朱勇

狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)最常見(jiàn)的內(nèi)臟損害，而腎臟損害是預(yù)測(cè)SLE死亡的重要指標(biāo)，并與生存期縮短獨(dú)立相關(guān)［1］。其治療包括誘導(dǎo)緩解治療和維持治療，誘導(dǎo)緩解通常應(yīng)用皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺(cytoxan，CTX)較多，但因CTX不良反應(yīng)較大，其長(zhǎng)期應(yīng)用受到限制。來(lái)氟米特(leflunomide，LEF)是一種新型免疫抑制劑，具有抑制T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答作用。本文通過(guò)對(duì)我院2009年9月至2011年5月收治的37例狼瘡性腎炎患者臨床資料進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，觀察LEF治療LN的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年9月至2011年5月收治的LN患者37例，均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1997年制定 SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，狼瘡基本活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus dis-ease activity index，SLEDAI)＞9。排除孕婦及哺乳期女性及使用免疫抑制劑相關(guān)禁忌證者。所有患者均簽訂治療知情同意書(shū)。37例患者均為初次治療，且未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑(如CTX、霉酚酸酯類等)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組19例，男3例，女16例;年齡18～61歲，平均年齡(33.10 ±8.25)歲;血清白蛋白(ALB)平均(25.61±9.62)g/L，24 h 尿蛋白定量平均(3.36 ±0.41)g/d，血清補(bǔ)體C3平均(0.68 ±0.25)g/L，SLEDAI評(píng)分平均為(10.82 ±1.74)，血肌酐(Scr)平均(173.62 ± 72.26)μmol/L，抗 ds-DNA滴度平均621.56±42.62;對(duì)照組18例，男3例，女15例;年齡20～61歲，平均年齡(35.15±7.34)歲，ALB 平均(25.84 ±9.27)g/L，24 h尿蛋白定量平均(3.24 ± 0.38)g/d，血清補(bǔ)體C3 平均(0.71 ±0.27)g/L，SLEDAI評(píng)分平均 11.25 ±1.96，Scr平均(170.65±76.24)μmol/L，抗 ds-DNA 滴度平均 619.23 ±46.21。以上指標(biāo)2組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法 2組患者均給予基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素潑尼松片治療，每天口服1 mg/kg(劑量50～60 mg/d)，連用 4周后根據(jù)患者的病情和耐受情況，逐步減量，至6個(gè)月時(shí)減少至維持劑量5～10 mg/d;觀察組同時(shí)給予LEF 20 mg/d治療，持續(xù)6個(gè)月，用藥過(guò)程中依據(jù)患者的具體情況尤其是不良反應(yīng)酌情改量或停用。對(duì)照組采用CTX 1.0 g/1.73 m2加入0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，1次/月，6個(gè)月為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)2組患者用藥期間的臨床狀況進(jìn)行觀察評(píng)估，以判斷療效和預(yù)后。監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括體質(zhì)量、血壓、血常規(guī)、尿常規(guī)及尿沉渣、ALB、SCr、24 h尿蛋白定量、肝腎功能、抗雙鏈DNA抗體滴度、補(bǔ)體C3。治療6個(gè)月后行SLEDAI評(píng)估及療效分析，記錄所發(fā)生的不良反應(yīng)，并對(duì)嚴(yán)重者及時(shí)進(jìn)行處理。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解:臨床癥狀、體征均消失，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，尿沉渣檢測(cè)正常，ALB及Scr正常;部分緩解:臨床癥狀體征明顯妤轉(zhuǎn)，尿蛋白及尿紅細(xì)胞明顯減少，24 h尿蛋白定量較治療前下降50%以上，腎功能好轉(zhuǎn);無(wú)效:臨床癥狀、體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或尿蛋白及紅細(xì)胞無(wú)明顯示改變，24 h尿蛋白定量較治療前下降50%以下。完全緩解與部分緩解合計(jì)為有效［3］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療后觀察組有效率優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組觀察指標(biāo)比較 2組除血清補(bǔ)體C3外，其他各項(xiàng)指標(biāo)與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2組血清補(bǔ)體C3雖較治療前有一定改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而觀察組與對(duì)照組治療后抗ds-DNA滴度比較，降低更明顯(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后臨床指標(biāo)變化比較±s

表2 2組治療前后臨床指標(biāo)變化比較±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對(duì)照組比較，#P ＜0.05

?

2.3 不良反應(yīng) 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組發(fā)生不良反應(yīng)的患者，均經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，未影響治療。見(jiàn)表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討論

腎臟是SLE最常受累的內(nèi)臟器官之一。通過(guò)臨床檢查發(fā)現(xiàn)幾乎100%的SLE患者腎臟都有受累，而且LN是SLE患者發(fā)展至ESRD或死亡的最常見(jiàn)原因。因此，LN的誘導(dǎo)緩解對(duì)于控制狼瘡活躍至關(guān)重要。傳統(tǒng)的LN治療方案是糖皮質(zhì)激素和CTX聯(lián)合應(yīng)用，雖然能夠明顯提高LN的療效，但CTX的不良反應(yīng)發(fā)生率高［4］，其毒副作用以骨髓抑制、肝毒性等為主，特別是繼發(fā)感染率較高，且起效較慢。借鑒目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的原則，采用2種或2種以上免疫抑制劑聯(lián)合免疫干預(yù)治療，這樣不僅能提高療效，而且可以降低每種免疫抑制劑用量，減少藥物毒副作用。LEF是一種新型免疫抑制劑，通過(guò)抑制二氫乳酸脫氫酶的活性而抑制嘧啶的合成，抑制B淋巴細(xì)胞的增殖而減少抗體的生成，抑制核因子NF-κB的活化而阻斷炎性因子的表達(dá)，抑制輔助性T細(xì)胞(Th1)效應(yīng)細(xì)胞的活化而調(diào)節(jié)Th1淋巴細(xì)胞向Th2淋巴細(xì)胞分化等多途徑的免疫效應(yīng)。LEF已廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，近年來(lái)，氟米特在LN的治療中取得了一定療效。初步結(jié)果顯示LEF誘導(dǎo)治療LN的療效與CTX相當(dāng)，而肝功能損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于CTX［5］。本組研究顯示，以LEF聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素為治療方案的觀察組與CTX治療的對(duì)照組臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，觀察組明顯低于對(duì)照組，組間發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)道［5］一致。2組抗ds-DNA滴度較治療前均有明顯下降，但觀察組抗ds-DNA滴度下降更顯著，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示氟米特聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療LN可能具有更強(qiáng)地減少自身抗體產(chǎn)生的能力。

1 Danila MI，Estel GJ，Zhang J，et al.Renaldamage isthemost important predictor of mortality within the damage index:datafrom LUMINA LXIV，a multiethnic US cohort.Rheumatology(Oxford)，2009，48:542-545.

2 王海燕主編.腎臟病學(xué).第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008.1326-1330.

3 鄒霓，謝冰，李建設(shè).環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合來(lái)氟米特治療難治性狼瘡腎病36例的臨床療效.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2011，34:34-36.

4 于峰，趙明輝.免疫抑制劑在狼瘡性腎炎治療中的應(yīng)用.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，29:498-500.

5 胡偉新，章海濤，孫海鷗，等.來(lái)氟米特維持治療狼瘡性腎炎的臨床療效.腎臟病與透析腎移植雜志，2008，17:224-228.