孟 曼 綜述 令狐恩強 審校

解放軍總醫(yī)院 消化科，北京 100853

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身許多組織和器官，其中胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見，占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的55% ~ 70%[1]，而直腸又占胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的第3位，約為14%[2]。但我國文獻報道，直腸NEN在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中占據(jù)第一位，且近年來其發(fā)病率有升高趨勢。

1 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理

1.1 命名的演變 在2000年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類發(fā)布以前，臨床醫(yī)師和病理學家廣泛使用“類癌”這一術(shù)語來描述這一腫瘤。1907年，病理學家Oberndorfer[3]首次發(fā)現(xiàn)胃腸道有一種上皮性腫瘤，結(jié)構(gòu)較單一，侵襲行為比普通癌低，認為是種類似于癌的良性腫瘤，所以稱之為類癌。但后來很多研究證實并非如此，Oberndorfer本人也在1929年承認其為惡性的，并可發(fā)生轉(zhuǎn)移。隨著研究的進展，Masson等認為，位于腸黏膜的嗜銀細胞(又稱Kulchitsky細胞)或腸嗜鉻細胞(enterochromafin cells，EC)可能是NEN的起源。Feyrter把包含這類細胞的組織稱為彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)(diffuse neuroendocrine system，DNES)，它可能存在于胃腸道、肺以及身體其他部位。1968年，Pearse認為，彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的細胞具有攝取胺前體和脫羥基(amine precursor uptake and deearboxylation，APUD)功能，從而將這些細胞稱為APUD細胞，所形成的腫瘤稱為APUD瘤。但APUD瘤并不能反應(yīng)這類腫瘤的全部特點，所以既往的“類癌”命名一直被廣泛使用至今。直至2000年，WHO決定摒棄這一術(shù)語，因為簡單的“類癌”的診斷，既不能反映腫瘤的起源和激素分化活性，也不能提示腫瘤的生物學行為。因此采用神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(2010 WHO重新更改)來泛指所有源自神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤[4]。

1.2 分類分級及分期 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有高度異質(zhì)性，不同生物學特性的腫瘤預(yù)后各不相同，建立一個準確分類和分級標準，便于判斷預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療。也可使不同研究和臨床試驗之間的結(jié)果能夠進行比較，并提供基線預(yù)后信息。

分類： 2000年的WHO分類依據(jù)不同的生物學行為將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分成三個基本類型：高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌/小細胞癌。但該分類在分級系統(tǒng)中加入了分期的相關(guān)信息，并列出生物學行為不確定的類型，使分類系統(tǒng)復(fù)雜難懂，妨礙了其應(yīng)用。為了進一步改善該分類的代表性，2010年WHO分類采用“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”泛指所有源自神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，而將高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤改稱為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名神經(jīng)內(nèi)分泌癌。具體為： 1)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)。2)神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)，包括大細胞NEC和小細胞NEC。3)混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixedadenoendoerineearcinoma，MANEC)。4)部位特異性和功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。這一新的分類簡單明了，便于臨床醫(yī)師理解。

分級： 2010年WHO參照ENETS指南新增加了分級系統(tǒng)對所有NEN進行組織學分級，以進一步判斷惡性程度。按組織學和增殖活性分級，核分裂像數(shù)和(或)Ki-67陽性指數(shù)為重要的兩項指標： 1)G1，低級別： 核分裂像數(shù)為1個/HPF，Ki-67陽性指數(shù)≤2%。2)G2，中級別： 核分裂像數(shù)2 ~ 20個/HPF，Ki-67陽性指數(shù)3% ~ 20%。3)G3，高級別： 核分裂像數(shù)＞20個/HPF，Ki-67陽性指數(shù)＞20%。許多文獻對分級因素進行研究，顯示分級越高，預(yù)后越差，但尚缺乏大樣本例數(shù)的報道。尚需進一步的研究報道，來確定分級對臨床預(yù)后的具體指導(dǎo)。參照2010WHO指南，一般低級別(G1)和中級別(G2)歸于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤范疇，高級別(G3)即為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

分期： 按照2010年WHO直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理TNM分期標準，T1期為腫瘤侵犯黏膜或黏膜下層，且直徑≤2 cm；T2期為腫瘤侵犯固有肌層或直徑＞2 cm； T3期為腫瘤侵犯漿膜下； T4期為腫瘤穿透腹膜或浸潤其他器官。N0為無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， N1為有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M0為無遠處轉(zhuǎn)移，M1為有遠處轉(zhuǎn)移。

雖然2010 WHO分類和分級標準已得到大多數(shù)學者的認可，但目前大多數(shù)的臨床研究是參考舊的或者其他的分類標準，所以新的分類分級標準對臨床的指導(dǎo)意義如何，尚需要更多的臨床研究來支持。

2 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤早期一般沒有癥狀，常通過體檢發(fā)現(xiàn)，也有表現(xiàn)為便血、腹痛、腹瀉、大便習慣改變等非特異癥狀[5-6]，所以僅依據(jù)癥狀很難判斷可能的腫瘤類型。除非患者已經(jīng)至晚期，出現(xiàn)類癌綜合征的表現(xiàn)。而影像技術(shù)在診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面沒有特異性，很難與其他占位性病變從影像學表現(xiàn)上直接區(qū)分，但是對于臨床高度懷疑的NEN，影像學上可以明確腫瘤的定位，從而指導(dǎo)臨床治療。目前直腸NEN主要依靠腸鏡下表現(xiàn)和病理學確診。

2.1 內(nèi)鏡 普通內(nèi)鏡下典型直腸NEN表現(xiàn)為黏膜下的半球狀或廣基隆起，有的表現(xiàn)為亞蒂狀隆起，表面光滑，色發(fā)黃或蒼白，質(zhì)地較硬，可推動，少數(shù)較大的腫瘤表面可出現(xiàn)潰瘍，形成臍樣外觀。有文獻報道，60% ~ 90%[5-6]的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常＜1 cm。由于其大多位于黏膜下層，常規(guī)取材易漏診，所以臨床醫(yī)師活檢時應(yīng)深挖取材或以超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺從腫瘤中心深部取材。然而，普通腸鏡很難正確判斷NEN的真正大小、腸壁起源。確定腫塊浸潤深度最有效的方法是超聲內(nèi)鏡檢查，其鏡下常表現(xiàn)為邊界清楚的黏膜層或黏膜下層的低回聲或等回聲的腫塊，內(nèi)部回聲可自黏膜側(cè)向漿膜側(cè)逐漸衰減。如果發(fā)現(xiàn)病變侵入漿膜或有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示病變已至晚期，應(yīng)尋求外科治療。有文獻報道，治療前通過超聲內(nèi)鏡對直腸NEN腫塊大小及浸潤深度的判斷，與術(shù)中通過活檢及組織病理學獲得的結(jié)果符合率可達100%[7]。如果術(shù)前沒有進行分期，那么，31.8% ~ 83%的患者術(shù)后腫瘤切緣的病理結(jié)果為可疑甚至是陽性[8-9]。如果在進行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopicsubmucosal dissection，ESD)前通過超聲內(nèi)鏡分期，術(shù)后腫瘤的切緣陽性率可降至4.8% ~ 17%[10]。所以超聲內(nèi)鏡應(yīng)為選擇合適治療前常規(guī)檢查項目，但目前由于我國臨床技術(shù)人員的限制或醫(yī)院設(shè)施的不完善，超聲內(nèi)鏡并沒有普遍應(yīng)用。

2.2 組織學及免疫組織化學標記物 典型的NEN細胞較小，呈多邊形、卵圓形或柱形，胞質(zhì)中等量，細胞核圓較深染，染色質(zhì)分布較均勻，無明顯核仁，可發(fā)現(xiàn)核分裂像，細胞排列為孤島樣、小梁樣，或帶狀結(jié)構(gòu)。但有些NEN細胞并不典型，無法確定，常需要結(jié)合免疫組織化學標記物共同確診，因為免疫組化不僅可以確定NEN的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，還可以確定特殊類型多肽激素和生物活性胺的表達，在2011年中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識會議上[11]，專家組成員也充分肯定了免疫組化在診斷NEN具有不可替代的作用，并推薦突觸素和嗜鉻粒素A(CgA)作為“必需的”檢測項目。通常高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的瘤細胞胞質(zhì)彌漫性強表達突觸素和CgA，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤弱表達突觸素和CgA。

3 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療與預(yù)后

盡管外科手術(shù)治療仍是直腸NEN的首選治療手段[12]，但隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡下治療，比如電凝電切術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)、內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)越來越多的用于NEN的切除。直腸NEN預(yù)后較其他部位好，總的5年生存率達85%以上。但其本身具有惡性潛質(zhì)，可以發(fā)生轉(zhuǎn)移。影響長期生存的預(yù)后因素目前尚存在分歧，大多學者認為，腫瘤是否浸潤肌層是影響預(yù)后的獨立危險因素，而腫瘤大小和浸潤深度相關(guān)。Mani等[13]報道了200多例直腸類癌病例，發(fā)現(xiàn)肌層浸潤和腫瘤大小是影響預(yù)后的兩個最重要因素。Wang等[14]分析了106例直腸類癌病例，發(fā)現(xiàn)肌層浸潤是長期生存的獨立危險因素，而腫瘤大小和肌層浸潤密切相關(guān)。

有文獻報道，60% ~ 90%[5-6]的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常＜1 cm，且大多顯示良性行為，甚少轉(zhuǎn)移。日本曾經(jīng)報道了710例＜1 cm的直腸NEN，轉(zhuǎn)移率為5.5%[6]，所以這種小的分化良好的直腸NEN通常采用內(nèi)鏡下或手術(shù)局部切除。但是這類腫瘤本身具有惡變潛能，所以術(shù)前應(yīng)行超聲內(nèi)鏡檢查，對腫瘤的浸潤深度進行判定，若發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或浸潤至肌層，應(yīng)行擴大切除及淋巴結(jié)清掃。

目前，甚少有文獻報道關(guān)于內(nèi)鏡切除和外科局部切除＜1 cm NEN的對照研究。有許多文獻報道對于未浸潤固有肌層的小的腫瘤，內(nèi)鏡治療是充分的[15-16]，而且內(nèi)鏡治療具有創(chuàng)傷少、恢復(fù)快、花費少等優(yōu)點，這使得越來越多人選擇內(nèi)鏡下治療。目前內(nèi)鏡切除技術(shù)主要包括電凝電切術(shù)，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)。自從2006年ESD開展以后，先后有許多關(guān)于EMR和ESD對照研究的相關(guān)文獻，得出的結(jié)論較為一致，即ESD完整切除率較EMR高，且不受腫塊大小的限制，但手術(shù)時間較長，并發(fā)癥也較多，而且技術(shù)要求較高。隨著這項技術(shù)的熟練應(yīng)用，手術(shù)并發(fā)癥越來越少。關(guān)于這類小的腫瘤的預(yù)后，有研究報道，這類≤1 cm且無肌層、血管侵犯，局部淋巴結(jié)陰性的直腸NEN患者治療后5年生存率可達98.9% ~ 100%[17]。即這類小的腫瘤，對于絕大多數(shù)患者來說是可以治愈的。

有文獻報道，直徑在1 ~ 2 cm的直腸NEN 17% ~ 81%[8]會發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以其治療一直存在爭議，有些學者建議對于＞1 cm的NEN遵行與直腸腺癌相同的手術(shù)原則，這雖然降低了復(fù)發(fā)的概率，但也顯著降低了患者的生活質(zhì)量。目前更多學者建議： 對于這類腫瘤，在選擇治療前，應(yīng)常規(guī)行超聲內(nèi)鏡檢查，若腫瘤未及肌層，也無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可行局部切除。術(shù)后病理報告若切緣陰性，可不必追加手術(shù)，但術(shù)后應(yīng)嚴格隨訪； 若切緣有癌組織，則必須行擴大切除術(shù)。

腫瘤直徑≥2 cm的這部分患者有較高的轉(zhuǎn)移率。有文獻報道，60% ~ 80%會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[18]。大多學者認為＞2 cm的局限性NEN必須進行淋巴結(jié)清掃，治療原則通常與直腸腺癌相似，術(shù)式應(yīng)根據(jù)腫瘤距肛緣的距離來選擇經(jīng)典的直腸低位前切除術(shù)或經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)[19]。對發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者，若局限在肝臟一葉，除切除原發(fā)灶外，可行肝葉切除；若肝臟彌漫性轉(zhuǎn)移，可行肝動脈栓塞或肝動脈結(jié)扎術(shù)。有文獻報道，對于淋巴結(jié)陽性但無遠處轉(zhuǎn)移的直腸NEN患者5年生存率為54% ~ 73%，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的5年生存率僅為15% ~ 30%。

化療和放療對直腸NEN的療效甚小，并大大降低了患者的生活質(zhì)量，目前主要依靠手術(shù)切除，僅少數(shù)出現(xiàn)類癌綜合征的患者可考慮在切除腫瘤后輔助應(yīng)用受體靶向放射性標記的生長抑素類制劑或干擾素[20]。

4 結(jié)語

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種具有良好預(yù)后的惡性腫瘤，臨床醫(yī)師在選擇治療方案時，應(yīng)結(jié)合腫瘤的分級分期、大小，選擇適合病人的治療方案，術(shù)后病人應(yīng)嚴格隨訪。

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