宋軍營，賈亞泉，呂歡歡，王叢笑，呂 靜，張振強

（河南中醫(yī)學院 科研實驗中心，河南 鄭州 450046）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種常見的、嚴重影響老年人生活質(zhì)量的、原發(fā)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病。目前，AD的發(fā)病機制雖然尚未完全明確，但是提出的假說已有很多，得到普遍認可的有tau蛋白學說、Aβ學說、膽堿能學說和自由基學說等［1－4］。但是，近些年隨著研究的逐漸深入，存在有爭議的血管因素對AD 產(chǎn)生影響的“血管假說”，逐漸引起許多學者的關(guān)注［5－6］。我們就血管因素對AD的影響作一綜述。

1 AD的“血管假說”

AD的“血管假說”：最初的“血管假說”雛形是將認知障礙和癡呆的發(fā)生歸結(jié)于血管硬化后伴隨腦部供血不足［7－8］。雖然與今日的“血管假說”所含的意義相差甚遠，但是，起初很多研究學者不支持腦血管病變與大部分癡呆患者有關(guān)，就連Alzheimer先生本人在他1910年發(fā)表的綜述中也認同這一觀點。所以，AD的“血管假說”一度深受非議。這由于當時醫(yī)學認識范疇和診斷技術(shù)所限造成的。然而，隨著AD 易感基因載脂蛋白（apolipoprotein E，ApoE）e4 等位基因的發(fā)現(xiàn)，為AD的“血管假說”從生物學的角度提供了有力的證據(jù)，因為此基因型也被確定為冠心病易感基因型［9－11］。隨之更多研究發(fā)現(xiàn)一些心血管疾病的危險因子不僅在心血管疾病中占有舉足輕重的地位，同時也增加AD 發(fā)病的風險，如高膽固醇血癥、高胱氨酸血癥、肥胖、高血壓、吸煙、循環(huán)中的炎癥介質(zhì)及糖尿病等。因此，血管性病變在AD的發(fā)生中起著重要的作用。

隨著醫(yī)學診斷技術(shù)和分子生物學技術(shù)的發(fā)展，從腦微環(huán)境層面提出了“神經(jīng)血管假說”：即腦神經(jīng)血管單元病變引起的級聯(lián)反應［12］。腦神經(jīng)血管單元包含腦血管內(nèi)皮細胞（brain micro－vascular endothelial cells，BMEC）、膠質(zhì)細胞、基膜及相鄰神經(jīng)單元，也是血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)。此病變指的是能夠使鬧微環(huán)境發(fā)生改變的異常血管生成、腦血管淀粉樣病變、腦血管老化、腦血流異常及血腦屏障異常等［13－14］。動脈粥硬化和腦血管淀粉樣病變等腦血管病變不僅能夠引發(fā)認知障礙，而且也能夠引發(fā)脂質(zhì)過氧化和線粒體DNA 缺失，導致AD 病理的級聯(lián)反應［15－16］。

2 膠質(zhì)細胞和炎性因子及血管因子與AD的關(guān)系

膠質(zhì)細胞與BMEC共同構(gòu)成了血－腦脊液屏障的細胞基礎。膠質(zhì)細胞不僅影響而且參與了BMEC的分化、發(fā)育和成熟。正是由于膠質(zhì)細胞的存在，BMEC才表現(xiàn)出獨特的結(jié)構(gòu)和功能［17］。在體外培養(yǎng)條件下，膠質(zhì)細胞可能通過遠近距離之間的作用來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的生長及其功能。膠質(zhì)細胞對BMEC 生長主要起了負調(diào)控作用，而對內(nèi)皮細胞保持腦內(nèi)特異性功能和作用方面則起了正調(diào)控作用［18］。腦微血管內(nèi)皮細胞在神經(jīng)血管單元中具有重要地位，微血管內(nèi)皮細胞分泌的活性物質(zhì)可以防止星形膠質(zhì)細胞過度增殖，抑制正常星形膠質(zhì)細胞的活性，維持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。而且腦微血管內(nèi)皮細胞不僅為神經(jīng)細胞提供營養(yǎng)，同時又分泌各種細胞因子調(diào)節(jié)神經(jīng)血管單元微環(huán)境的穩(wěn)定［19］。星形膠質(zhì)細胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，AD 患者的大腦中存在大量活化的星形膠質(zhì)細胞，活化后的星形膠質(zhì)細胞釋放各種有害因子，參與氧自由基形成及興奮性毒性作用，加重神經(jīng)元損傷，參與AD的病理過程［20］。在病理條件下活化的星形膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元起毒性作用，因此，進一步探討星形膠質(zhì)細胞的活化機制及功能，對認識腦具有重要意義。

內(nèi)皮細胞是TNF－α的主要靶細胞之一，它參與了腦血管內(nèi)皮細胞功能紊亂［21－22］。研究發(fā)現(xiàn)，Aβ蛋白可激活小膠質(zhì)細胞而釋放多種炎癥因子，其中TNF－α可以增加血腦屏障的通透性，還可以促進淋巴細胞透過血－腦脊液屏障。NO和CO 是人體內(nèi)2種重要的氣體信號分子，與腦血管內(nèi)皮細胞病理生理改變密切相關(guān)。CO 可調(diào)節(jié)血管張力，抑制血管平滑肌增殖、抗凝血及抗炎癥作用［23］。NO 在腦內(nèi)作為一種血管活性因子與特殊的神經(jīng)遞質(zhì)參與腦血流量調(diào)節(jié)、學習、記憶等生理過程。激活的小膠質(zhì)細胞、外周淋巴細胞及炎癥因子都在炎癥反應中具有重要意義，對炎性反應的深入研究有助于揭示AD的發(fā)病機制，且為AD的治療開辟新的途徑。

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）是一種高度特異性的血管內(nèi)皮促分裂因子和作用較強的血管生成因子，又稱血管通透因子（Vascular permeability factor，VPF），具有促進血管內(nèi)皮細胞增殖和新生血管形成以及維持血管內(nèi)皮細胞完整性等功能。VEGF的缺乏導致低灌注和神經(jīng)元變性在AD 發(fā)病機制中產(chǎn)生了重要作用［24］。研究［25］發(fā)現(xiàn)AD 患者與正常組相比血清VEGF水平明顯降低，由于VEGF 水平的降低AD 腦內(nèi)毛細血管的更新及其形態(tài)結(jié)構(gòu)的完整性受到影響，促進了AD的發(fā)生和發(fā)展，說明了血管性因素是AD的病理發(fā)病機制。Aβ蛋白主要沉積在AD 腦內(nèi)的血管和腦實質(zhì)，研究［26］發(fā)現(xiàn)VEGF與Aβ蛋白的親和力很高，且VEGF很難從Aβ（VEGF 復合物）中釋放出來，兩者結(jié)合后形成不可溶性VEGF，可溶性的VEGF 減少，最終導致VEGF的利用減少，從而促進神經(jīng)退行性病變和血管功能失調(diào)加速AD的進展。VEGF 已被證實可以促進神經(jīng)元細胞的生長，刺激細胞的分裂，具有神經(jīng)保護與神經(jīng)營養(yǎng)作用，因此，VEGF 可以看作是一種維持神經(jīng)微環(huán)境穩(wěn)定的神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有治療神經(jīng)退行性疾病的治療潛力，為今后AD的治療提供新的思路和方法。

3 血管危險因素與AD的相互影響

近年來關(guān)于AD的臨床和基礎研究表明，AD的發(fā)生發(fā)展與血管性危險因素，尤其是腦血管病變有關(guān)，糖、脂代謝異常、脂質(zhì)過氧、慢性神經(jīng)炎癥等各種病因?qū)е碌膭用}硬化亦是引起AD的血管性危險因素。

3.1 高血壓

高血壓作為心腦血管疾病的危險因素在目前已得到公認，同時在AD的研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓對AD的發(fā)生發(fā)展有促進作用，其機制可能是由于體內(nèi)鈣的失衡引起AD的分子病理學改變所致。研究［27］發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)游離的鈣離子通過促使局部缺血壞死的細胞發(fā)生吞噬作用而維持平衡，但隨著年齡的增長這種調(diào)節(jié)功能減退、促發(fā)炎癥反應及氧化反應，同時大腦調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子平衡的能力下降，導致細胞壞死，而細胞內(nèi)鈣的失衡對Aβ及NFT的形成起到至關(guān)重要的作用。臨床實驗證實，老年高血壓患者長期使用降壓藥尤其是鈣離子拮抗劑大大降低了AD的發(fā)病率［28］。

3.2 糖尿病

糖尿病是引發(fā)心腦血管疾病的重要危險因素，近年來大量研究表明，糖尿病更是AD的獨立危險因素。研究［29］發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者患AD的危險性增加，2型糖尿病通過和載脂蛋白E（ApoE）基因ε4聯(lián)合以后，危險性更強，同時具有兩個危險因素的患者大腦皮質(zhì)和海馬的NFTs和SPs數(shù)量明顯增多。還有研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型糖尿病更易導致混合性癡呆（AD 合并VaD）的發(fā)生，提示糖尿病對增加AD的發(fā)病危險可能與某種血管因素有關(guān)。

3.3 高膽固醇血癥

高膽固醇血癥是導致AD 發(fā)病的又一重要危險因素。其機制可能是高膽固醇導致動脈粥樣硬化，管腔狹窄，影響腦細胞血氧供應，高膽固醇還可直接干擾APP的代謝，促進Aβ沉積和SPs形成。通過研究［30，31］發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)膽固醇代謝失調(diào)是引起AD的重要病理過程。同時還發(fā)現(xiàn)膽固醇攝入增多可以增加腦內(nèi)β淀粉樣蛋白［32］。如兼有高膽固醇血癥和高血壓，患AD的風險明顯升高，經(jīng)ApoEε4調(diào)整后，高膽固醇血癥和AD 仍明顯相關(guān)［33］。

3.4 同型半胱氨酸

目前許多研究已表明，同型半胱氨酸是冠狀動脈疾病、腦血管疾病、外周血管疾病獨立的危險因，而在AD的發(fā)病過程中，同型半胱氨酸對其發(fā)生和發(fā)展都起到了促進作用。研究［34］已證實同型半胱氨酸的水平和AD的嚴重程度呈正相關(guān)，原因可能是同型半胱氨酸能促進AD的主要病理改變中β淀粉樣的沉積，還有研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸可能是通過神經(jīng)毒性作用以及血管損害而起作用。

3.5 ApoEε4

載脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因作為AD的危險因子目前已得到廣泛認同。研究發(fā)現(xiàn)，ApoE 是低密度脂蛋白的一種主要成分，參與各種細胞的膽固醇和其他脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和髓鞘修復過程中起重要作用。在AD 發(fā)病原因中關(guān)于tau蛋白學說的研究發(fā)現(xiàn)，伴ApoE 等位基因AD 患者與不伴ApoE等位基因的AD 患者相比，tau蛋白濃度升高，因此，腦脊液tau蛋白濃度升高提示攜帶ApoE 等位基因AD 患者早期發(fā)現(xiàn)生神經(jīng)變性和神經(jīng)纖維病理學改變［10］。同時ApoEε4等位基因還可能通過提高血液中的膽固醇含量，加速動脈粥樣硬化的形成，引起腦組織缺血，促發(fā)和加重AD。

3.6 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化與AD的發(fā)病率呈正相關(guān)，動脈壁纖維化與AD 發(fā)生顯著性增高。腦卒中后癡呆的發(fā)生與腦內(nèi)邸合成關(guān)鍵酶β－分泌酶（β－secretase，BACE）的活性增加有關(guān)［35］。患有血管病的患者在認知功能檢查中完成能力差。具有頸總動脈和外周大血管動脈粥樣硬化的受試者與沒有動脈粥樣硬化者相比，患AD的概率增加3倍，硬化程度越重，發(fā)病率越高［36］，如與ApoEε4聯(lián)合，則患AD的風險將增加20倍［37］。腦底Willis環(huán)動脈粥樣硬化是AD的危險因素，提示動脈粥樣硬化引起的低灌注是導致AD 病理改變和臨床表現(xiàn)的原因之一。

綜上所述，AD的發(fā)病機制尚有多處不明，重提“血管假說”的意義在于多視角地探討其本質(zhì)。而AD 能否歸于腦血管源性疾病的范疇，需要進一步的研究證實。同時也希望更多的研究來明確和完善AD的發(fā)病機制，為AD 預防和治療提供理論依據(jù)，為AD 患者帶來希望。

［1］Armstrong R A.The pathogenesis of Alzheimer＇s disease：a reevaluation of the"amyloid cascade hypothesis"［J］.Int J Alzheimers Dis，2011，118（11）：1651－1657.

［2］Atri A.Effective pharmacological management of Alzheimer＇s disease［J］.Am J Manag Care，2011，17（13）：S346－355.

［3］Hernandez F，de Barreda E G，F(xiàn)uster－Matanzo A，et al.The role of GSK3in Alzheimer disease［J］.Brain Res Bull，2009，80（4－5）：248－250.

［4］Axelsen P H，Komatsu H and Murray I V.Oxidative stress and cell membranes in the pathogenesis of Alzheimer＇s disease［J］.Physiology（Bethesda），2011，26（1）：54－69.

［5］Smith E E and Greenberg S M.Beta－amyloid，blood vessels，and brain function［J］.Stroke，2009，40（7）：2601－2606.

［6］Grammas P.Neurovascular dysfunction，inflammation and endothelial activation：implications for the pathogenesis of Alzheimer＇s disease［J］.J Neuroinflammation，2011，25（8）：26.

［7］Beach T G，Wilson J R，Sue L I，et al.Circle of Willis atherosclerosis：association with Alzheimer＇s disease，neuritic plaques and neurofibrillary tangles［J］.Acta Neuropathol，2007，113（1）：13－21.

［8］Beach T G.The history of Alzheimer＇s disease：three debates［J］.J Hist Med Allied Sci，1987，42（3）：327－349.

［9］Lenzen H J，Assmann G，Buchwalsky R，et al.Association of apolipoprotein E polymorphism，low－density lipoprotein cholesterol，and coronary artery disease［J］.Clin Chem，1986，32（5）：778－781.

［10］Scott J.Apolipoprotein E and Alzheimer＇s disease［J］.Lancet，1993，342（8873）：696.

［11］Kuusi T，Nieminen M S，Ehnholm C，et al.Apoprotein E polymorphism and coronary artery disease.Increased prevalence of apolipoprotein E－4in angiographically verified coronary patients［J］.Arteriosclerosis，1989，9（2）：237－241.

［12］Zlokovic B V.Neurovascular mechanisms of Alzheimer＇s neurodegeneration［J］.Trends Neurosci，2005，28（4）：202－208.

［13］Palmer A M.The role of the blood brain barrier in neurodegenerative disorders and their treatment［J］.J Alzheimers Dis，2011，24（4）：643－656.

［14］Zlokovic B V.The blood－brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders［J］.Neuron，2008，57（2）：178－201.

［15］Kumar－Singh S.Cerebral amyloid angiopathy：pathogenetic mechanisms and link to dense amyloid plaques［J］.Genes Brain Behav，2008，7（Suppl 1）：67－82.

［16］Grinberg L T and Thal D R.Vascular pathology in the aged human brain［J］.Acta Neuropathol，2010，119（3）：277－290.

［17］Sobue K，Yamamoto N，Yoneda K，et al.Induction of blood－brain barrier properties in immortalized bovine brain endothelial cells by astrocytic factors［J］.Neurosci Res，1999，35（2）：155－164.

［18］鮑歡，張志琳，溫仲民，等.膠質(zhì)細胞對共培養(yǎng)的腦微血管內(nèi)皮細胞增殖及功能的影響［J］.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2005，12（3）：128－131.

［19］侯金才，華茜，潘彥舒，等.腦微血管內(nèi)皮細胞條件培養(yǎng)液對星形膠質(zhì)細胞活性的影響［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2008，8（5）：814－816.

［20］周海霞，王琦.阿爾茨海默病中β淀粉樣蛋白對星形膠質(zhì)細胞的作用［J］.中國老年學雜志，2011，9（18）：3644－3646.

［21］Guitton C，Cottereau A，Gerard N，et al.Protective cross talk between activated protein C and TNF signaling in vascular endothelial cells：implication of EPCR，noncanonical NF－kappaB，and ERK1／2 MAP kinases［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2011，300（4）：C833－842.

［22］Madge L A and Pober J S.TNF signaling in vascular endothelial cells［J］.Exp Mol Pathol，2001，70（3）：317－325.

［23］Dijkstra G，Blokzijl H，Bok L，et al.Opposite effect of oxidative stress on inducible nitric oxide synthase and haem oxygenase－1expression in intestinal inflammation：anti－inflammatory effect of carbon monoxide［J］.J Pathol，2004，204（3）：296－303.

［24］韓娜，剛寶芝.阿爾茨海默病退行性病變和血管因素復合損傷及血管內(nèi)皮生長因子的作用［J］.醫(yī)學綜述，2012，9（17）：2740－2741.

［25］王鳳英 郭坪生，葉燕等 阿爾茨海默病患者血清中血管內(nèi)皮生長因子和炎癥因子相關(guān)性研究［J］.中國老年學雜志，2008，5（10）：998－999.

［26］Yang S P，Bae D G，Kang H J，et al.Co－accumulation of vascular endothelial growth factor with beta－amyloid in the brain of patients with Alzheimer＇s disease［J］.Neurobiol Aging，2004，25（3）：283－290.

［27］Jaya Prasanthi R P，Schommer E，Thomasson S，et al.Regulation of beta－amyloid levels in the brain of cholesterol－fed rabbit，a model system for sporadic Alzheimer＇s disease［J］.Mech Ageing Dev，2008，129（11）：649－655.

［28］陳祥慧，肖軍.阿爾茨海默病與腦血管疾病危險因素關(guān)系的研究進展［J］.國際內(nèi)科學雜志，2008，35（12）：723－726.

［29］Irie F，F(xiàn)itzpatrick A L，Lopez O L，et al.Enhanced risk for Alzheimer disease in persons with type 2diabetes and APOE epsilon4：the Cardiovascular Health Study Cognition Study［J］.Arch Neurol，2008，65（1）：89－93.

［30］Poirier J Apolipoprotein E.cholesterol transport and synthesis in sporadic Alzheimer＇s disease［J］.Neurobiol Aging，2005，26（3）：355－361.

［31］Whitmer R A，Sidney S，Selby J，et al.Midlife cardiovascular risk factors and risk of dementia in late life［J］.Neurology，2005，64（2）：277－281.

［32］Wahrle S，Das P，Nyborg A C，et al.Cholesterol－dependent gamma－secretase activity in buoyant cholesterolrich membrane microdomains［J］.Neurobiol Dis，2002，9（1）：11－23.

［33］Kojro E，F(xiàn)uger P，Prinzen C，et al.Statins and the squalene synthase inhibitor zaragozic acid stimulate the non－amyloidogenic pathway of amyloid－beta protein precursor processing by suppression of cholesterol synthesis［J］.J Alzheimers Dis，2010，20（4）：1215－1231.

［34］徐安平，李璐，李衛(wèi)寧，等.阿爾茨海默病患者血清同型半胱氨酸水平變化［J］.循環(huán)醫(yī)學雜志，2012，22（1）：52－53.

［35］Zhang T，Pan B S，Zhao B，et al.Exacerbation of poststroke dementia by type 2 diabetes is associated with synergistic increases of beta－secretase activation and betaamyloid generation in rat brains［J］.Neuroscience，2009，161（4）：1045－1056.

［36］姬新穎，李濤，劉瑞敏，等.血流動力學新特點與冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)系［J］.河南大學學報：醫(yī)學版，2011，30（4）：231－238.

［37］Ruitenberg A，den Heijer T，Bakker S L，et al.Cerebral hypoperfusion and clinical onset of dementia［J］.the Rotterdam Study.Ann Neurol，2005，57（6）：789－794.