劉海萍，王海玉，盛連兵，郝天羽

(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院，濟(jì)南250031)

近年來，子宮腺肌病(AM)發(fā)病率呈年輕化及上升趨勢(shì)，在自然人群中的發(fā)病率高達(dá)10%［1］。30%以上的AM患者合并不孕［2］，其原因?yàn)樽訉m蠕動(dòng)增加或紊亂，影響精子運(yùn)輸、胚胎著床及胎盤發(fā)育［3］。體外受精—胚胎移植(IVF-ET)已成為治療AM患者不孕的較好方法，但因患者子宮對(duì)胚胎的容受性和對(duì)妊娠的維持能力下降，導(dǎo)致IVF成功率降低和流產(chǎn)率增高。2007年3月～2012年6月，我院生殖中心進(jìn)行IVF-ET治療AM不孕患者67例，對(duì)比觀察不同控制性超促排卵(COH)方案對(duì)AM不孕患者IVF-ET結(jié)局的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 AM不孕患者67例，均由婦產(chǎn)科專業(yè)超聲醫(yī)生2人重復(fù)超聲檢查確診，并符合《WHO不育夫婦標(biāo)準(zhǔn)檢查和診斷手冊(cè)》不孕診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡27～40歲，平均33歲;不孕1～12年，平均5.55年。其中原發(fā)不孕31例，繼發(fā)不孕36例;單純腺肌癥性不孕18例，合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌瘤或輸卵管阻塞49例;患者共實(shí)施COH 98個(gè)周期，其中62個(gè)周期行IVF、36個(gè)周期合并男性因素行卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(ICSI)。根據(jù)COH方案將患者分為短方案組(31個(gè)周期)、常方案組(35個(gè)周期)和超長(zhǎng)方案組(32個(gè)周期)，三組患者年齡、不孕年限無差異。

1.2 促排卵方法 短方案組于月經(jīng)第2～3天皮下注射醋酸曲普瑞林(GnRH-a，0.1 mg/支)0.05 mg/d，月經(jīng)第3天開始使用促性腺激素(Gn)。長(zhǎng)方案組前一月經(jīng)周期第21～23天始皮下注射亮丙瑞林(抑那通，3.75 mg/支)1.3 ～1.8 mg，月經(jīng)第 3 天達(dá)到降調(diào)節(jié)(超聲檢查卵巢無直徑＞10 mm的卵泡，血清E2＜60 pg/mL)后開始應(yīng)用Gn。超長(zhǎng)方案組月經(jīng)第3天皮下注射長(zhǎng)效亮丙瑞林3.75 mg，間隔28 d后重復(fù)注射，共注射3次，最后1次注射后28～35 d開始使用Gn。

1.3 IVF過程 短方案和長(zhǎng)方案組Gn啟動(dòng)劑量為重組人促卵泡激素(rFSH)150～225 U/d，超長(zhǎng)方案組Gn單用人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)225～450 U/d。4 d后陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡，根據(jù)卵泡發(fā)育情況及性激素水平調(diào)整Gn用量及類型。當(dāng)3個(gè)以上卵泡直徑≥16 mm或主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)10 000 U，36 h后行陰道B超引導(dǎo)下行取卵術(shù)，取卵后給予黃體酮40～60 mg/d進(jìn)行黃體支持。取卵后4～6 h內(nèi)根據(jù)男方精液情況行IVF或ICSI，取卵后72h行胚胎移植。移植后14 d查血清β-hCG水平，若≥50 U/L診斷為生化妊娠;移植后4～5周超聲檢查，如見宮內(nèi)孕囊及心管搏動(dòng)確診為臨床妊娠。

1.4 觀察方法 記錄Gn天數(shù)、Gn用量、應(yīng)用Gn前子宮體積，超長(zhǎng)方案組用GnRH-a前、后子宮體積的變化，hCG日E2水平、LH水平、子宮內(nèi)膜厚度，獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，平均移植胚胎數(shù)、著床率、周期取消率、臨床妊娠率和早期流產(chǎn)率等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析處理數(shù)據(jù)。所有計(jì)量資料均采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

短方案組HCG日血E2值(3 167±1 378)pg/mL、獲卵數(shù)(9.6 ±5.9)個(gè)、受精率 74.68%、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)(5.1 ±3.6)個(gè)、平均移植胚胎數(shù)(2.38 ±0.71)個(gè)、周期取消率3.23%(1/31)，長(zhǎng)方案組分別為(3 456 ±1 545)pg/mL、(10.5 ±6.3)個(gè)、77.81%、(6.2 ±3.9)個(gè)、(2.29 ±0.46)個(gè)、2.86%(1/35)，超長(zhǎng)方案組分別為(2 957±1 326)pg/mL、(8.3±5.5)個(gè)、73.65%、(4.8 ±3.7)個(gè)、(2.46 ±0.73)個(gè)、6.25%(2/32)，三組比較 P 均 ＞0.05。

短方案組 Gn刺激天數(shù)(8.5±2.3)d、Gn總量(2 356±760.0)U、移植日子宮內(nèi)膜厚度(1.0 ±0.2)cm、應(yīng)用 Gn 前子宮體積(87.5 ±45.8)mm3、臨床妊娠率26.7%、hCG 注射日LH 水平(2.4±1.9)mIU/mL、著床率 13.9%、早期流產(chǎn)率 25.00%，長(zhǎng)方案組分別為(9.1 ±2.4)d、(2 555 ±906.6)U、(1.0±0.2)cm、(78.6 ±36.9)mm3、29.4%、(1.2 ±1.0)mIU/mL、16.7%、20.00%(2/10)，超長(zhǎng)方案組分別為(10.3 ±2.6)d、(3 421 ±1 268.8)U、(1.1 ±0.2)cm、(55.9 ±25.5)mm3、53.3%、(0.9 ± 1.1)mIU/mL、27.0%、6.25%(1/16)，超長(zhǎng)方案組與短方案組、長(zhǎng)方案組比較，P均＜0.05。超長(zhǎng)方案組應(yīng)用前子宮體積(86.7 ±44.9)mm3，應(yīng)用后體積為(55.9±25.5)mm3，體積明顯縮小(P ＜0.05)。

3 討論

AM引發(fā)不孕是由多因素造成的，主要有子宮內(nèi)膜—肌層界面(EMI)被破壞、失衡［4］，導(dǎo)致在位內(nèi)膜雌、孕激素受體表達(dá)紊亂，使其不受甾體激素調(diào)節(jié)或調(diào)節(jié)機(jī)制不同，均可阻止胚胎著床［5］;免疫學(xué)的異常［6］，局部細(xì)胞因子及前列腺合成增加，使輸卵管運(yùn)送功能明顯受損，影響精子、胚胎運(yùn)送及著床;AM病灶中泌乳素(PRL)受體陽性率顯著增高，引起體內(nèi)性激素平衡失調(diào)導(dǎo)致不孕等。

AM 是雌激素依賴性疾?。?，8］，GnRH-a 與垂體上的特異受體(GnRH-R)親和力高，使用GnRH-a后持續(xù)占用GnRH-R并移入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞膜上的GnRH-R缺乏，抑制LH、FSH分泌，最終導(dǎo)致體內(nèi)呈持續(xù)低雌激素狀態(tài);從而使AM病灶縮小、萎縮甚至消失，最終子宮體積縮小，痛經(jīng)癥狀改善。本研究結(jié)果顯示，GnRH-a治療后患者子宮體積縮小，較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

GnRH-a可抑制內(nèi)膜病灶生長(zhǎng)，使子宮變軟、局部循環(huán)改善;消除了因病灶刺激引起的子宮應(yīng)激性升高，改善并提高了子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性，從而提高了妊娠率。有文獻(xiàn)報(bào)道［9］，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用GnRH-a可調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫活性，降低腹腔液內(nèi)細(xì)胞因子(IL-1、TNF-α等)濃度，抑制腹膜局部炎性反應(yīng)，加速內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡，從而改善子宮微環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性，有利于維持妊娠至足月。Surrey［10］在IVF前用 GnRH-a治療3～6個(gè)月，可提高種植率，增加繼續(xù)妊娠率;Sallam等［11］發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用 Gn-RH-a對(duì)于卵巢無不利影響，并能提高妊娠率達(dá)4倍。本研究也發(fā)現(xiàn)，超長(zhǎng)方案組獲卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)無明顯減少，臨床妊娠率顯著高于短方案及長(zhǎng)方案組。但GnRH-a可直接抑制卵巢功能，短期內(nèi)卵巢對(duì)外源性Gn的反應(yīng)閾值較大，使超長(zhǎng)方案組Gn天數(shù)和Gn用量增加。本研究超長(zhǎng)方案中平均每天使用 Gn 4.4支，Gn總量平均達(dá)45.6支，多于其他兩組，但因用HMG促排卵，并不增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān);同時(shí)，用HMG促排卵可適當(dāng)補(bǔ)充LH，支持內(nèi)膜發(fā)育，改善容受性。本研究顯示，AM患者使用Gn-RH-a治療3個(gè)月，IVF助孕的臨床妊娠率為53.3%、早期流產(chǎn)率為6.25%。提示AM伴不孕癥患者經(jīng)長(zhǎng)效GnRH-a治療3個(gè)月后臨床妊娠率升高，自然流產(chǎn)率降低;而HMG的應(yīng)用，既可以明顯降低患者費(fèi)用，又可以適當(dāng)補(bǔ)充LH提高子宮內(nèi)膜容受性。因此，對(duì)于AM合并不孕癥患者，超長(zhǎng)方案是一個(gè)經(jīng)濟(jì)有效的治療方案。

［1］Mounsey AL，Wilgus A，Slawson DC.Diagnosis and management of endometriosis［J］.Am Fam Physician，2006，74(4):594-600.

［2］莫鳳媚，鄧?yán)钗模鹩?子宮腺肌病合并不孕癥行體外授精—胚胎移植前應(yīng)用GnRH-a的療效分析［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2011，33(3):314-316.

［3］Uduwela AS，Perera MAD，Aiqing L，et al.Endometrial-myometrial interface:relationship to adenomyosis and changes in pregnancy［J］.Obstet Gynecol Survey，2000，55(6):390-400.

［4］Levgur M，Abadi MA，Tucker A.Adenomyosis:symptoms，histology，and pregnancy terminations ［J］.Obstet Gynecol，2000，95(5):688-691.

［5］Huang HY，Chan SH，Wu JH，et al.Interleukin-I system mRNA and protein expression at the endometrial myometrial interface(EMI)of human uterine adenomyosis:possible pathophysiologic implications of endometriosis ［J］.FertilSteril，2004，82(2):318-320.

［6］Ota H，Igarashi S，Hatazawa J，et al.Is adenomyosis an immune disease［J］.Hum Reprod Update，1998，4(4):360-367.

［7］Vignali M.Molecular action of GnRH analogues on ectoptic endometrial cells［J］.Gynecol Obstet Invest，1998，(45 Suppl 1):2-5.

［8］Palomba S，Affinito P.A clinical trial of the effects of tibolone administered with gonadotropin-releasing hormone analogues for the treatment of uterine leiomyomata［J］.Fertil Steril，1998，70(1):111-118.

［9］黃筱金，韓艷，柳鳴，等.子宮內(nèi)膜異位癥并發(fā)不育患者體外受精-胚胎移植治療結(jié)局分析［J］.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2007，8(12):75-76.

［10］Surrey ES.Impact of intramural leiomyomata on in-vitro fertilization embryo transfer cycle outcome［J］.Curr Opin Obstet Gynecol，2003，(15):239-242.

［11］Sallam H，Garcia-Velasco J，Dias S，et al.Long-term pituitary downregulation before in vitro fertilization(IVF)for women with endometriosis［J］.Cochrane Database Syst Rev，2006，CD004635.