楊永錄，卜舒，陳冰

（成都醫(yī)學院體溫與炎癥四川省高校重點實驗室，成都 610500）

體溫恒定是機體進行新陳代謝和生命活動的必要條件。但健康老年男性和女性的體核溫度較健康青年男性和女性低0.4℃，雖然差異有統(tǒng)計學意義，但在生理學上對機體沒有影響［1－3］。老年人暴露于冷環(huán)境或熱環(huán)境中均會引起低溫或體溫過高，也會給身體帶來一定的風險，并且發(fā)病率和死亡率高于青年人［1，2，4，5］，了 解 衰 老對體溫調(diào)節(jié) 功 能 的 影 響 與機制對老年人健康的防護有重要意義。本文簡要綜述了目前關于老年人體溫調(diào)節(jié)功能變化與機制的研究進展。

1 體內(nèi)熱量平衡的意義

使用體溫計測量體核溫度的變化方法簡便，且能準確評估體內(nèi)熱量的變化。機體內(nèi)熱量維持相對恒定是由于產(chǎn)熱（機體代謝產(chǎn)熱、運動產(chǎn)熱或暴露于熱環(huán)境中吸收的熱量）與散失到周圍環(huán)境中的熱量處于平衡狀態(tài)。人和哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的溫度維持在正常范圍內(nèi)，才能使機體保持警覺狀態(tài)和完成各種生理活動，若腦溫度低于正常水平則會引起警覺降低，且出現(xiàn)生理功能紊亂［6］。

機體新陳代謝率和皮膚散熱量處于最低狀態(tài)，耗能最少，感到最舒適的環(huán)境溫度被稱為熱中性溫度區(qū)（thermoneutral zone）。在此溫度范圍內(nèi)，機體主要通過調(diào)節(jié)皮膚血流量控制散熱，不需改變機體代謝率或蒸發(fā)散熱來維持體溫恒定。當環(huán)境溫度低于熱中性溫度區(qū)，外周血管收縮，使皮膚血流量減少；環(huán)境溫度進一步降低時，機體必須通過骨骼肌的戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱，補充丟失到環(huán)境中的熱量，否則將出現(xiàn)低溫。引起代謝率增加的熱中性溫度區(qū)的下限溫度被稱為“下臨界溫度”（lower critical temperature）。當環(huán)境溫度進一步降低，代謝產(chǎn)熱不能補償丟失的熱量時，機體的體核溫度就會降低，并可能因低溫而導致死亡［1，7］。

環(huán)境溫度高于熱中性溫度區(qū)時，皮膚血流量增加引起皮膚溫度升高。但必須指出，即使皮膚血流量達到最大水平，皮膚溫度也不會超過體核溫度。當環(huán)境溫度接近體核溫度時，皮膚溫度和環(huán)境溫度的溫差就會越來越小，使皮膚傳導、對流和輻射散熱明顯減少或停止。因此，環(huán)境溫度高于熱中性溫度區(qū)，機體通過蒸發(fā)散熱的方式保持機體熱平衡，這種環(huán)境溫度被稱為上臨界溫度（upper critical temperature），是體核溫度和代謝水平增加的臨界點。在上臨界溫度，機體的血液重新分布，體表的血流量增加，使皮膚溫度升高到接近體核溫度。當環(huán)境溫度進一步升高，皮膚和體核溫度會同步升高，直到體溫調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)障礙。在這種高溫狀態(tài)下，蒸發(fā)散熱功能降低，使體核溫度逐漸升高，最后可導致機體因溫度過高而死亡。

研究證明，當機體在冷環(huán)境或熱環(huán)境下，維持體溫恒定幾乎涉及全身所有系統(tǒng)，即心血管、呼吸、內(nèi)分泌、腎臟、骨骼肌和免疫系統(tǒng)的相互協(xié)同和整合［1－3］。但隨著年齡的增加，這些系統(tǒng)的功能會自然衰退，且在全身會出現(xiàn)功能共鳴性（functions resonates）衰退，包括體溫調(diào)節(jié)功能［1］。例如，骨骼肌的衰老不僅會出現(xiàn)肌張力降低和收縮功能減退，而且會出現(xiàn)戰(zhàn)栗產(chǎn)熱減少，導致體溫降低；外周動脈硬化不僅危害心腦功能，同時由于收縮力降低可引起機體散熱過多而致體溫降低；尤其是當體溫低于35℃時，患者意識模糊，思維反應遲鈍，動作不協(xié)調(diào)，呼吸和心跳減慢，若不及時采取升溫保暖等措施，極易造成心跳驟停而猝死［1，2，4，5］。

2 老年人心血管系統(tǒng)變化對體溫調(diào)節(jié)的影響

皮膚的血液循環(huán)在皮下形成一個快速變化的保溫層（heat insulator），靠近皮膚表面血流量的多少決定了保溫層的厚度。流經(jīng)皮膚的血流量越多，血流中的熱量傳導到體表的距離就越短，有利于機體在熱環(huán)境中熱量的散失。反之，流經(jīng)皮膚的血流量越少，血液中熱量傳導到體表的距離就越大，有利于機體在冷環(huán)境中熱量的儲存。

2.1 衰老對冷暴露皮膚血流量和散熱的影響

皮膚血管的舒縮受交感神經(jīng)活動的控制。青年人支配皮膚血管的交感神經(jīng)放電頻率增加，其末梢釋放去甲腎上腺素和其共存遞質(zhì)（co-transmitter）神經(jīng)肽Y（NPY）與血管平滑肌上的腎上腺素a1和a2受體以及NPY Y1受體結(jié)合引起血管平滑肌收縮，使血管直徑變小，而減少皮膚血液流量，使皮膚溫度降低到接近環(huán)境溫度，有利于減少機體在冷環(huán)境中熱量的散失。另一個交感神經(jīng)共存遞質(zhì)三磷酸腺苷（ATP）及其受體P2x也參與平滑肌舒縮的調(diào)節(jié)，事實上這也是機體受到寒冷刺激時皮膚血管的反射性反應［8，9］。

老年人暴露于冷環(huán)境中，不僅能引起支配皮膚血管的交感神經(jīng)的放電率明顯降低，而且去甲腎上腺素合成和釋放也減少［6，10］，推測后者可能是隨著年齡的增加，體內(nèi)酪氨酸羥化酶的必須輔助因子（essential cofactor）生物效率降低，導致合成去甲腎上腺素減少。酪氨酸是合成去甲腎上腺素的基本原料，在酪氨酸羥化酶的催化作用下合成多巴，再經(jīng)多巴脫羧酶作用合成多巴胺，后者進入囊泡中，由多巴胺β－羥化酶催化進一步合成去甲腎上腺素，并與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于囊泡中。老年人NPY和ATP的合成與釋放基本停止，交感神經(jīng)釋放共存遞質(zhì)功能幾乎完全喪失［10］。老年人皮膚血管收縮功能減弱，在寒冷環(huán)境中保持熱量的能力降低，從而導致體核溫度下降。

2.2 衰老對熱暴露皮膚血流量和散熱的影響

正常人暴露于熱環(huán)境中，會引起皮膚和體核溫度上升，伴隨著交感縮血管纖維緊張性降低使皮膚血管舒張；如果體核溫度持續(xù)上升，支配皮膚的交感舒血管神經(jīng)纖維興奮釋放乙酰膽堿與血管平滑肌細胞膜上M受體結(jié)合引起血管舒張，進一步提高皮膚血液流量，促進皮膚散熱。同時乙酰膽堿與汗腺上M受體結(jié)合后引起出汗反應，增加蒸發(fā)散熱。

老年人暴露于熱環(huán)境中，血管反射性舒張開始的時間延遲，血管最大舒張力降低［10，11］。用精氨酸酶抑制劑治療能提高老年人在熱環(huán)境中的血管舒張反應［1］。

用熱刺激正常成人局部皮膚，使傷害性熱覺瞬時感受器電位V1傳入神經(jīng)纖維興奮，能引起局部血液流突然而短暫的增加。熱刺激引起一氧化氮的釋放使血管平滑肌舒張；一氧化氮也能抑制去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維的活動，使血管舒張。然后，血管舒張反應會逐漸減弱，目前不清楚反應減弱是血管舒張功能的降低還是血管緊張性的恢復［9］。

老年人對熱刺激局部皮膚使傷害性熱覺瞬時感受器電位V1傳入神經(jīng)纖維興奮引起局部血管舒張反應降低，這與老年人全身熱暴露時皮膚血管舒張反應減弱是相似的［10］。其原因一方面是由于老年人精氨酸生物利率降低使一氧化氮合成減少，另一方面是由于活性氧族的積聚引起一氧化氮降解增多［1］，降低了老年人在熱環(huán)境中散熱的能力，導致他們體核溫度升高。

2.3 衰老引起心血管系統(tǒng)變化對體溫調(diào)節(jié)的影響

冷暴露或熱暴露引起皮膚血流量的變化不是單一的皮膚血管反應，而是機體對內(nèi)外環(huán)境溫度變化引起心輸出量重新分布和維持血壓恒定的綜合性心血管反應。

老年人暴露于熱環(huán)境中，心輸出量增加反應明顯小于青年人，通常認為是老年人腎上腺素能受體敏感性降低所致；分布于心臟β1－受體敏感性也降低，影響與交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素的結(jié)合，使心臟的每搏輸出量減少。老年人在熱環(huán)境中內(nèi)臟血流量的增加多于皮膚血液流量的增加，這可能與老年人內(nèi)臟交感神經(jīng)的緊張性放電減少引起內(nèi)臟血管舒張有關［12］。老年人暴露于冷環(huán)境，心血輸出量只有少量的增加；但血壓較青年人升高，特別是從熱中性溫度區(qū)突然轉(zhuǎn)移到冷環(huán)境中血壓升高更明顯，這與老年人大動脈硬化有關。隨著年齡的增長皮膚逐漸老化，真皮層萎縮變薄和皮下脂肪減少也是導致老年人在冷環(huán)境中皮膚溫度降低的原因之一［1］。

3 老年人出汗功能的變化

在熱中性溫度區(qū)，總散熱量等于產(chǎn)熱量，臨床上曾采用稱患者體質(zhì)量的方法計算每天的能量平衡。當環(huán)境溫度高于皮膚溫度時，皮膚傳導、對流和輻射散熱減少甚至停止，機體出汗散熱。老年人暴露于熱環(huán)境中，全身和局部出汗反應減弱現(xiàn)象并不是在全身汗腺同時出現(xiàn)，而是隨著年齡增大逐漸減弱，首先出現(xiàn)下肢出汗減弱，然后逐漸發(fā)展到軀干、上肢體，最后是前額［13］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，老年人不僅熱刺激激活汗腺的數(shù)量減少，而且汗腺分泌汗液的功能降低的更明顯，這種現(xiàn)象是汗腺結(jié)構(gòu)的變化（汗腺萎縮）還是汗腺對膽堿能纖維敏感性降低所導致出汗減少，目前不清楚。

4 老年人機體產(chǎn)熱功能的變化

人體在冷環(huán)境中不斷散熱的情況下，要維持體溫的恒定必須依靠機體完善的產(chǎn)熱機能。人體產(chǎn)熱主要是通過骨骼肌的戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱及BAT的非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱完成。在冷環(huán)境中骨骼肌戰(zhàn)栗產(chǎn)熱量大約占機體總熱量的1/3［13］，但這種產(chǎn)熱作用隨著機體的衰老產(chǎn)熱量逐漸降低［1，7］。老年人骨骼肌產(chǎn)熱減少的主要原因是在自然增齡過程中，多因素作用于神經(jīng)肌肉鏈一個或多個環(huán)節(jié)引起骨骼肌的質(zhì)量下降和肌張力降低［1，15］。

機體除了骨骼肌的戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱外，所有組織器官都有非戰(zhàn)栗性代謝產(chǎn)熱的功能，其中BAT的代謝產(chǎn)熱量最多，約占非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱總量的70%［16］。人和動物在冷環(huán)境中，BAT的生熱量是基礎條件下的2倍［1］。將嚙齒類動物暴露在10℃環(huán)境中5～10d后，BAT及解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）含量顯著增加。這一過程是通過交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素與BAT細胞膜β3－腎上腺受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，催化 ATP 生成 3’，5＇-環(huán)磷酸腺苷（cAMP），觸發(fā)BAT胞內(nèi)脂滴中甘油三酯水解為甘油和脂肪酸，并在線粒體中氧化［1］。BAT線粒體內(nèi)膜上分布的UCP1通過促進氧化呼吸鏈驅(qū)出的質(zhì)子重新進入線粒體，而造成氧化磷酸化解偶聯(lián)，使能量繞過ATP合成，產(chǎn)生熱量以增加體溫［16］。因此，BAT是冷環(huán)境下非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱的主要來源，在維持體內(nèi)能量平衡和體溫調(diào)節(jié)中起重要作用。

老齡大鼠的BAT和UCP1均減少，可能導致老齡大鼠維持體核溫度的能力下降50%～60%，而出現(xiàn)低溫現(xiàn)象［16，17］。去甲腎上腺素可增加BAT線粒體中UCP1的數(shù)量，說明BAT產(chǎn)熱很大程度上受交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)［18］。老齡大鼠交感神經(jīng)的活動不僅未減弱，反而出現(xiàn)活動增強現(xiàn)象，說明交感神經(jīng)傳出到BAT的信號增強，但其引起B(yǎng)AT產(chǎn)熱作用卻減弱［7］。給大鼠去甲腎上腺素后，青年大鼠耗氧量大于老齡鼠，表明同樣強度的刺激作用于老齡鼠和青年大鼠的交感神經(jīng)，青年大鼠產(chǎn)熱效應要大于老齡鼠，提示這種現(xiàn)象可能與BAT的腎上腺素β受體變化有關［7］。目前認為，老年人在冷環(huán)境中產(chǎn)熱減少主要與BAT細胞萎縮，BAT線粒體中UCP1的數(shù)量和β腎上腺受體減少所致有關［1，3］。

5 老年人皮膚溫度敏感性的變化

準確地感知環(huán)境溫度對啟動冷暴露和熱暴露引起的生理反應非常重要，特別是皮膚溫度感覺能為維持體溫的最佳恒定狀態(tài)提供調(diào)節(jié)輸入信號［19］。但老年人的溫度敏感性隨年齡增加而降低，尤其是熱感覺比冷感覺降低的更明顯［1，20］。當老年人所處環(huán)境溫度降低到熱中性溫度區(qū)以下，并允許將室內(nèi)溫度調(diào)節(jié)到自我感覺舒適的溫度時，其反應所需要的時間比青年人長［7］。青年人能夠分辨1℃左右的溫差，而老年人通常不能分辨＜4℃的溫差，這樣就不能及時將溫度信號傳入到體溫調(diào)節(jié)中樞，因而也不能快速做出防御性體溫調(diào)節(jié)反應［1，20］。老年人溫度敏感性和溫度感知能力降低的特點是先從下肢遠端減弱，然后逐漸發(fā)展到上肢和軀干［21］。

老年人溫度敏感性和溫度感知能力降低的原因，可能與皮膚老化而引起皮膚溫度感受器的密度降低、皮膚血流量減少、感覺神經(jīng)纖維的損耗以及傳導速度降低有關［1，20］。在老年人非暴露部位皮膚觀察到，每3mm2橫截面積皮膚中的微小血管數(shù)量較青年人減少達30%［22］。在靈長類動物中發(fā)現(xiàn)，冷覺感受器的功能活動高度依賴氧的供給［20］。所以，當老年人皮膚微血管減少引起皮膚血液供應量降低，可導致供氧不足影響皮膚溫度感受器的功能，最終可導致與年齡相關的溫度敏感性降低。

用共聚焦顯微鏡在人體發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)纖維支配緊靠表皮下的真皮乳頭層微血管，皮膚微血管循環(huán)功能降低，會直接影響溫度敏感神經(jīng)纖維的功能［23］。目前認為外周神經(jīng)纖維損耗以及傳導速度降低也是老年人溫度敏感性降低的兩個主要因素［1］。在老齡小鼠外周神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)中發(fā)現(xiàn)，由于參與動作電位上升支80%內(nèi)向電流形成的電壓依賴性鈉離子通道Nav1.8和參與體溫調(diào)節(jié)的溫度敏感性陽離子通道瞬時感受器電位V1均明顯減少，因而影響膜通道蛋白對外周傳入信號的轉(zhuǎn)導［24］。另外，下肢神經(jīng)Nav1.8和TRPV1減少更明顯，與前面提到的老年人下肢遠端的溫度敏感性降低最明顯的臨床特點一致［21，24］。

6 老年人行為性體溫調(diào)節(jié)的變化

人體體溫相對恒定有賴于自主性體溫調(diào)節(jié)和行為性體溫調(diào)節(jié)的功能活動。在熱中性溫度區(qū)，體溫的恒定主要依賴自主性體溫調(diào)節(jié)。但在極端環(huán)境溫度條件下，自主性體溫調(diào)節(jié)則不能維持體溫的恒定，而主要依賴于行為性體溫調(diào)節(jié)。行為體溫調(diào)節(jié)反應通常出現(xiàn)在自主性調(diào)節(jié)之前，只要皮膚溫度感受器感受到環(huán)境溫度的變化或眼睛看到以及耳朵聽到溫度變化的信息，就會增減衣服和打開保暖或降溫設置。目前對于老年人行為性溫度調(diào)節(jié)的研究比較少，但通常認為老年人行為性體溫調(diào)節(jié)能力較青年成人降低，主要是老年人溫度敏感性的降低，延緩了對環(huán)境溫度變化的感知，而延遲了行為性調(diào)節(jié)活動［1］。另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能減弱也可能是行為性體溫調(diào)節(jié)能力降低的原因之一［8］。

7 小結(jié)

綜上所述，老年人不僅體溫調(diào)節(jié)功能降低，而且對高溫和低溫環(huán)境的耐受力也有限。其主要原因是：1）體溫調(diào)節(jié)幾乎涉及全身所有系統(tǒng)，老年人機體各系統(tǒng)功能的自然衰退在體內(nèi)產(chǎn)生共鳴效應（包括體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)），而影響了體溫恒定的維持；2）老年人不僅動脈管壁硬化和彈性降低，而且暴露于冷環(huán)境中支配皮膚血管的交感神經(jīng)放電率降低和去甲腎上腺素合成與釋放也減少，使血管收縮功能減弱，引起機體散熱增加，導致機體保持熱量的能力降低；3）老年人冷暴露時戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱能力減弱與衰老伴隨骨骼肌質(zhì)量降低和皮膚血流量減少有關；4）老年人BAT非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱能力減弱與BAT質(zhì)量和/或UCP水平降低有關；5）老年人暴露于熱環(huán)境中散熱功能降低與全身出汗減少和皮膚血管反射性舒張功能減弱有關；6）老年人行為性體溫調(diào)節(jié)能力降低，主要由老年人溫度敏感性降低而延緩了對環(huán)境溫度變化的感知和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能減弱所致。

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