★ 陳燕 指導(dǎo):黃蘇萍

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)2011級(jí)碩士研究生 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué) 福州350122）

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是一種代謝紊亂性疾病，它以血糖升高為基本特征。據(jù)WHO數(shù)據(jù)顯示，2008年全球的糖尿病患病率在25歲以上的人群中約為10%，2011年全球DM總?cè)藬?shù)達(dá)到3.66億人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到5.66億[1]。亞洲糖尿病學(xué)會(huì)透露，截至2012年中國患糖尿病的總?cè)藬?shù)已達(dá)到9 240萬[2]。血管病變是糖尿病主要的并發(fā)癥，是糖尿病患者致殘和致死的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）在糖尿病血管并發(fā)癥中起著重要作用。本文通過闡述ROS、SOD、GSH與糖尿病血管病變的關(guān)系，探討中藥對糖尿病血管病變ROS、SOD、GSH的影響。

1 ROS、SOD、GSH的生物功能

1.1 ROS

所謂的活性氧，概括地說，是指機(jī)體內(nèi)或者自然環(huán)境中由氧組成，含氧并且性質(zhì)活潑的物質(zhì)的總稱：主要有一種激發(fā)態(tài)的氧分子，即一重態(tài)氧分子或稱單線態(tài)氧分子（1O2）；3種含氧的自由基，即超氧陰離子自由基（O2-.）、羥自由基（.OH）和氫過氧自由基（HO2）；2種過氧化物，即過氧化氫（H2O2）和過氧化脂質(zhì)（ROOH）以及一種含氮的氧化物（NO）等[3]。細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS的主要部位是線粒體，通過呼吸鏈上漏出的電子與O2結(jié)合生成ROS[4]。線粒體中活性氧的產(chǎn)生部位是呼吸鏈的底物端，泛醌的自動(dòng)氧化是超氧陰離子產(chǎn)生的途徑之一，復(fù)合物Ⅰ的異咯嗪半醌也是生成超氧陰離子的部位[5]。細(xì)胞內(nèi)和線粒體內(nèi)多種抗氧化系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)線粒體ROS的生成，從而維持正常生理?xiàng)l件下細(xì)胞內(nèi)ROS的平衡。線粒體ROS穩(wěn)態(tài)的打破，成為機(jī)體產(chǎn)生疾病和引發(fā)衰老的重要因素[6]。線粒體ROS的增加可以使內(nèi)皮功能紊亂、心肌平滑肌細(xì)胞增殖和巨噬細(xì)胞凋亡，動(dòng)脈粥樣硬化損傷加劇，斑塊有破裂的危險(xiǎn)[7]。

1.2 SOD

196 9年McCord與Fridovich[8]發(fā)現(xiàn)，在生化反應(yīng)過程中O2獲得一個(gè)電子還原生成超氧自由基（O2-），進(jìn)而經(jīng)過紅血球的分離精制后獲得O2-的清除滅活酶，并命名為超氧化物歧化酶（superoxide dismultase，SOD）。SOD是廣泛存在于生物體內(nèi)的一類金屬蛋白酶，按其所含金屬輔基不同可分為3種，第一種是含銅（Cu）鋅（Zn）金屬輔基的稱（Cu.Zn-SOD），最為常見的一種酶，主要存在于機(jī)體細(xì)胞漿中；第二種是是含錳（Mn）金屬輔基的稱（Mn-SOD），存在于真核細(xì)胞的線粒體和原核細(xì)胞內(nèi)；第三種是含鐵（Fe）金屬輔基的稱（Fe-SOD），存在于原核細(xì)胞中[9]。Cu.Zn-SOD在人體內(nèi)起主要作用的物質(zhì)，它是活性氧清除反應(yīng)過程中第一個(gè)發(fā)揮作用的抗氧化酶[10-11]，可以同谷胱甘肽過氧化物酶（glutathioneperoxidase，GPx）、過氧化氫酶（catalase，CAT）一起徹底清除耗氧過程中產(chǎn)生的O2-和H2O2等有害物質(zhì)，在生命活動(dòng)中扮演著極其重要的角色，常用于自身免疫性疾病及心肌缺血與缺血再灌注綜合癥等多種疾病的治療[12]。它是生物體內(nèi)清除自由基的首要物質(zhì)，維持機(jī)體代謝平衡，對抗與阻斷氧自由基對細(xì)胞造成的損害，并及時(shí)修復(fù)受損細(xì)胞[13]。

1.3 GSH

GSH是人類細(xì)胞質(zhì)中自然合成的一種小分子肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基（mercapto group，-SH），廣泛分布于機(jī)體各器官內(nèi)。它作為細(xì)胞內(nèi)重要的調(diào)節(jié)代謝物質(zhì)，既是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及丙糖脫氫酶的輔酶，參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，并能激活多種酶，促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝[14]。它的要生理功能是清除自由基、抗氧化、抗衰老。機(jī)體內(nèi)新陳代謝產(chǎn)生的許多自由基會(huì)損傷細(xì)胞膜，侵襲生命大分子，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生。Flreeman等[15]研究認(rèn)為：還原型谷胱甘肽（GSH）在肝臟是重要的自由基清除劑。GSH是機(jī)體抗氧化損傷系統(tǒng)的重要組成部分，通過谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶（GST）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）的催化，對各種電子化合物及過氧化物的解毒起到重要作用.。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)GSH總量下降、線粒體攝取GSH減少時(shí)，可致線粒體內(nèi)GSH水平降低而誘發(fā)和加重氧化應(yīng)激損傷。

2 ROS、SOD、GSH與糖尿病血管病變的關(guān)系

2.1 ROS與糖尿病血管病變

目前對糖尿病發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但越來越多的研究表明高葡萄糖引起的氧化應(yīng)激，特別是線粒體活性氧簇（ROS）的過度產(chǎn)生，在DM發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[16]。糖尿病在高血糖條件下產(chǎn)生ROS，激活核因子-kB（NF-kB），啟動(dòng)線粒體的損傷。ROS是反應(yīng)氧化應(yīng)激總水平的指標(biāo)[17]。氧化應(yīng)激素通過影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，引發(fā)血管炎癥，導(dǎo)致糖尿病血管病變[18]。ROS可經(jīng)細(xì)胞膜和離子通道自由出入細(xì)胞，導(dǎo)致氧化損傷連鎖反應(yīng)。ROS氧化作用強(qiáng)，可直接氧化和損傷DNA、蛋白質(zhì)、脂類，還可激活細(xì)胞內(nèi)多種應(yīng)激敏感信號(hào)通路，這些信號(hào)通路與胰島素抵抗和β細(xì)胞功能受損密切相關(guān)。多種途徑導(dǎo)致糖尿病模型中ROS的水平增高，包括：（1）葡萄糖自身氧化的增加；（2）糖基化終末產(chǎn)物（AGE）的生成增加；（3）線粒體超氧化物的生成增加；（4）蛋白激酶C依賴的NADPH氧化酶的活化；（5）非偶聯(lián)的內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）的活化[19-21]。業(yè)已證明，ROS在血管病理生理過程起重要作用[18]。生理情況下，ROS可以調(diào)節(jié)細(xì)胞功能、受體信號(hào)和免疫反應(yīng)等。但是當(dāng)其生成過剩時(shí)，其可以通過影響血管平滑肌和炎癥細(xì)胞的生長及遷移、細(xì)胞外基質(zhì)的改變、內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、轉(zhuǎn)錄因子（NF-kB，AP-1）的活化、炎癥細(xì)胞因子和粘附分子（ICAM-l，VCAM-1，E選擇素）的過度表達(dá)，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而加劇糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生[22]。由此可見ROS通過激活線粒體、DNA氧化損傷及影響基因表達(dá)等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)DM病的發(fā)生發(fā)展。

2.2 SOD與糖尿病血管病變

SOD是體內(nèi)具有直接清除自由基功能的酶，可促使產(chǎn)生過氧化（lipidper-ox idation，LPO）的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，減少丙二醛（MDA）對機(jī)體的損害，保持機(jī)體的氧化和抗氧化系統(tǒng)的平衡，在糖尿病血管病變中具有十分重要的意義[23]。張氏等[24]用鏈脲佐菌素（STZ）建立糖尿病大鼠模型，觀察其早期心肌損害的組織病理特點(diǎn)與血清炎性介質(zhì)及SOD、P物質(zhì)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：DM大鼠模型心肌改變表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、玻璃樣變與間質(zhì)纖維組織增生；血清炎癥因子明顯增高，SOD、P物質(zhì)降低。范氏等[25]研究發(fā)現(xiàn)SOD能恢復(fù)內(nèi)皮功能、改善神經(jīng)內(nèi)膜的血流及腦部的信使傳導(dǎo)速度。隨著患者SOD水平逐步降低，抗氧化能力降低，不能將其及時(shí)地清除時(shí)，必然導(dǎo)致自由基在體內(nèi)的大量堆積，加重組織細(xì)胞的損害，導(dǎo)致其功能的受損，從而加快糖尿病綜合癥的發(fā)生[26]。因此提高人體內(nèi)SOD的有效值，可降低糖尿病血管并發(fā)癥的損傷。

2.3 GSH與糖尿病血管病變

糖尿病患者由于高糖時(shí)葡萄糖的自動(dòng)氧化增多及非酶糖化反應(yīng)過程中非酶糖基化終產(chǎn)物（AGES）的形成需通過氧化反應(yīng)，會(huì)引起大量的自由基蓄積，同時(shí)由于醛糖還原酶通路活性增強(qiáng)，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的含量降低，導(dǎo)致還原型谷胱甘肽過氧化物酶含量降低，機(jī)體抗氧化能力降低，引起廣泛的自由基損傷[27]。高血糖時(shí)，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸／煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH／NAD）比例增加，GSH水平減少，內(nèi)皮細(xì)胞對H2O2損害的易感性增加[28]。氧化型谷胱甘肽，還原型谷胱甘肽（GSSG／GSH）比值升高是糖尿病患者抗氧化能力下降的原因之一。胡氏等[29]通過對36例T2DM患者靜滴GSH 1.8 g／d，共2周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GSH明顯降低總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應(yīng)蛋白（s-CRP）、內(nèi)皮素（ET）的濃度，提高血清過氧化氫酶（CAT）超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性。說明GSH具有提高DM患者的抗氧化能力、減輕血管內(nèi)炎癥和保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用。其作用機(jī)制與GSH治療與其減少或直接淬滅自由基，提高血清脂蛋白脂酶和肝脂酶的活性有關(guān)。

3 中藥對糖尿病相關(guān)指標(biāo)的研究

3.1 中藥治療糖尿病的作用機(jī)制

糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇。其病機(jī)演變規(guī)律始則陰虛熱盛，繼則氣陰兩虛，終則陰陽兩虛[30]?！梆鲅宰杳}絡(luò)”是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)制所在[31]。中藥治療DM及其并發(fā)癥非單純降血糖，增加胰島素分泌，是多途徑、多靶點(diǎn)作用，包括：（1）具有胰島素樣作用；（2）抑制醛糖還原酶活性，阻斷多元醇代謝通路；（3）抑制蛋白質(zhì)糖基化；（4）清除自由基，抗脂質(zhì)過氧化；（5）降低血脂，改善血液流變性；（6）調(diào)節(jié)脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂：（7）增加胰島素受體數(shù)或提高其親和力，提高對胰島素的敏感性；（8）拮抗升糖激素；（9）調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌功能；（10）提升機(jī)體免疫功能，延緩并發(fā)癥發(fā)生等[32-33]。

3.2 中藥治療糖尿病血管并發(fā)癥

3.2.1 中藥單體 研究顯示，川芎嗪、酚酸B、酮II、葛根素、葛根異黃酮等中藥提取物質(zhì)，絞股藍(lán)、苦瓜、桑葉、丹參、紅景天、黃芪等單味中藥，能降血糖，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，對糖尿病血管并發(fā)癥具有改善作用[34]。許氏等[35]研究發(fā)現(xiàn)山茱萸最佳配伍組合，通過抑制高糖所致的氧化應(yīng)激，提高SOD、GSH-Px活力，降低SOD，MAD的含量，達(dá)到防治糖尿病血管病變的目的。李氏等[36]發(fā)現(xiàn)香椿葉總黃酮能降低早期DM大鼠的血糖值，提高SOD活力，降低MDA水平。表明香椿葉總黃酮具有降血糖作用，對早期DM引起的氧化應(yīng)激損傷具有一定保護(hù)作用。李氏等[37]實(shí)驗(yàn)表明，大黃醇提物能提高糖尿病肥胖大鼠的胰島素敏感性，降低其血漿FFA、血脂水平。苗氏等[38]通過測空腹血糖值和血清血糖水平，觀察玉米須總皂苷對糖耐量降低小鼠模型和體外α-葡萄糖苷酶活力的影響。結(jié)果顯示玉米須總皂苷有明顯改善地塞米松引起小鼠糖耐量降低的作用，可抑制α-葡萄糖苷酶活力。葉氏等[39]觀察了地骨皮提取液對糖尿病肥胖大鼠血清炎癥因子及抗氧化功能的影響，結(jié)果顯示：地骨皮提取液可能通過降低NO的細(xì)胞毒性作用，增強(qiáng)SOD的活性，清除氧自由基，通過降低TNF-α、IL-6的血清水平，減輕炎癥反應(yīng)，來保護(hù)DM肥胖大鼠的血管內(nèi)皮功能，對血管并發(fā)癥具有防治作用。

3.3.2 中藥復(fù)方 已有的中藥復(fù)方，如：疏肝活血方、血府逐瘀湯、通心絡(luò)、黃連解毒湯、麝香保心丸、糖復(fù)康、復(fù)方糖脈平膠囊等對糖尿病血管病變的治療有較好的療效。（1）參芪復(fù)方：痰濁和瘀血是糖尿病血管病變中的重要發(fā)病因素，且瘀血貫穿了消渴及其變證發(fā)病的始終。以此為出發(fā)點(diǎn)，謝氏[33]在結(jié)合前人經(jīng)驗(yàn)和自身長期臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上自擬具有益氣養(yǎng)陰、清熱生津、活血化瘀功效的參芪復(fù)方（人參、黃芪、淮山藥、山茱萸、生地黃、天花粉、丹參、制大黃等），以補(bǔ)本虛為主，瀉標(biāo)實(shí)為輔，治療糖尿病及其并發(fā)癥，臨床效果顯著。參芪復(fù)方可下調(diào)糖尿病大血管病變大鼠主動(dòng)脈NADPH氧化酶亞基p22phox和p47phox的mRNA表達(dá)，從而減少NADPH氧化酶的活化，進(jìn)而減少ROS的產(chǎn)生，降低機(jī)體氧化應(yīng)激的水平。（2）糖脈平膠囊：臨床發(fā)現(xiàn)糖脈平膠囊（女貞子提取物、黃芪、黃連、水蛭等），發(fā)現(xiàn)經(jīng)糖脈平膠囊治療后，糖尿病患者超氧化物歧化酶（SOD）活性增強(qiáng)，脂質(zhì)過氧化物（LPO）和ET含量降低，接近正常值，說明糖脈平膠囊能增加血管內(nèi)壁SOD活性，清除LPO，降低ET的含量，防止形成動(dòng)脈粥樣硬化，保護(hù)血管內(nèi)皮免受損傷[34]。（3）消可寧顆粒：消可寧顆粒（制大黃、制附子、生黃芪提純濃縮）能提高SOD活性及含量，保持機(jī)體內(nèi)氧化與抗氧化之間的平衡，對抗糖尿病時(shí)微動(dòng)脈氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)微動(dòng)脈[35]。（4）復(fù)脾湯：鄭氏等[36-37]研究顯示復(fù)脾湯（黃芪、人參、淮山藥、茯苓、白術(shù)、五味子、麥冬、生地黃、丹參、當(dāng)歸、蒼術(shù)、炒萊菔子、炒神曲、炒麥芽等）能夠降低血糖、LPO水平，升高SOD水平，改善血流變異常。

4 總結(jié)

ROS、SOD、GSH與糖尿病血管病變關(guān)系密切，三者在機(jī)體內(nèi)水平的變化對糖尿病及其血管病變有較大影響。國內(nèi)外研究表明[45-47]ROS、GSH、SOD在糖尿病血管并發(fā)癥中起著重要作用。糖尿病患者機(jī)體的長期高血糖可與SOD活性中心的賴氨酸結(jié)合，產(chǎn)生糖基化反應(yīng)，使SOD活性下降，GSH合成酶糖化，體內(nèi)GSH含量下降[48]。這些抗氧化酶類活性的下降導(dǎo)致氧自由基的升高，氧自由基升高導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷發(fā)生，逐漸發(fā)展為血管并發(fā)癥的出現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生血管并發(fā)癥后SOD和GSH-Px的活性進(jìn)一步下降，血管損傷進(jìn)一步加重[48]。綜合以上研究表明中藥干預(yù)糖尿病可降低ROS，升高SOD、GSH水平，達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，降低糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病率。在一定程度上揭示了中藥治療糖尿病及其并發(fā)癥的機(jī)理和作用靶點(diǎn)。單味中藥或提取物治療糖尿病具有用藥方便、療效穩(wěn)定、針對性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，中藥復(fù)方則從不同途徑、不同環(huán)節(jié)起到治療糖尿病及其并發(fā)癥的作用，發(fā)揮多靶點(diǎn)的治療效果[49]。然而中藥調(diào)節(jié)ROS、SOD、GSH表達(dá)的作用機(jī)制目前尚未完全闡明，有待進(jìn)一步研究。對糖尿病及其并發(fā)癥的治療，我們現(xiàn)代的研究應(yīng)該在中醫(yī)經(jīng)典理論的基礎(chǔ)上，結(jié)合ROS、SOD、GSH與糖尿病的關(guān)系，加強(qiáng)中藥治療DM作用機(jī)制的系統(tǒng)研究，并從中醫(yī)學(xué)自身的特色與優(yōu)勢出發(fā)，積極研發(fā)新的中成藥。

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