馮和林，王 紅（綜述），蘇 琪，單保恩（審校）

（1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院骨科，河北石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學2007級本碩連讀，河北石家莊 050017；3.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院眼科，河北石家莊 050031；4.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院科研中心，河北石家莊 050011）

瘦素信號傳導機制的研究進展

馮和林1，王 紅（2綜述），蘇 琪3，單保恩（4審校）

（1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院骨科，河北石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學2007級本碩連讀，河北石家莊 050017；3.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院眼科，河北石家莊 050031；4.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院科研中心，河北石家莊 050011）

瘦素；銜接蛋白質(zhì)類；信號傳導；綜述文獻

脂肪分泌的瘦素通過細胞膜瘦素受體發(fā)揮作用，目前為止發(fā)現(xiàn)的受體有6種亞型。瘦素及其受體在多種腫瘤組織中表達增高。瘦素結(jié)合不同的受體亞型激活包括酪蛋白激酶/信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子（janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3（phosphatidylinositol 3-kinase，P13k）、胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS1）及細胞因子信號傳導抑制蛋3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS3）等信號通路并進一步誘導腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移及侵襲，這些研究說明瘦素系統(tǒng)在促進腫瘤的發(fā)病及進展過程中起到重要作用，對其信號通路的深入研究有可能為腫瘤靶向治療提供理論依據(jù)。本文就瘦素信號傳導的最新研究進展綜述如下。

1 瘦素及瘦素受體

瘦素是由體內(nèi)脂肪細胞合成分泌的蛋白質(zhì)類激素，包含167個氨基酸，是肥胖基因（obese，Ob）的表達產(chǎn)物。瘦素通過結(jié)合細胞上特定的受體起作用。瘦素的生物學活性在體內(nèi)除了調(diào)節(jié)攝食和能量消耗外，還具有與生殖、血管生成、造血及免疫有關(guān)的效應(yīng)，可刺激胰島素釋放，脂聯(lián)素、抵抗素表達，刺激肝臟和骨骼脂肪酸氧化，刺激促炎因子產(chǎn)生等［1-2］。瘦素分為脂肪型和血清型2種。瘦素受體屬Ⅰ類細胞因子受體超家族，其有6個亞型（leptin recepta six forms，ObRa～f），但是每個亞型的生理學作用尚不完全清楚［3］。瘦素受體為單跨膜受體，由胞外、跨膜和胞內(nèi)3個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，與粒細胞集落刺激因子、糖蛋白130家族受體和白細胞抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）的受體非常類似。ObRb為受體第2個亞型，具有由306個氨基酸組成的長細胞內(nèi)域（簡稱長型），長型主要在下丘腦表達，這個細胞內(nèi)位點被認為是瘦素信息傳遞的第一步，可以激活JAK/STAT。JAK與STAT結(jié)合是細胞激肽類受體信息傳遞的關(guān)鍵。短型在周圍組織中存在豐富，主要激活細胞分裂素活化蛋白激酶，同時對有絲分裂起作用［4］。長型的ObRb瘦素受體全部都可以發(fā)揮信號傳導的作用［5］，而短型瘦素受體只顯示較小部分信號傳導作用，有研究［6］證實短型的瘦素受體能夠跨細胞轉(zhuǎn)運瘦素。

2 JAK/STAT通路

瘦素受體缺少真正的激酶活性，與所有的Ⅰ類細胞因子受體相同，只有聯(lián)合信號細胞質(zhì)相關(guān)的JAK激酶才能被激活。所有的瘦素受體亞型在細胞內(nèi)共用29個氨基酸序列，大多數(shù)細胞因子受體家族成員在第20個受體細胞質(zhì)殘基區(qū)域內(nèi)的位點。長鏈瘦素受體亞型往往具有一個由50～60個氨基酸序列組成細胞質(zhì)區(qū)域、信號轉(zhuǎn)換器以及轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點。雖然ObRa缺少STAT3的停泊位點，但是仍可以通過瘦素受體亞型結(jié)合并激活JAK2［7］。

瘦素結(jié)合形成的四聚體復合物，可以交叉磷酸化并且激活JAKs。激活的JAKs進一步磷酸化受體細胞質(zhì)域的酪氨酸殘基，磷酸化的殘基為信號傳導蛋白和轉(zhuǎn)錄激活蛋白家族提供了結(jié)合位點。信號傳導蛋白和轉(zhuǎn)錄激活蛋白本身也受到JAK介導的磷酸化，從而誘發(fā)其同源或異源二聚體，從受體復合物隨后易位釋放到細胞核，在那里它們可以調(diào)節(jié)特定的靶基因轉(zhuǎn)錄［8］。

在人類，ObRb擁有3種酪氨酸殘基，每一個都會與不同的信號途徑相關(guān)，已經(jīng)證明了在ObRb酪氨酸序列構(gòu)成了STAT 3結(jié)合基序［9］。這個結(jié)合位

點磷酸化之后，STAT通過它的同源2結(jié)構(gòu)域補充［10］。STAT3的同源二聚體和核易位最終導致了特定基因的誘導激活［11］。ObRb的傳輸信號通過JAK/STAT通路，完整的STAT3的轉(zhuǎn)錄活性取決于酪氨酸705和絲氨酸727殘基的磷酸化［12］。

STAT是細胞增值的重要調(diào)節(jié)器，它在胚胎發(fā)育、細胞生存和增殖分裂中有著不可或缺的作用，STAT的激活經(jīng)常伴隨著細胞的轉(zhuǎn)化［13］。在分子水平，STAT扮演了轉(zhuǎn)錄激活因子和基因表達調(diào)節(jié)器的角色，如那些與細胞生長和增值有密切關(guān)系的c-myc，cyclinD1，p21waf1，BclⅡ和Bcl-xl［14］。瘦素誘導的c-myc基因與c-myc基因啟動子的表達說明了瘦素在生物和病理學活動中的一個重要作用。STAT與p160家族如SRC-1的相互作用和補充是其靶基因的啟動子［14］。對于許多癌癥，激活STAT3的升高與預(yù)后不良相關(guān)，表明STAT3可能成為一個具有吸引力的新型癌癥治療的新靶點［15］。

3 SOCS3通路

SOCS蛋白是負向調(diào)節(jié)因子，許多細胞因子如白細胞介素6促進激素和紅細胞生成素的分泌誘導更多SOCS及其亞型的表達，這樣就形成了一個負反饋環(huán)［16］。SOCS的蛋白包含一個中央的同源結(jié)構(gòu)，這可以使其抑制JAK蛋白磷酸化和酪氨酸磷酸化的受體與信號的結(jié)合或直接互動。SOCS是一個可誘導的抑制瘦素信號。瘦素與長鏈受體的結(jié)合能引起SOCS3在下丘腦區(qū)域mRNA的表達。此外，SOCS3在哺乳動物細胞系瘦素受體介導的信號轉(zhuǎn)導中的被動表達證明了它的功能可構(gòu)成一個負反饋回路。通過與酪氨酸985和酪氨酸1 077殘基結(jié)合，激活SOCS3瘦素受體［17］。

瘦素是怎樣調(diào)節(jié)SOCS3的表達及SOCS3抑制信號傳導的機制還沒有深入的研究。有研究［16］表明瘦素預(yù)處理抑制長鏈瘦素受體在CHO細胞中穩(wěn)定表達的生長因子，在這些細胞中瘦素可以誘導SOCS表達，并且在此后的20h SOCS蛋白都可以處于興奮狀態(tài)。瘦素的抑制作用包括在不影響受體表面表達的情況下阻止瘦素受體酪氨酸的磷酸化。SOCS的被動表達減弱了瘦素誘導的JAK2的酪氨酸磷酸化［18］。

ObRb殘基酪氨酸985控制著JAK2的酪氨酸磷酸化，但是酪氨酸1 138控制著STAT3的活化［10］。ObRb控制下游促分裂原活化蛋白激酶活化以及c-fos和SOCS3的信息收集的機制已有研究。酪氨酸985介導的SHP-2的募集作用沒有改變JAK2和STAT3酪氨酸的磷酸化，但是導致了GRB2與磷酸化的SHP-2的結(jié)合以及在obRb信號轉(zhuǎn)導中對于多數(shù)MAPK活化的需求。酪氨酸985和MAPK同樣調(diào)節(jié)c-fosmRNA的蓄積，但是SOCS3 mRNA的蓄積需要酪氨酸1 138介導的STAT3的活化。

4 P13k和IRS蛋白通路

在肥胖人群中發(fā)現(xiàn)瘦素傳導信號和胰島素增高的一致性表明了瘦素和胰島素之間的密切聯(lián)系。在不同的肝細胞中IRS1和IRS2的磷酸化以及它們與Grb-2和P13k的相互作用已經(jīng)證實了瘦素和胰島素對于它們的可調(diào)性［19］。在多種細胞過程中包括細胞的生長、增殖、運動、生存和血管生成，P13k/Akt通路均起到核心作用［20］。

瘦素刺激的P13k還參與調(diào)節(jié)胰島β細胞的PDE3B［21］、成纖維細胞中的鈉-鉀泵［17］以及結(jié)腸上皮細胞的侵襲［22］。在肝癌細胞中單獨的瘦素對于胰島素的信號轉(zhuǎn)導通路沒有作用，但是瘦素的預(yù)處理短暫的增強了胰島素誘導的IRS1的酪氨酸的磷酸化，及其與P13k的結(jié)合，從而抑制了IRS2的酪氨酸磷酸化，進一步減少其與P13k的結(jié)合［23］。單獨的瘦素可以誘導Akt以及GSK-3的絲氨酸磷酸化，但是比胰島素的作用范圍要小，表明瘦素和胰島素的信號傳導通路之間復雜的相互作用，有可能導致IRS1和IRS2以及激活的下游激酶對于胰島素代謝和分裂的影響。

5 展望

瘦素及其受體與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系，它們在腫瘤細胞中的傳導通路已經(jīng)逐漸被研究發(fā)現(xiàn)，盡管現(xiàn)在仍不是十分清楚，但是隨著研究的深入，抑制其傳導通路將成為腫瘤治療的新靶點。

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（本文編輯：劉斯靜）

R73-37

A

1007-3205（2013）01-0111-03

2012-06-11；

2012-10-23

河北省科技廳支撐課題（11276156）

馮和林（1978-），男，河北邯鄲人，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事骨腫瘤及創(chuàng)傷骨科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.01.048