李衛(wèi)雄，尹學(xué)亮，黎教武，譚文澤，陳健佳

（佛山市樂(lè)從醫(yī)院 內(nèi)科，廣東 佛山 528315）

特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），目前尚無(wú)理想的治療手段，臨床主要以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物治療為主。依達(dá)拉奉（Edaravone）作為一種有效的自由基清除劑，已經(jīng)用于治療腦、心臟等多器官的缺血／再灌注損傷，肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、帕金森?。≒D）、阿爾茨海默?。ˋD）、多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)性疾病和肝纖維化病變等多種人類疾病。在BLM 誘導(dǎo)的兔子的肺纖維化模型中，也表現(xiàn)出了抗肺纖維化的作用。由于國(guó)內(nèi)外有關(guān)依達(dá)拉奉在治療IPF 應(yīng)用的報(bào)道較少。我們采用依達(dá)拉奉治療IPF，進(jìn)一步觀察其臨床療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇對(duì)象為我院2007年1月至2012年1月的門診和住院患者。入選條件：符合以下所有的主要診斷條件和至少3／4的次要診斷條件患者入選。主要診斷條件：①排除已經(jīng)明確原因的間質(zhì)性肺疾病；②肺功能為限制性通氣功能障礙和（或）氣體交換障礙；③胸部HRCT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，可伴有極少量毛玻璃影；④經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）或BALF 檢查不支持其他疾病的診斷。次要診斷條件：①年齡＞50歲；②隱匿起病或不明原因的進(jìn)行性呼吸困難；③病程＞13mon；④雙肺聽(tīng)診可聞及吸氣性Vel－cro羅音。42例患者符合條件，隨機(jī)分為2組：治療組22例，男12例，女10例，年齡50～72歲，平均（62.1±7.9）歲，病程4.8～12.5mon，平均（7.5±3.3）mon；對(duì)照組20例，男11例，女9例，年齡51～72歲，平均（64.2±8.3）歲，病程4.6～12.6mon，平均（7.4±3.4）mon。2組在性別、年齡和病程方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 治療方法

治療組：依達(dá)拉奉30mg溶于100mL生理鹽水靜脈滴注，2次／d，每日用量60 mg，連續(xù)2 周；對(duì)照組：甲基強(qiáng)的松龍40mg溶于20 mL 生理鹽水靜脈滴注，2次／d，每日用量80mg，連續(xù)2周。若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)終止試實(shí)并作相應(yīng)處理。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后分別觀察并記錄呼吸情況及咳嗽等臨床癥狀，動(dòng)態(tài)檢測(cè)胸部HRCT、肺功能測(cè)定、動(dòng)脈血?dú)夥治?、腎功能、鉀、鈉和血壓等有關(guān)指標(biāo)。

1.4 療效判斷

顯效：①呼吸道癥狀減輕，運(yùn)動(dòng)耐力增強(qiáng)；②HRCT 異常征象明顯減少；③肺功能表現(xiàn)TLC、VC、DLCO、PaO2 明顯改善。具體如下：TLC 或VC 增加≥10%，或至少增加≥200 mL；DLCO 增加≥15%；SaO2增加＞4% ；心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中PaO2增加＞10.533Kpa（具有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上者認(rèn)為肺生理功能改善）。有效：癥狀和HRCT 有所改善但不如顯效明顯，肺功能測(cè)定各項(xiàng)數(shù)據(jù)改善但未達(dá)到顯效指標(biāo)者。無(wú)效：①癥狀加重，特別是呼吸困難和咳嗽；②HRCT 上異常影像增多，特別是出現(xiàn)了蜂窩肺或肺動(dòng)脈高壓跡象；③肺功能惡化。以下數(shù)據(jù)供參考：TLC或VC下降≥10%或下降I＞200mL；DLCO 下降≥15% ；PaO2下降≥4%（具有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上者認(rèn)為肺功能惡化）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件包，變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用方差分析處理，組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為有差異顯著標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)果分析

2組患者住院治療后主要臨床觀察指標(biāo)緩解天數(shù)及住院時(shí)間相同，治療組和對(duì)照組在呼吸情況和咳嗽等癥狀，動(dòng)態(tài)檢測(cè)胸部HRCT、肺功能測(cè)定、動(dòng)脈血?dú)夥治龅确矫鏌o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療2周，2組均有明顯療效。顯效：治療組17／22（77%），對(duì)照組16／20（80%），其余均為有效，總體有效率為100%。

2.2 安全性

42例患者中有5例患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中1例低血鉀、2例高血壓、2例消化道表現(xiàn)（反酸、燒心），而且都發(fā)生在對(duì)照組中，治療組則沒(méi)有發(fā)生。以上不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)相應(yīng)處理后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，其病理生理改變主要表現(xiàn)為肺損傷、炎性反應(yīng)、修復(fù)和纖維化［1－2］。臨床上糖皮質(zhì)激素一直作為治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的主要手段［3］。依達(dá)拉奉在生理pH下有50%以陰離子形式存在，而陰離子形式被認(rèn)為具有最強(qiáng)的自由基清除功能［4］。其抑制肺炎的作用可能與抑制促炎因子的產(chǎn)生有關(guān)。帥訓(xùn)軍等［5］研究表明，依達(dá)拉奉能有效抑制肺葉切除術(shù)患者IL－6、IL－8等促炎因子的生成和釋放。經(jīng)依達(dá)拉奉治療的肺纖維化模型大鼠，其肺部淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的滲入被抑制，肺部細(xì)胞凋亡的發(fā)生減少，表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α的細(xì)胞也減少，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α在纖維化發(fā)生發(fā)展中起重要作用。應(yīng)用LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷模型研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉能降低模型大鼠白蛋白、IL－6、腫瘤壞死因子－α、角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的趨化因子和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2的濃度水平。LPS刺激大鼠肺泡巨噬細(xì)胞株MH－S細(xì)胞，能誘導(dǎo)產(chǎn)生IL－6，而這一作用能被依達(dá)拉奉所抑制。依達(dá)拉奉能夠抑制百草枯誘導(dǎo)肺纖維化大鼠肺間質(zhì)水腫、肺泡腔與隔膜廣泛性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肺纖維化發(fā)生［6］。

［1］Fujita H，Sakamoto N，Ishimatsu Y，et a1.Effectsof doxycycline on production of growth factors and matrix metaloproteinases in pulmonary fibrosis［J］.Respiration，2011，81（5）：420－430.

［2］穆茂，程德云，楊禮騰，等.阿魏酸鈉對(duì)肺纖維化大鼠肺組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 信號(hào)通路分子mRNA表達(dá)的影響［J］.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2007，6（2）：110－113.

［3］Watanabe T，Tahara M，Todo S.The novel antioxi－dant edaravone：from bench to bedside［J］.Cardio－vasc Rec，2008，26（2）：101－114.

［4］帥訓(xùn)軍，宮倩紅，艾登斌，等.依達(dá)拉奉對(duì)單肺通氣患者圍術(shù)期細(xì)胞因子IL－6、L－8及其mRNA表達(dá)的影響［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15（3）：326－330.

［5］楊華，祝筱姬.特發(fā)性肺纖維化的診治研究概況［J］.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2006，23，（8）：996－998.

［6］吉澤靖之，稻瀨直彥，大谷義夫，等.特發(fā)性肺纖維癥治療藥の最新の動(dòng)向－Cyclosporin A［J］.日本胸部臨床，2005（64）：106－116.