何龍秀（綜述），蔡文訓(xùn)（審校）

（北京大學(xué)深圳醫(yī)院ICU，廣東深圳 518036）

可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1的研究進(jìn)展

何龍秀（綜述），蔡文訓(xùn)*（審校）

（北京大學(xué)深圳醫(yī)院ICU，廣東深圳 518036）

炎癥；膿毒癥；綜述文獻(xiàn)

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體（triggering receptor expresses on myeloid cells，TREM）是新近發(fā)現(xiàn)的一種與炎癥級(jí)聯(lián)放大密切相關(guān)的免疫球蛋白超家族成員，主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞及成熟的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面?？扇苄运铇蛹?xì)胞觸發(fā)受體1（soluble triggering receptor expresses on myeloid cells-1，sTREM-1）是TREM-1的可溶形式，通過(guò)ELISA檢測(cè)方法在血清、胸腔積液、肺泡灌洗液、痰、尿液等體液中可被檢測(cè)出，方法簡(jiǎn)便可靠。目前有大量臨床研究表明sTREM-1在細(xì)菌、真菌感染時(shí)其表達(dá)明顯增高，可作為一種診斷感染性炎癥的可靠指標(biāo)。本文就近年來(lái)sTREM-1在膿毒癥、胸腔積液、肺炎、急性胰腺炎、非感染性疾病等方面的診斷效能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 TREM-1的分子生物基礎(chǔ)

1.1 TREM-1：TREM是近年發(fā)現(xiàn)的表達(dá)于髓樣細(xì)胞的免疫球蛋白超家族活化受體。迄今為止已發(fā)現(xiàn)6個(gè)TREM家族成員，按其被發(fā)現(xiàn)順序，依次命名為TREM-1～TREM-6。其中TREM-1～TREM-4編碼具有潛在功能的Ⅰ型跨膜球蛋白。而TREM-1與TREM-2的結(jié)構(gòu)有20％的同源性。人TREM-1編碼基因位于染色體6p21-1，屬于免疫球蛋白超家族的糖蛋白，結(jié)合糖基后相對(duì)分子質(zhì)量為30 000。從結(jié)構(gòu)上看TREM-1可分為胞外域、跨膜域及胞漿域。胞外域?yàn)閂形，含194個(gè)氨基酸殘基的免疫球蛋白樣區(qū)域，跨膜域包含29個(gè)氨基酸殘基，胞漿域僅含5個(gè)氨基酸。其胞外功能區(qū)構(gòu)成一種“從頭到尾”模式的二聚體。它可能包含由等效抗體互補(bǔ)決定區(qū)結(jié)合環(huán)組成的2個(gè)獨(dú)立的配體結(jié)合部位，與自然殺傷細(xì)胞NKP44、白細(xì)胞受體MRF-3和多種免疫球蛋白受體有同源性。TREM-2包含一個(gè)含13個(gè)氨基酸的信號(hào)肽以及與之相接的154個(gè)氨基酸的胞外區(qū)，33個(gè)氨基酸的跨膜區(qū)30個(gè)氨基酸的胞質(zhì)區(qū)，胞外區(qū)中有2個(gè)半胱氨酸可能參與形成Ig-SF V形折疊的鏈內(nèi)二硫化鍵。TREM-3與TREM-1、TREM-2同源性分別為32％，20％。

1.2 產(chǎn)生機(jī)制、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及分布：TREM-1在炎癥反應(yīng)的觸發(fā)和放大過(guò)程中起著重要的作用。在胞外菌如革蘭陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭陰性細(xì)菌或真菌的刺激下，髓樣細(xì)胞表面TREM-1的表達(dá)明顯上調(diào)并與其配體或單克隆抗體結(jié)合，隨后TREM-1胞尾區(qū)與DAP12以非共價(jià)鍵結(jié)合形成受體復(fù)合物（TREM-1/DAP12），從而導(dǎo)致DAP12胞內(nèi)區(qū)域的ITAM酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而促發(fā)多種下游介質(zhì)，從而引起促炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1p、白細(xì)胞介素6、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等和趨化因子如白細(xì)胞介素8單核細(xì)胞趨化蛋白1等的持續(xù)分泌以及髓過(guò)氧化物酶的釋放、炎癥部位中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞生存時(shí)間延長(zhǎng)。同時(shí)也可抑制抗炎因子白細(xì)胞介素10的表達(dá)。在細(xì)胞內(nèi)部，TREM-1可誘發(fā)鈣離子轉(zhuǎn)移，使細(xì)胞表面信號(hào)相關(guān)激酶和磷脂酶c絡(luò)氨酸磷酸化，增強(qiáng)或放大炎性反應(yīng)，使其發(fā)生過(guò)度炎性反應(yīng)。胞內(nèi)菌如分枝桿菌屬結(jié)核菌感染時(shí)卻無(wú)此作用。在胞外菌引起的炎癥反應(yīng)疾病中，TREM-1廣泛表達(dá)于皮膚、淋巴結(jié)及肺組織，在嗜中性白細(xì)胞、CD14單核巨噬細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、肉芽腫及周圍的單核細(xì)胞源性上皮樣細(xì)胞高表達(dá)。TREM-1分為表達(dá)于細(xì)胞表面和可溶性2種形式。sTREM-1是診斷炎癥性疾病的重要標(biāo)志物?？稍谘獫{、腹腔積液、胸腔積液等多種體液中檢測(cè)出。表達(dá)于巨噬細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞表面的TREM-2主要參與機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)。

2 sTREM-1的臨床應(yīng)用

2.1 膿毒癥：膿毒癥是由病原體感染引起的系統(tǒng)性全身炎癥反應(yīng)，病情可進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克、多臟器功能障礙綜合征，甚至死亡，所以膿毒癥的早期診斷和及時(shí)治療顯得尤為重要。然而，目前無(wú)特異性的感染診斷標(biāo)志物，有時(shí)使得膿毒癥的診斷尤其是癥狀不典型的膿毒癥診斷變得困難。作為在炎癥反應(yīng)中起重要作用的sTREM-1，自發(fā)現(xiàn)后已經(jīng)受到廣泛關(guān)注并就其是否能在感染的診斷和預(yù)后方面有應(yīng)用價(jià)值涌現(xiàn)了許多實(shí)驗(yàn)和臨床研究。2001年，Bouchon等［1］發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性膿毒癥患者外周中性粒細(xì)胞TREM-1水平明顯升高，并證明TREM-1在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。隨后，逐漸有大量的研究表明血漿sTREM-1檢測(cè)水平與膿毒癥的診斷與預(yù)后呈正相關(guān)。多項(xiàng)研究［2-5］證實(shí)嚴(yán)重膿毒癥組第1天血漿sTREM-1水平較膿毒癥組明顯高。結(jié)合序貫臟器功能衰竭評(píng)分，sTREM-1診斷感染的敏感性與特異性更高。提示sTREM-1檢測(cè)可用于臨床膿毒癥的早期診斷并可用于評(píng)估膿毒癥病情嚴(yán)重程度。然而，Su等［6］對(duì)ICU內(nèi)新發(fā)感染的研究卻表明，盡管sTREM-1診斷感染的敏感性和特異性最高，但仍然與降鈣素原、C反應(yīng)蛋白一樣，對(duì)新發(fā)感染的診斷無(wú)意義。雖然這樣的結(jié)果受入選人群、樣本采集、樣本量影響，但仍說(shuō)明對(duì)sTREM-1的研究并不確切，且至今未確定診斷感染的截點(diǎn)，sTREM-1診斷感染的臨床應(yīng)用價(jià)值有待考察。血漿sTREM-1水平可提示膿毒癥預(yù)后。從28d存活情況來(lái)看，非存活組血漿sTREM-1明顯高于存活組，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)表明非存活組中血漿sTREM-1隨時(shí)間發(fā)展而持續(xù)增高，而存活組血漿sTREM-1則逐漸下降；與其他診斷感染的標(biāo)志物如降鈣素原、C反應(yīng)蛋白比較，動(dòng)態(tài)血漿降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平均表現(xiàn)為隨時(shí)間推移而下降，而與病情嚴(yán)重程度并不完全一致［7］。這些結(jié)果均提示在評(píng)估膿毒癥病情嚴(yán)重程度及預(yù)后方面，血漿sTREM-1水平優(yōu)于降鈣素原、C反應(yīng)蛋白。

2.2 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilation associated pneumonia，VAP）：雖然目前有不少研究致力于檢測(cè)肺泡灌洗液中sTREM-1水平，但在VAP的診斷方面，sTREM-1的診斷價(jià)值仍有爭(zhēng)議。有研究［8-9］表明，肺泡灌洗液sTREM-1水平可以單獨(dú)用于診斷細(xì)菌性肺炎。而另一些研究［10］則表明盡管VAP組 sTREM-1水平較非VAP組濃度高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出現(xiàn)不同甚至相反的結(jié)果的原因可能與研究樣本量大小、檢測(cè)方法、標(biāo)本提取技術(shù)等多方面因素相關(guān)，因?yàn)槟壳把芯繕颖玖科毡檩^小，不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法及試劑可能不一樣，且肺泡灌洗液標(biāo)本的提取在不同操作者中質(zhì)量差異較大，所以出現(xiàn)不同或相反研究結(jié)果在所難免。為提高研究結(jié)果的可靠性，可以擴(kuò)大樣本量、統(tǒng)一檢測(cè)方法及試劑、加強(qiáng)臨床醫(yī)師的操作規(guī)范培訓(xùn)。為了探討sTREM-1在不同病原體感染性肺炎的特點(diǎn)，有研究［11］顯示細(xì)菌和真菌感染的患者肺泡灌洗液sTREM-1濃度較病毒性肺炎、非典型肺炎、結(jié)核或非感染性炎癥明顯增高，而病毒、非典型病原體、結(jié)核感染與非感染炎癥組中sTREM-1濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這印證了細(xì)菌、真菌可以刺激中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞表達(dá)sTREM-1，細(xì)菌、真菌是引起sTREM-1高表達(dá)的因素。肺泡灌洗液sTREM-1濃度對(duì)疾病的預(yù)后有潛在價(jià)值，持續(xù)升高的sTREM-1提示預(yù)后不良［12］。

2.3 胸腔積液：胸腔積液在臨床中很常見，但其病因卻往往難以診斷，尤其是對(duì)鑒別感染性胸腔積液困難，而單純靠胸腔積液常規(guī)、生化檢查也不能明確判斷其是否合并感染，病原學(xué)檢查相對(duì)滯后，往往延誤診治。為了驗(yàn)證胸腔積液中sTREM-1水平對(duì)細(xì)菌感染的診斷作用，Summah等［13］的研究顯示，sTREM-1診斷細(xì)菌性胸腔積液的敏感性為78％（72％～83％），特異性為84％（80％～87％），陽(yáng)性似然比6.0（3.3～10.7），陰性似然比0.22（0.12～0.40），表明sTREM-1是一項(xiàng)診斷及排除細(xì)菌性胸腔積液的良好指標(biāo)。而且sTREM-1升高的程度與細(xì)菌負(fù)荷量正相關(guān)，可以良好地反映感染程度。因?yàn)檎T導(dǎo)sTREM-1表達(dá)的主要是胞內(nèi)菌而非胞外菌，所以在結(jié)核性胸腔積液中，sTREM-1表達(dá)水平較低［14］。另外，不論是細(xì)菌性胸腔積液還是結(jié)核性胸腔積液，其胸腔積液sTREM-1均較其各自血清sTREM-1明顯升高，原因可能是在細(xì)菌、脂多糖等刺激后sTREM-1可在局部募集的中性粒細(xì)胞表面大量表達(dá)，而且由于胸膜的屏障作用未能擴(kuò)散入血所致。除了胸水中可檢測(cè)出sTREM-1升高外，有研究［15］證實(shí)腹部手術(shù)術(shù)后感染的腹腔積液sTREM-1水平也升高。這些都提示除了血漿外，sTREM-1可在局部感染組織中高表達(dá)。

2.4 非感染性疾?。鹤鳛檠装Y反應(yīng)過(guò)程中的一個(gè)介質(zhì)，sTREM-1不僅在感染性炎癥方面高表達(dá)，有研

究提示在非感染性炎癥反應(yīng)中也起著一定的作用。如急性胰腺炎［16］、炎性腸病（克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）［17］、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［18］中，血清sTREM-1水平均不同程度升高，且與疾病的嚴(yán)重程度或活動(dòng)程度呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明，作為炎癥反應(yīng)中的一部分，sTREM-1不僅僅可被脂多糖、內(nèi)毒素、革蘭陰性桿菌等刺激引起表達(dá)，sTREM-1只是某種炎癥反應(yīng)通路上的其中一員，并無(wú)感染特異性。

總之，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)sTREM-1的研究取得了一定的成果，目前較肯定的是血漿sTREM-1在膿毒癥患者中明顯升高，且與膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)性良好，較降鈣素原、C反應(yīng)蛋白更有優(yōu)勢(shì)。然而，要將sTREM-1應(yīng)用于臨床感染的診斷及預(yù)后就必須先明確sTREM-1在炎癥反應(yīng)中確切的表達(dá)及作用機(jī)制，尤其是其配體的性質(zhì)及其之間的作用機(jī)制及效應(yīng)，目前關(guān)于sTREM-1的臨床研究仍有限，需要進(jìn)一步大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)研究sTREM-1的臨床應(yīng)用價(jià)值，尤其是感染方面的應(yīng)用價(jià)值。

［1］ BOUCHON A，F(xiàn)ACCHETTI F，WEIGAND MA，et al.Trem-1 amplifies inflammation and is a crucialmediator of septic shock［J］.Nature，2001，410（6832）：1103-1107.

［2］ ZHANG J，SHE DY，F(xiàn)ENG D，et al.Dynamic changes of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1（sTREM-1）reflect sepsis severity and can predict prognosis：a prospective study［J］.BMC Infect Dis，2011，11：53.

［3］ DIMOPOULOU I，PEKEKANOU A，MAVROU I，et al.Early serum levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in septic patients：Correlation with monocyte gene expression［J］.Crit Care，2012，27（3）：294-300.

［4］ LATOUR-PEREZ J，ALCALA-LOPEZ A，García-García MA，etal Prognostic value of the sTREM-1 plasma values in patients with sepsis：a cohort study［J］.Med Intensiva，2010，34（4）：231-236.

［5］ SUN J，SONG SD，ZHAO HJ.et al.Expression of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in septic patients and its relation with prognosis［J］.Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue，2011，23（5）：305-308.

［6］ SU L，HAN B，LIU C，et al.Value of soluble TREM-1，procalcitonin，and C-reactive protein serum levels as biomarkers for detecting bacteremia among sepsis patients with new fever in intensive care units：a prospective cohort study［J］.BMC Infect Dis，2012，12：157.

［7］ JEONG SJ，SONG YG，KIM CO，et al.Measurement of plasma strem-1 in patientswith severe sepsis receiving early goal-directed therapy and evaluation of its usefulness［J］.Shock，2012，37（6）：574-578.

［8］ SIRANOVIC M，KOVAC J，GOPCEVIC S，et al.Human soluble TREM-1：lung and serum levels in patients with bacterial ventilator associated pneumonia［J］.Acta Clin Croat，2011，50（3）：345-349.

［9］ 張婷婷，高寶安，陳世雄.可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎臨床診斷價(jià)值的研究［J］.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2012，11（1）：37-40.

［10］ OUDHUIS GJ，BEUVING J，BERGMANS D，et al.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in bronchoalveolar lavage fluid is not predictive for ventilatorassociated pneumonia［J］.Intensive Care Med，2009，35（7）：1265-1270.

［11］ HUH JW，LIM CM，KOH Y，etal.Diagnostic utility of the soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with bilateral lung infiltrates［J］.Crit Care，2008，12（1）：R6.

［12］ WU CL，LU YT，KUNG YC，et al.Prognostic value of dynamic soluble triggering receptor expressed on myeloid cells in bronchoalveolar lavage fluid of patients with ventilator-associated pneumonia［J］.Respirology，2011，16（3）：487-494.

［13］ SUMMAH H.Pleural fluid soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a marker of bacterial infection：a metaanalysis［J］.BMC Infect Dis，2011，11：280.

［14］ 黃陸穎，巫艷彬，江靜，等.胸腔積液可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1水平及意義［J］.臨床薈萃，2010，25（23）：2040-2042.

［15］ PAMIREZ P，KOT P，MARTIV，et al.Diagnostic implications of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in patients with acute respiratory distress syndrome and abdominal diseases：a preliminary observational study［J］.Crit Care，2011，15（1）：R50.

［16］ 邵子力，曹良啟，彭和平，等.髓樣細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體1在重癥急性胰腺炎中的表達(dá)和意義［J］.中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)，2010，4（4）：26-27，34.

［17］ BILLIOUD V，GIBOT S，MASSIN F，et al.Plasma soluble triggering receptor expressed onmyeloid cells-1 in Crohn's disease［J］.Dig Liver Dis，2012，44（6）：466-470.

［18］ CHOI ST，KANG EJ，HA YJ，et al.Levels of plasma-soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1（sTREM-1）are correlated with disease activity in rheumatoid arthritis［J］.J Rheumatol，2012，39（5）：933-938.

（本文編輯：劉斯靜）

R446.5

A

1007-3205（2013）01-0108-03

2012-08-23；

2012-10-14

何龍秀（1988-），女，廣東南雄人，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事重癥感染疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：caiwenxun@126.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.01.047