察到有耐藥以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生。他們認(rèn)為聯(lián)合拉米夫定是對阿德福韋酯應(yīng)答不佳慢性乙型肝炎患者安全有效的干預(yù)策略之一[6]。

慢性乙型肝炎的進(jìn)展結(jié)果是導(dǎo)致肝纖維化乃至發(fā)生肝硬化。肝纖維化過程是在各種損肝因子持續(xù)刺激下激活肝星狀細(xì)胞，大量的細(xì)胞外基質(zhì)合成，沉積在肝內(nèi)引起肝小葉結(jié)構(gòu)改變、假小葉形成的病理過程。對慢性乙型肝炎患者給予抗病毒治療是延續(xù)和阻止肝纖維化的關(guān)鍵措施。此外還應(yīng)配合抗纖維化治療。阿德福韋酯不僅具有抗病毒藥物，同時還具有免疫調(diào)節(jié)作用。龔元英探討阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片對慢性乙型肝炎肝纖維化指標(biāo)的影響。65 例慢性乙型肝炎患者被隨機(jī)分為阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片組和單用阿德福韋酯組，臨床觀察 48 周療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者 48 周后肝纖維指標(biāo)下降幅度明顯高于對照組，P<0.05；聯(lián)合治療組 48 周時脾臟厚度恢復(fù)正常，門靜脈內(nèi)徑明顯縮小，與治療前比較，差異均有顯著性意義，P<0.05；其中 48 周時聯(lián)合治療組與單藥治療組比較，差異有顯著性意義，P<0.05。說明阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化療效優(yōu)于單用阿德福韋酯治療[7]。

唐蘭花等采用[8]Meta分析法，系統(tǒng)評價阿德福韋酯(ADV)單用及其與苦參素聯(lián)用(ADV+M)治療慢性乙型肝炎的療效與安全性。共納入 24 個 RCT，其中 B 級 1 個，C 級 23 個，合計 2 092 例患者。Meta 分析結(jié)果顯示：治療 6 個月和12 個月后，試驗組(ADV+M)在主要結(jié)局指標(biāo)(HBeAg 血清轉(zhuǎn)換)[6 個月：RR=2.05，95%CI(1.53，2.74)；12 個月：RR=2.13，95%CI(1.74，2.60)]和次要結(jié)局指標(biāo)(HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)、HBeAg 陰轉(zhuǎn)、ALT 復(fù)常、HBV-DNA 變異，完全應(yīng)答、HBsAg 陰轉(zhuǎn))上，均優(yōu)于對照組(ADV)。證據(jù)表明，對于慢性乙型肝炎的治療，ADV+M 優(yōu)于 ADF 單用，且在治療6個月時便可觀察到明顯差異。

3 ADV 的耐藥性研究

阿德福韋酯變異發(fā)生率較拉米夫定低,但隨治療時間的延長耐藥率不斷升高。ADV 的耐藥是由于HBV 多聚酶突變的產(chǎn)生，rtN236T 和 rtA181V 變異與 ADV 的低水平耐藥有關(guān)。但這些突變不同于 LAM 耐藥突變[rtM204V/I (YMDD) + rtL180 m + rtV173L]。體外研究發(fā)現(xiàn)，rtN236T 和(或) rtA181T 變異可導(dǎo)致 HBV對ADV耐藥。ADV治療1～5年的變異率分別為0%, 3%, 11%, 18%, 29%。另有研究表明,阿德福韋酯在治療對拉米夫定產(chǎn)生耐藥的患者過程中發(fā)生耐藥的概率大于未接受過抗病毒治療的患者。在拉米夫定耐藥的57例患者中有15例(18%)出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥,而在未曾抗病毒治療的38例患者中無1例出現(xiàn)突變。

有學(xué)者研究替比夫定(LDT)耐藥的乙肝患者，換用ADV單藥治療LDT耐藥患者,可快速有效降低血清病毒載量, 48～96周期間未發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯耐藥[9]。

4 ADV的安全性

單次口服阿德福韋酯劑量在60 mg/d內(nèi)較安全,志愿者耐受性良好; TSENG等報道,經(jīng)過52周的臨床觀察,提示阿德福韋酯10 mg/d的治療效果及耐受性較好,與安慰藥在不良事件、實驗室檢測異常種類、發(fā)生率、嚴(yán)重程度等方面均相似。其不良事件主要有:ALT升高、流感樣癥狀、皮疹、腹痛、惡心、腹脹、腹瀉等[5]。一人群般應(yīng)用阿德福韋是安全的，但對于同時應(yīng)用腎損害藥物和腎功能不全患者,長期服用ADV,應(yīng)定期檢測腎功能如血清肌酐,血清磷等。對腎小球濾過率<50 ml/分的患者需調(diào)整用量, (20～49)ml/s、10 mg/隔日,(10～19)ml/s、10 mg/隔兩日,血透患者,血透后10 mg/每周。

宋閩寧等[4]觀察了阿德福韋酯治療108例慢性乙型肝炎長達(dá)3 年臨床研究與耐藥分析，僅1例不良事件：1例75 歲男性，HBeAg 陰性肝硬化患者，治療 3 年后肌酐一度上升超正常值 7%。未處理，后自動下降維持于正常值上限。其余107例未發(fā)現(xiàn)異常。

阿德福韋酯自從美國上市以來,對其藥物作用機(jī)制、臨床療效、安全性、耐藥性等多方面作了研究,發(fā)現(xiàn)它有較強(qiáng)的抗病毒作用，并且對HBeAg陽性、陰性、包括拉米夫定耐藥株的慢性乙型肝炎患者的療效顯著,且耐藥突變率較低。費(fèi)用也比其他抗病毒藥物較低。臨床使用的安全性、值得推廣應(yīng)用。

[1] Peng CY, Chien RN, Liaw YF.Hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis: benefits of antiviral therapy.J Hepatol, 2012,57(2):442-450.

[2] Yun TJ, Jung JY, Kim CH, et al. Treatment strategies usingadefovir dipivoxilfor individuals with lamivudine-resistant chronic hepatitis B.World J Gastroenterol, 2012,18(47):6987-6995.

[3] Fok BS, Gardner S, Piscitelli S, et al. Pharmacokinetic properties of single-dose lamivudine/adefovir dipivoxil fixed-dose combination in healthy chinese male volunteers. Clin Ther, 2013,35(1):68-76.

[4] 宋閩寧，張麗，黃文琪，等. 阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎 3 年臨床觀察與耐藥分析.臨床肝膽病雜志, 2010, 26(1)：21-24.

[5] 萬學(xué)發(fā),萬秭新,張黎明,等.阿德福韋酯單用或聯(lián)合拉米夫定治療耐藥性慢性乙型肝炎.中華醫(yī)院感染性雜志，2010,20(6)：860-862.

[6] 白浪,楊文斌,劉麗,等.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療阿德福韋酯應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎的臨床觀察. 華西醫(yī)學(xué),2011,26(9):1281-1283.

[7] 龔元英. 阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床觀察. 實用肝臟病雜志,2010,13 (2)：126-128.

[8] 唐蘭花,趙樹山,陳立章,等. 阿德福韋酯聯(lián)合苦參素治療慢性乙型肝炎療效與安全性的系統(tǒng)評價. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 11(3): 300-307.

[9] Ikeda F, Baba N, Takaguchi K, et al.Hepatitis B e antigen predicts delayed reduction of HBV DNA without viral breakthrough with adefovir dipivoxil and lamivudine: a 5-year study of patients with hepatitis B with lamivudine resistance.J Med Virol, 2012,84(10):1562-1570.

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