宋潔瑾

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

納米載藥技術(shù)是近年來(lái)納米技術(shù)與現(xiàn)代藥劑學(xué)結(jié)合的一門新興技術(shù)，其所具有的一些特殊性質(zhì)，如提高藥物的生物利用度、緩控釋性及靶向性、提高藥物穩(wěn)定性、增效減毒作用等，逐漸成為藥物研制中的熱點(diǎn)和前沿。納米中藥是指應(yīng)用納米技術(shù)制造的、粒徑小于100 nm的中藥有效成分、有效部位、原藥及其復(fù)方制劑，當(dāng)中藥被加工制備到納米級(jí)別后，其理化性質(zhì)及生物學(xué)特性發(fā)生較大的變化，從而產(chǎn)生新的藥效。隨著納米技術(shù)及中醫(yī)藥研究的不斷發(fā)展，應(yīng)用納米載藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)中藥新制劑，對(duì)于解決傳統(tǒng)中藥劑型存在的生物利用度低、劑型落后等問(wèn)題及中藥現(xiàn)代化研究的進(jìn)一步發(fā)展提供了一個(gè)新的研究思路和方法。

1 納米中藥與傳統(tǒng)中藥比較的優(yōu)勢(shì)

納米技術(shù)使藥物的物理空間發(fā)生了變化，藥物本身的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性也隨之發(fā)生了較大的變化，賦予傳統(tǒng)中藥以新的功能。納米中藥有如下特點(diǎn):

1.1 提高生物利用度，節(jié)約中藥資源 中藥經(jīng)過(guò)納米化后細(xì)胞壁破裂，有效成分更易溶出，且比表面積增大，更容易被介質(zhì)溶解。王崑侖等［1］通過(guò)對(duì)藥用植物三七總皂苷原粉和超微粉的粉體粒度、電位、顯微結(jié)構(gòu)、紅外光譜、溶解速度等幾項(xiàng)理化性質(zhì)的研究，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷超微粉比三七總皂苷原粉完全溶解時(shí)間縮短1min。說(shuō)明三七總皂苷超微粉比三七總皂苷原粉顆粒更小，更易溶于水和被人體吸收。另外藥物由于比表面積增大，延長(zhǎng)了局部滯留時(shí)間，其與給藥部位的接觸面積也相應(yīng)增大，藥物的吸收量顯著增加［2］。高欣等［3］通過(guò)檢測(cè)給藥后血漿中白藜蘆醇的量，比較納米級(jí)白藜蘆醇和白藜蘆醇β－環(huán)糊精包合物生物利用度的差異。結(jié)果表明納米級(jí)白藜蘆醇達(dá)峰時(shí)間短，且生物利用度明顯高于白藜蘆醇β－環(huán)糊精包合物。

1.2 增強(qiáng)原有療效，產(chǎn)生新療效態(tài)，改變藥物的單元尺寸 改變藥物的物理狀態(tài)，將中藥加工至納米尺度以后，有可能使中藥產(chǎn)生新的特性和功效。徐輝碧等［4］將雄黃、石決明制成了納米雄黃與納米石決明，并研究了不同粒徑雄黃對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV－304的存活率和凋亡的影響。結(jié)果表明，粒徑小于100、150、200和500 nm的雄黃對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV－304的凋亡率分別為 68.15%、49.62%、7.51% 和 5.21%，對(duì)納米石決明血清微量元素藥效學(xué)研究結(jié)果表明，處于納米狀態(tài)(≤100 nm)的石決明其性質(zhì)與微米粒徑比較有極顯著差異。

1.3 緩控釋及靶向作用 采用納米技術(shù)將納米中藥和載體制成納米藥物能有效實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋和控釋［5］。趙心怡等［6］用雪蓮注射液中間體為原料，以復(fù)乳法制備雪蓮納米粒，制得納米粒的平均粒徑為134 nm;Zeta電位為 －8.06;包封率為42.83%，載藥量為2.17%;12 h體外釋放39.57%，得到性質(zhì)穩(wěn)定和具有緩釋功能的雪蓮納米粒，提高了患者對(duì)雪蓮用藥的順應(yīng)性。

中藥現(xiàn)代化的核心就是實(shí)現(xiàn)中藥的有效、安全和可控。因此，藥物靶向性長(zhǎng)期以來(lái)一直是藥學(xué)研究領(lǐng)域的重要熱門課題。現(xiàn)多應(yīng)用納米顆粒、膠體溶液、脂質(zhì)體、毫微乳等技術(shù)實(shí)現(xiàn)靶向給藥。李學(xué)明等［7］采用重結(jié)晶結(jié)合高壓均質(zhì)法制備紫杉醇納米混懸劑，考查其在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及小鼠體內(nèi)的組織分布特征，結(jié)果與紫杉醇注射液相比，紫杉醇納米混懸劑在小鼠肝、脾和腦組織中的藥物含量顯著增加，具有良好的肝、脾靶向性，對(duì)減輕藥物不良反應(yīng)，降低心、腎毒副作用具有一定的意義。

2 中藥納米化方法及納米中藥載體技術(shù)

納米粉體的粒徑在100 nm以下，而作為給藥載體的納米粒子，其粒徑則在1～1000 nm之間［8］。中藥原料納米化多采用“從大到小”的超微粉碎法，如機(jī)械粉碎法、微射流法以及微波法等，對(duì)于成分作用相對(duì)單一的礦物藥是比較可行的方法。將中藥藥效成分提出后，再采用一定的方法從分子狀態(tài)制成納米粒子，可以稱之為“由小到大”的方法，這是中藥納米化的新途徑［9］。目前制備成納米微粒載體系統(tǒng)的中藥大部分為單一有效成分，如抗肝癌或抗肝炎藥物斑蝥素、豬苓多糖、蓖麻毒蛋白、黃芪多糖、蟲草多糖、葫蘆素等，以及抗感染藥小檗堿等［10］。

2.1 納米包合技術(shù) 包合技術(shù)所采用的載體材料是一種納米尺度的分子材料，主要選用環(huán)糊精(CD)作為載體，現(xiàn)多用于包覆中藥揮發(fā)油和一些有效成分，以提高保留率和增加中藥儲(chǔ)存過(guò)程的穩(wěn)定性。程祥龍等［11］利用POPOP分子促使β－CD和γ－CD在水溶液中形成了納米管結(jié)構(gòu)，并揭示了其形成機(jī)制。穩(wěn)態(tài)熒光的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，POPOP分子在低濃度時(shí)與β－CD形成的1∶2的包合物，在高濃度時(shí)可以進(jìn)一步誘導(dǎo)β－CD和γ－CD形成納米管結(jié)構(gòu)。中藥揮發(fā)油應(yīng)用包合技術(shù)制備包合物的研究報(bào)道較多，郭義明［12］用環(huán)糊精包合技術(shù)制備了富集月見(jiàn)草油/β－環(huán)糊精包合物和γ－亞麻酸/β－環(huán)糊精超分子化合物，實(shí)現(xiàn)了油性中藥粉末化。另外采用該項(xiàng)技術(shù)的還有辛夷、細(xì)辛、蒼術(shù)、肉桂、丁香、大蒜和石菖蒲等［13］。

2.2 聚合物納米粒載體技術(shù) 聚合物納米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料為載體制成的粒徑為1～1000 nm的載藥系統(tǒng)。通過(guò)對(duì)所形成的高分子納米粒進(jìn)行表面修飾，可以改變藥物的體內(nèi)分布，增強(qiáng)其控釋和靶向特性。鄭施施等［14］采用開(kāi)環(huán)聚合法制備生物可降解的PCL－PEG－PCL三嵌段聚合物，然后采用乳液揮發(fā)法制備負(fù)載姜黃素的PCLPEG－PCL納米粒子，通過(guò)透射電鏡觀察所制備納米粒子的形貌特征，測(cè)定納米粒子的包封率和載藥量，同時(shí)考查其體外藥物釋放行為。所制得姜黃素納米粒子具有球形結(jié)構(gòu)，粒徑在200 nm左右，載藥量為(14.23±0.35)%，3 d體外累積釋藥量 65%，具有較高的載藥量和包封率，同時(shí)體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)證實(shí)，姜黃素納米粒子具有良好的緩釋功能。

2.3 固體脂質(zhì)納米粒載體技術(shù) 脂質(zhì)體用于藥物載體多年，已經(jīng)是比較成熟的技術(shù)。其載藥系統(tǒng)由于脂質(zhì)體特殊的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，同樣具有藥物緩釋和靶向特性，可以增加藥物體內(nèi)外的穩(wěn)定性，防止藥物快速降解，減毒增效［15］。李翀等［16］采用乙醇注入法制備姜黃素含醇脂質(zhì)體，經(jīng)四乙氧基硅烷(TEOS)溶膠凝膠反應(yīng)于醇質(zhì)體表面形成二氧化硅層，制得姜黃素硅－醇質(zhì)體，考查其理化性狀及體外釋放特性，并進(jìn)行正常大鼠口服給藥的藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)。與姜黃素醇質(zhì)體的易沉淀﹑難釋放比較，姜黃素硅－醇質(zhì)體初步表現(xiàn)為在近人工胃液條件下結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在近人工腸液條件下穩(wěn)步釋放。姜黃素硅－醇質(zhì)體口服給藥的相對(duì)生物利用度分別為姜黃素混懸劑及醇質(zhì)體的1185.53%和225.56%。醇質(zhì)體表面經(jīng)二氧化硅修飾后其穩(wěn)定性得到顯著提高，并可促進(jìn)其包載的姜黃素經(jīng)口服吸收，為口服給藥，尤其是中藥口服納米制劑研究提供了新思路。

2.4 固體分散技術(shù) 固體分散技術(shù)是指利用一定的方法將難溶性固體藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)分散在一種載體介質(zhì)中的技術(shù)。固體分散體不僅具有顯著提高藥物生物利用度和溶解度的特點(diǎn)，而且通過(guò)選擇相應(yīng)的輔料可以達(dá)到很好的緩控釋效果。蔣艷榮等［17］將納米二氧化硅和泊洛沙姆188聯(lián)合應(yīng)用于丹參酮ⅡA(TSⅡA)固體分散體的制備，考查丹參酮ⅡA固體分散體的溶出度和穩(wěn)定性。結(jié)果表明丹參酮ⅡA二元載體固體分散體能顯著改善丹參酮ⅡA的溶出，其穩(wěn)定性好，具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。運(yùn)用固體分散技術(shù)進(jìn)行中藥納米化的研究還有黃芩苷、葛根、青蒿素、丹參酮和水飛薊賓等。

3 納米中藥制劑研究中存在的問(wèn)題

3.1 納米中藥的儲(chǔ)備 納米藥物微粒表面活性高，很容易結(jié)合在一起形成團(tuán)聚體，不利于納米微粒的收集，解決的辦法有用超聲波將分散劑中的團(tuán)聚體打碎，使小顆粒分散于分散劑中，此外，還可以加入反絮凝劑形成雙電層和加入表面活性劑包裹微粒，如加入油酸等界面活性劑包裹于磁性粒子表面，通過(guò)造成粒子之間的排斥作用來(lái)防止磁性納米微粒的團(tuán)聚。

3.2 納米中藥的制備問(wèn)題 目前納米醫(yī)藥技術(shù)的基礎(chǔ)理論及納米藥物的制備工藝等還很不完善，在制備過(guò)程中存在中藥有效成分的穩(wěn)定性問(wèn)題，中藥納米化以后，其有效成分和理化性質(zhì)會(huì)發(fā)生改變，因此要保證不破壞藥物的有效成分;中藥納米化以后，在增強(qiáng)某些中藥療效的同時(shí)也可能使其毒性增加，還有諸如納米中藥中的藥物含量的測(cè)定方法、中藥劑型的改變是否影響其藥效等，都需要進(jìn)行更深入的探討和更系統(tǒng)的研究［18］。

3.3 納米中藥的安全性問(wèn)題 納米材料及輔料安全性評(píng)價(jià)是制備納米制劑的重要前提。一些常見(jiàn)的表面活性劑大都具有致敏、致潰瘍等毒性作用，這已被研究者所熟知，一些常用的納米材料載體也具有一定的潛在危險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，不同的載體材料對(duì)生物體大都具有不同程度的刺激作用，將這些載體材料通過(guò)一些處置方法合理純化，改變用量或外部修飾等來(lái)降低其副作用，甚至可有效轉(zhuǎn)化為治療作用，從而提高納米制劑應(yīng)用的安全性［19］。

同時(shí)，單方或者復(fù)方中藥在經(jīng)過(guò)超微處理后再應(yīng)用，與宏觀材料相比，在理化性質(zhì)、生物活性和生物動(dòng)力學(xué)過(guò)程等方面都呈現(xiàn)出特殊性質(zhì)，有可能使某效應(yīng)成倍增強(qiáng)或減弱，也有可能產(chǎn)生新的效應(yīng)。但這種變化同樣可能產(chǎn)生于不良反應(yīng)方面，從而對(duì)人體形成各種潛在危害［20］，這也是中藥納米制劑的較為重要的安全性問(wèn)題。

4 納米中藥發(fā)展趨勢(shì)

將納米技術(shù)應(yīng)用于傳統(tǒng)中藥研究開(kāi)發(fā)是中藥現(xiàn)代化的一條有效途徑，蘊(yùn)藏著巨大潛力與發(fā)展前景。研究納米中藥，首先不能脫離中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，必須二者結(jié)合起來(lái)，保證中藥多靶點(diǎn)、多成分、多途徑發(fā)揮作用。其次，納米中藥的制備技術(shù)還很不成熟，對(duì)納米中藥的制備系統(tǒng)研究，發(fā)展新的中藥加工制備方法和中藥劑型，建立具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥新藥是傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代化的重要出路。納米技術(shù)為中藥制劑中的難題提供了新的思路與解決方案，是一門極具市場(chǎng)潛力的新技術(shù)，對(duì)提高我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力具有重要意義。

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