李婷婷 綜述 吳本儼 審校

解放軍總醫(yī)院 南樓消化內科，北京 100853

轉錄因子CUTL1作為轉錄激活因子和轉錄抑制因子參與許多細胞基因的轉錄調節(jié)，從而調節(jié)細胞的生長、分化和發(fā)育[1]。1999年，Zeng等[2]進行雜合性缺失研究，認為CUTL1可能作為腫瘤抑制基因的候選基因。2002年，Goulet等[3]的體外實驗表明，CUTL1的高表達可促進乳腺癌的發(fā)生。細胞周期蛋白A-cdk1和蛋白激酶C在多個位點對CUTL1進行磷酸化的調節(jié)，抑制其DNA結合活性[4]。CUTL1還是TGFβ信號轉導通路的一個靶標，介導TGFβ的促遷移活性并在促進細胞運動和腫瘤細胞侵襲性生長方面發(fā)揮重要作用[5]，下調CUTL1的表達有望成為腫瘤治療的新靶點。CUTL1(Cut like1)，又稱CutX1或CCAAT置換蛋白(cux/CDP)，屬于在進化上高度保守的同源結構域轉錄因子CDP家族[1]。熒光原位雜交證實CUTL1定位于7q22，參與細胞的生長、分化和發(fā)育，該區(qū)域在多種腫瘤中表達缺失[1,6]。

1 CUTL1的生物學功能

1.1 CUTL1與腫瘤發(fā)生 2011年，Hanahan和Weinberg[7]在Cell上發(fā)表文章指出腫瘤細胞有十個重要特點： 自給自足的生長信號，抗生長信號的不敏感，回避凋亡，潛力無限的復制能力，持續(xù)的血管生成，組織浸潤和轉移避免免疫摧毀，促進腫瘤的炎癥，細胞能量異常以及基因組不穩(wěn)定和突變。研究表明CUTL1可提高腫瘤細胞的腫瘤特性，如持續(xù)的血管生成，抗凋亡能力等。Vadnais等[8]研究表明轉錄因子CUTL1不僅可以調控細胞周期進展和DNA修復，還有利于維持基因組的完整性。Siam等[9]在小鼠模型中發(fā)現過表達或敲除其靶基因Lats1均可導致腫瘤發(fā)生。

1.2 CUTL1與腫瘤的侵襲轉移 腫瘤細胞的運動、遷移和侵襲以及抗凋亡能力與CUTL1緊密相關，CUTL1作為原癌基因促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。Michl等指出CUTL1的活性和多種癌細胞系的遷徙、轉移相關，并受TGF-β調控，從而激活細胞運動、遷徙和細胞外基質中的有關基因[5,10]。Aleksic等[11]研究發(fā)現CUTL1可促進腫瘤細胞遷移，指出CUTL1可穩(wěn)定Src并通過上調Csk減少蛋白酶介導的蛋白降解。Kedinger等[12]探討了促進癌細胞運動能力的另一可能機制，發(fā)現CUTL1的同種型p110 CUTL1在CUTL1引起的癌細胞遷移運動中發(fā)揮作用，同時發(fā)現p110 CUTL1可以刺激細胞播散和黏附。研究顯示，多個CUTL1靶基因的表達與腫瘤細胞浸潤周圍組織有關[13]。用RNAi的方法下調CUTL1的表達能顯著削弱腫瘤細胞在實驗性轉移模型中的肺克隆形成率，提示CUTL1的轉錄活性在腫瘤侵襲轉移中發(fā)揮重要作用，并可能增加腫瘤的去分化能力[8]。

2 CUTL1的作用機制

2.1 在轉錄調控中發(fā)揮作用 Cut重復子和Cut同源結構域的不同組合可產生不同的DNA結合活性，其活性與細胞增殖和細胞周期進展有關，在增殖細胞中增加，終末分化時下降，并能調節(jié)參與終末分化的基因。實驗證實用Cux-1同系物進行敲除實驗后的小鼠，其肺上皮細胞生長發(fā)育遲緩、毛囊缺陷、雄性個體生殖能力下降、T細胞和B細胞功能缺陷。與此相反，轉Cux 1基因小鼠則表現為器官肥大和多器官增生[14]。CDP/Cut功能可集中于轉錄后修飾如磷酸化和乙?；?。蛋白酶L通過加工處理轉錄因子CDP/Cux產生較短的異構體，從而參與細胞周期的調控[8]。

2.2 為TGFβ信號轉導通路的一個靶標 CUTL1可促進細胞的運動和侵襲能力。已知TGFβ為調節(jié)腫瘤細胞遷移、侵襲和上皮間質轉變的主要因子。通過研究腫瘤相關信號途徑對CUTL1的作用，顯示CUTL1為TGFβ的一個靶標，介導TGFβ的促遷移活性[15]。TGFβ可促進CUTL1的表達[16-17]。作為重要的轉錄因子，CUTL1參與調控多個生理病理過程。除了PI3K/Akt和TGFβ兩個重要的信號轉導通路，Liu等認為CUTL1在其他信號通路如WNT/β-catenin和JAK/STAT3中也發(fā)揮作用，WNT5A是WNT基因家族成員分泌的信號蛋白，是CUTL1的下游分子，同時，CDP和Sox2可以相互作用，Sox2是重要的轉錄因子，在細胞的自我更新、多潛能分化以及未分化胚胎干細胞發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，參與JAK/STAT3信號通路； CUTL1在WNT/β-catenin和JAK/STAT3信號通路中發(fā)揮作用，同時分別通過TNF、Src和shh(Sonic hedgehog)參與TNF、MAPK/ERK以及Hedgehog信號通路，據此推斷，CUTL1可以參與和整合多個信號通路； 轉錄因子CUTL1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用目前存在爭議，部分研究者認為CUTL1可以通過降低表達抑制腫瘤發(fā)生，然而，更多的研究者認為CUTL1過表達可以促進腫瘤進展[18-20]。

現有數據顯示，CUTL1在建立腫瘤細胞偏愛運動和侵襲行為的模式中起關鍵作用[21]。由TGFβ誘導的CUTL1的表達對TGFβ促進細胞運動是必要的，但其精確機制還有待進一步研究，CUTL1可能是晚期腫瘤中TGFβ腫瘤促進效應的一個關鍵介導者[8]。研究發(fā)現CUTL1在胃癌耐藥細胞和組織中表達下調[22]，通過促進細胞多極分裂導致染色體不穩(wěn)定[23]，其靶標谷氨酸受體 GRIA3在胰腺癌進展中發(fā)揮一定作用[24]。迄今為止，僅有一篇文獻報道CUTL1在翻譯水平的調控作用。Xu等[25]通過熒光報告基因表達等研究發(fā)現，肝臟特異性的microRNA miR122，在小鼠肝胚胎發(fā)育中表達，可對CUTL1的翻譯起抑制作用，在小鼠胎肝和人肝的癌細胞中，四類肝細胞高表達的轉錄因子(包括HNF1α，HNF3β，HNF4α以及C/EBPα)共同調控miR122的表達，同時，通過過表達和基因敲除等方式，在肝臟發(fā)育的轉錄后水平，CUTL1的表達逐漸被靜止。

3 結語

轉錄因子CUTL1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用，有望成為阻斷腫瘤進展的新靶點和腫瘤化療的新星。檢測其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的表達，與其他腫瘤相關轉錄因子的相互作用，及其靶基因和已知腫瘤相關基因的關系網絡是未來研究的主要方向。新的靶向研究技術如適體-siRNA結合體將有助于進一步探討轉錄因子CUTL1在腫瘤發(fā)生發(fā)展及腫瘤治療中的作用。

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