王莉綜述，鄔黎青審校

Nutlins在腫瘤治療中的作用機制及其研究進展

王莉1綜述，鄔黎青2審校

(1、南昌大學醫(yī)學院,江西南昌330006；2、南昌大學第二附屬醫(yī)院，江西南昌330006)

腫瘤應答化療的機制包括凋亡、有絲分裂死亡及老化。腫瘤化療存在的最大問題之一是化療停止后腫瘤復發(fā)，而靜止期腫瘤細胞逃避腫瘤應答化療的機制又是導致腫瘤復發(fā)的重要原因之一。Nutlins是近幾年發(fā)現(xiàn)的MDM2的小分子拮抗劑，能結(jié)合到MDM2與p53的結(jié)合位點，阻止MDM2與p53的結(jié)合，穩(wěn)定內(nèi)源性野生型p53并激活p53通路，抑制細胞生長，引起細胞凋亡或細胞周期阻滯(包括老化和靜止)。最近研究發(fā)現(xiàn)Nutlin-3亦能阻止MDM2與p73α的結(jié)合，增加內(nèi)源性p73α的轉(zhuǎn)錄活性，p73α可激活p53應答基因而抑制細胞生長，引起細胞凋亡?？傊?，Nutlin-3可同時激活p53及p73α，使其成為抗癌藥物具有極大潛能。本文旨在對Nutlins在腫瘤治療中的作用機制及研究進展作一文獻綜述。

Nutlins；p73；p53；MDM2；腫瘤治療

隨著對腫瘤細胞生長、增殖、凋亡的分子機制研究的深入，使人類靶向性治療腫瘤成為可能。p53腫瘤抑制蛋白通過誘導細胞凋亡或細胞周期停滯對細胞應激做出反應，從而控制細胞命運。MDM2是一種E3泛激素連接酶和一種核磷酸化蛋白，能夠誘導p53的出核轉(zhuǎn)運、促進泛素化以及蛋白質(zhì)的降解[1]。一組能起到化學治療作用的Nutlins分子，能阻止p53與MDM2之間的相互作用，同時也能抑制凋亡蛋白P73同種型TAp73α與無效的p53-MDM2細胞之間的內(nèi)源性結(jié)合[2]，導致細胞周期阻滯或細胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。Nutlin-3能在細胞中以p53依賴途徑和非p53依賴途徑誘導細胞凋亡和細胞周期阻滯,并為這一藥物在腫瘤治療中合理有效地利用提供了一個基礎[3]?？傊?，不管p53基因處于何種狀態(tài)，Nutlin-3都有顯著地抗腫瘤細胞的作用，這表明它給人類腫瘤的治療帶來了希望[4]。對此，本文從以下幾個方面進行分析。

1 p53基因、p73基因、MDM2基因的結(jié)構、功能及作用特點

1.1 p53基因的結(jié)構、功能及作用特點人類p53基因定位于17P13.1，全長16~20 kb,由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成，第1個外顯子不編碼，外顯子2、4、5、7、8分別編碼5個進化上高度保守的結(jié)構域，即第13～19、117～142、171～192、236～258、270～286編碼區(qū)。P53基因轉(zhuǎn)錄成2.5KbmRNA，編碼393個氨基酸蛋白，分子量為53KD。野生型P53蛋白可分為三個區(qū)域：第一區(qū)域定位于1295AA的酸性氨基末端,含轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構域和生

長抑制結(jié)構域,此區(qū)也是p53與MDM2、p14ARF和p300結(jié)合的區(qū)域;第二個區(qū)域是1022292AA的中央核心區(qū)，能與特異性識別的DNA序列結(jié)合,p53的5個保守區(qū)(BoxI2Ⅴ)有4個位于此區(qū),這4個保守序列是此區(qū)功能執(zhí)行的重要結(jié)構。第三區(qū)域為3002393AA的堿性羧基末端,含四聚體寡聚化結(jié)構域、非特異DNA結(jié)合區(qū)域及3個核定位信號和1個核輸出信號。核定位信號介導P53蛋白定位于胞核內(nèi),核輸出信號則介導P53蛋白從胞核穿梭入胞質(zhì)。正常的P53蛋白在DNA損傷或缺氧時活化，使依賴p53的CDK抑制物p21和DNA修復基因上調(diào)性轉(zhuǎn)錄，細胞在G1期出現(xiàn)生長停滯，進行DNA修復。如修復成功，細胞進入S期；如修復失敗，則進入凋亡，以保證基因組的遺傳穩(wěn)定。

1.2 p73基因的結(jié)構、功能及作用特點人類p 73基因定位于人染色體1p36.21-p36.3，由13個外顯子和12個內(nèi)含子組成,具有5個同源異構體,分別α、β、γ、δ和ε。其中p73α是全長mRNA形式,而β缺少外顯子13,γ缺少外顯子11,δ為缺少11、12、13的剪切異構體。P73蛋白有四個區(qū)域，即N端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)、核心DNA結(jié)合區(qū)、C端寡聚體化區(qū)和C端非特異結(jié)合區(qū)，分別與P53的4個氨基酸序列有29%、63%、38%和33%的同源性。p73中存在與p53-MDM2相似的結(jié)合區(qū),并且與MDM2和MDMX的結(jié)合比p53更加穩(wěn)定。以上特點表明,p73與p53在靶DNA結(jié)合方面具有高度同源性;p73和p53的轉(zhuǎn)錄激活功能相似;但p73和p53可能存在不同的調(diào)控方式。

1.3 MDM2基因的結(jié)構、功能及作用特點人類MDM2基因的cDNA起始密碼開始于第312位核苷酸，開放讀框從5端到第1784位核苷酸，第181～185、305～322位密碼子分別為核定位信號和酸性活化域。在MDM2基因內(nèi)存在兩個啟動子p1和p2，p1在編碼基因的上游，可組成性地表達，p2位于第一個內(nèi)含子中，p53通過p2啟動子附近的2個p53結(jié)合位點調(diào)節(jié)MDM2的轉(zhuǎn)錄。MDM2蛋白具有四個功能區(qū)：第一區(qū)域包括N端約100個氨基酸殘基，是MDM2、p53、p73基因相互結(jié)合的部位，以直接結(jié)合到基因啟動子上，激活基因轉(zhuǎn)錄；第二區(qū)域為高區(qū)域，能與核糖體15蛋白及5sr-RNA結(jié)合；第三區(qū)域含有一個鋅指結(jié)構，具有轉(zhuǎn)錄因子的活性，促進細胞由G0期進入S期；第四區(qū)域含有一個環(huán)指結(jié)構，可介導蛋白質(zhì)之間的相互作用，也能結(jié)合DNA或RNA，參與細胞周期調(diào)控，促進細胞增殖[5]。

2 p53、p73、MDM2之間的作用機制

p53基因包括轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域、富含脯氨酸的N端區(qū)域、DNA結(jié)合位點以及在C端的一個四聚化區(qū)和一個調(diào)節(jié)區(qū)。p53基因是一個在多種應激條件下激活的轉(zhuǎn)錄因子，而P53蛋白則轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)多種基因的表達，發(fā)揮不同的生物學作用。p73中存在與p53-MDM2相似的結(jié)合區(qū),并且與MDM2和MDMX的結(jié)合比p53更加穩(wěn)定。Momand等通過免疫沉淀首先證實了MDM2與p53之間的相互作用，并發(fā)現(xiàn)了兩者之間的作用位點。通過對p53基因敲除和突變的研究，發(fā)現(xiàn)MDM2結(jié)合在P53蛋白N端的轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域；對P53蛋白N端的11個氨基酸和MDM2蛋白N端109個氨基酸片段的復合物進行晶體X線衍射研究，發(fā)現(xiàn)MDM2、p53二者之間主要以疏水作用結(jié)合，結(jié)合界面的表面積為14.98nm。p53疏水面與MDM2螺旋結(jié)合，MDM2疏水裂隙界面上排列有14個芳香性和疏水性氨基酸，另一側(cè)與MDM2折疊接近，使Phe、Trp和Leu嵌入到MDM2疏水裂隙中，結(jié)合界面另有兩處分子間以氫鍵相連。在上述結(jié)構基礎上，MDM2通過介導P53蛋白降解和抑制p53轉(zhuǎn)錄活性來調(diào)節(jié)p53的功能。生理情況下，MDM2和p53在細胞內(nèi)的表達維持在一個較低水平。MDM2通過促進p53核輸出而導致其降解，使其在細胞中保持較低水平，或使其處于無活性狀態(tài)。研究表明，MDM2與p53之間存在著一個自動調(diào)節(jié)的負反饋環(huán)[6]，下調(diào)了抑癌基因p53的活性。總之，這種負反饋環(huán)既調(diào)節(jié)了P53蛋白活性，又調(diào)節(jié)了MDM2基因表達。

當DNA受到損傷時，細胞內(nèi)的p53水平則會升高，在G1期末限制點阻滯細胞周期進展；與此同時，p53也激活了MDM2基因轉(zhuǎn)錄，增強了MDM2蛋白表達。MDM2蛋白特異性地結(jié)合到p53上，抑制p53轉(zhuǎn)錄功能，促進p53向核外轉(zhuǎn)運，并作為E3泛素連接酶使P53蛋白經(jīng)泛素化途徑降解，使之不可逆地失活。這種雙向調(diào)節(jié)機制維持了細胞對于應激反應的平衡。MDM2過表達可以封閉p53介導的反式激活作用，使p53功能喪失，染色體不穩(wěn)定性增加,細胞周期進展，顯示出癌蛋白的活性，參與腫瘤的形成[7]。

當MDM2過度表達時，MDM2蛋白還會結(jié)合p53家族的其他成員：p63和p73基因。像p53與

MDM2的相互作用一樣，p73和MDM2在p73基因轉(zhuǎn)錄活性中也有相似的效果。p73也會與MDM2 N末端的疏水基團結(jié)合形成p73-MDM2，從而降低p73的濃度及抑制其轉(zhuǎn)錄活性。

3 Nutlins的結(jié)構、功能及作用機制

Nutlins為順式咪唑啉類似物，是最先發(fā)現(xiàn)的一類MDM2選擇性小分子抑制劑。Nutlins包括Nutlin-1、Nutlin-2、Nutlin-3，Nutlin-3有兩種異構體，即Nutlin-3a和Nutlin-3b，其中Nutlin-3a的活性要比Nutlin-3b大150倍之多。當Nutlins在IC50為100至300μM的濃度范圍內(nèi)，他們可結(jié)合在p53與MDM2的袋狀位點上，通過打亂p53與MDM2的結(jié)合從而穩(wěn)定和激活p53。Nutlins作為MDM2的小分子抑制劑，高度模擬p53肽段的作用，其咪唑啉結(jié)構代替了p53肽段主鏈，精確地占據(jù)了MDM2蛋白上p53結(jié)合位點，干擾了MDM2、p53之間的相互作用，使p53持續(xù)發(fā)揮活性，從而阻滯細胞周期進展，促進細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在野生型p53基因的腫瘤細胞中，Nutlins通過干擾MDM2、p53的相互作用而發(fā)揮作用[8-11]。而在p53失活的細胞內(nèi)，Nutlins通過干擾MDM2、p73之間的相互作用，增強p73的轉(zhuǎn)錄活性，促進細胞凋亡[12]。

4 Nutlins與腫瘤治療

眾所周知Nutlins之前已被證明可有效對抗多種含有野生型p53的腫瘤細胞，包括神經(jīng)母細胞瘤,視網(wǎng)膜母細胞瘤、骨肉瘤，以及白血病。傳統(tǒng)的化療藥物及研究表明，其對突變型p53、失活型p53以及缺失型p53的腫瘤細胞是無效的。然而，近幾年的研究結(jié)果表明，不管p53基因處于何種狀態(tài)，Nutlins對人類腫瘤的治療效果都是十分明顯的，這一點主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

4.1 肝細胞癌Jiabei Wang等人運用細胞活性測定，細胞周期分析，細胞凋亡檢測，免疫印跡，免疫共沉淀和siRNA的實驗方法分析了野生型p53，突變型p53和空白型p53三組人類肝癌細胞，對肝癌細胞株中Nutlin-3靶向作用于p53和p73通路進行評估。實驗表明Nutlin-3通過誘導G0/G1期阻滯和細胞凋亡的獨特結(jié)合，不僅上調(diào)了p53基因在肝癌細胞的表達，還上調(diào)了p73基因在Huh7和hep3B細胞的表達，同時干擾肝癌細胞中的p53-MDM2和p73-MDM2復合物生成，發(fā)揮了最大的抗腫瘤效應[13]。如果這種機制能在體內(nèi)得到證實，MDM2的選擇性拮抗劑Nutlin-3可以為不同類型的p53肝細胞性肝癌患者治療提供一種新型的治療方法。此外，Tongsen Zhen等人首次評價了Nutlin-3與阿霉素聯(lián)合治療的對肝癌生長和細胞凋亡的效果。為了明確阿霉素和Nutlin-3對細胞生長的影響，他們用濃度遞增的阿霉素(其中有些加Nutlin-3有些未加Nutlin-3)對四個肝癌細胞系(Hep3B，SK-Hep-1，HepG2，Huh-7)進行處理，48h后用CCK-8試劑盒評估腫瘤細胞生長情況。實驗表明Nutlin-3提高了阿霉素抑制細胞生長的作用，并主導了不同類型的p53肝癌細胞系的細胞凋亡作用。Nutlin-3使結(jié)合在HepG2上的p53-MDM2和結(jié)合在Huh-7及Hep3B上的p73-MDM2分解，激活了細胞凋亡通路，提高了肝癌細胞對阿霉素化療的敏感性，從而發(fā)揮明顯的抗腫瘤效應?？傊?，Nutlin-3明顯增強了阿霉素對肝癌細胞生長的抑制作用，Nutlin-3和阿霉素聯(lián)合治療具有協(xié)同效應[14]。從中我們可以得知，Nutlin-3將在肝細胞癌治療中越來越活躍，并為攻克阿霉素耐藥性帶來了新的研究前景。

4.2 套細胞淋巴瘤Yoko Tabe[15]等人為了明確Nutlin-3能否有效的激活TP53，在套細胞淋巴瘤中誘導細胞死亡是否有效。他們用Nutlin-3對已知TP53狀態(tài)的套細胞淋巴瘤細胞系進行處理，對其生物和生化結(jié)果進行分析，并對標準基因毒性代表阿霉素與新型蛋白酶抑制劑硼替佐米的協(xié)同作用進行了評估。他們的實驗表明，Nutlin-3的IC50＜10Amol/L時，在野生型TP53Z-138和Granta 519細胞中，將導致細胞增殖或生存能力減弱，而凋亡部分加強以及細胞周期停滯。這些效應伴隨著TP53的積累和TP53相關蛋白p21、MDM2、Puma和Noxa的誘導。這表明Nutlin-3與阿霉素或硼替佐米在野生型TP53套細胞淋巴瘤中的聯(lián)合是可以相互增效的。Nutlin-3為22.5 Amol/L顯著高于IC50的情況下，在突變的TP53-MINO細胞中，Nutlin-3也能誘導細胞周期阻滯和消減細胞的生存能力。而這些效應與TP53同族體p73的誘導，p21和Noxa的增加、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活化有關。這表明，Nutlin-3和硼替佐米協(xié)同作用，抑制了MINO細胞的生長。由此可知，Nutlin-3能在套細胞淋巴瘤細胞系中以TP53依賴方式和非TP53依賴方式誘導凋亡細胞死亡和細胞周期阻滯[16-17],并為這一藥物在套細胞淋巴瘤合理有效

地利用提供了一個基礎。

4.3 神經(jīng)母細胞瘤Barbieri[18]等人發(fā)現(xiàn)在野生型p53神經(jīng)母細胞瘤細胞中，MDM2的抑制增加了基因毒性藥物的細胞毒性。而在含有突變型p53的前列腺癌細胞系中，Ambrosini[19]等人發(fā)現(xiàn)Nutlin-3提高了阿霉素誘導的細胞毒性。Peirce和Findley[20]已經(jīng)將這些調(diào)查結(jié)果延伸到臨床，挑戰(zhàn)耐藥性無效型p53神經(jīng)母細胞瘤細胞系的治療。他們研究了在無效型p53和阿霉素抵抗型神經(jīng)母細胞瘤細胞系、LA155N中Nutlin-3誘導細胞凋亡的能力，評價了Nutlin-3與阿霉素的聯(lián)合治療的效果。他們的結(jié)果第一次表明，Nutlin-3通過TAp73的上調(diào)及E2F1的活化，提高了阿霉素對無效型p53神經(jīng)母細胞瘤細胞的細胞毒性?？傊?，Nutlin-3在耐藥性細胞中促進細胞凋亡的協(xié)同作用是明顯的，無效型p53神經(jīng)母細胞瘤細胞在聯(lián)合治療之后，將導致E2F1活化和穩(wěn)定以及通過上調(diào)PUMA使p73功能增強。因此,Nutlin-3治療在高侵襲性耐藥性腫瘤，無效型p53神經(jīng)母細胞瘤可能會被證明是有效的，特別是基因毒性的聯(lián)合治療。

4.4 骨肉瘤在骨肉瘤的模型鼠中，研究人員用Nutlins對小鼠進行每日2次，每次200mg／kg，連續(xù)給藥20天后，小鼠體內(nèi)的腫瘤完全消失。研究證明Nutlins對野生型p53細胞有放射增敏作用[21]，能引起更廣泛的細胞周期阻滯和細胞凋亡。此外，Nutlins也可用于克服各種藥物化療引起的耐藥性[22]，在肉瘤細胞株內(nèi)，Nutlin-3可以增強多柔比星、順鉑類藥物的細胞毒作用。這些研究提示Nutlins在野生型p53惡性腫瘤的治療中可以作為一種有效的抗癌藥物。

4.5 其他RG7112是Nutlins的一種口服制劑，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤中正在進行I期臨床試驗，初步結(jié)果顯示，RG7112在治療急性粒細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病以及脂肪肉瘤上具有一定的療效，值得進行后續(xù)的臨床研究[23]。近期還有研究發(fā)現(xiàn)Nutlins在增加卵巢癌化療敏感性[24]、前列腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤[25]等方面也有一定作用。

5 結(jié)束語

綜上所述，通過科研人們的努力，Nutlins已被證實能在多種腫瘤細胞中以p53依賴途徑和非p53依賴途徑誘導細胞凋亡、細胞死亡和細胞周期阻滯,發(fā)揮強大的抗腫瘤能力。然而，高濃度的Nutlin-3可使部分癌細胞阻滯在靜止期，這些靜止期的細胞在撤藥之后又可以恢復細胞周期，繼續(xù)生長增殖。所以迫切尋找一個合適的濃度范圍的Nutlin-3，使其誘導的p73α能引起癌細胞死亡(凋亡及有絲分裂死亡)及老化，但不引起癌細胞靜止，而使癌腫在化療藥物撤除后復發(fā)的可能性減少。目前，Nutlins還處于臨床前期的研究階段，如果其抗腫瘤效應能在人體內(nèi)得到證實，MDM2的選擇性拮抗劑Nutlins將會為腫瘤患者帶來痊愈的希望。

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The mechanism and advances of Nutlins in tumor treatment.

WANG Li，WU Liqing．Medical college of Nanchang University，Nanchang 330006，China．

The mechanisms of tumor responses to chemotherapy,including apoptosis,mitotic death and senescence.One of the most serious problems in tumor chemotherapy is the existence of tumor recurrence after cessation of chemotherapy.While,the mechanism of quiescent tumor cells evading response to chemotherapy,is one of the most important reasons for tumor recurrence. Nutlins,a kind of selective small-molecule inhibitor of the MDM2 that binds MDM2 in the TP53-bindingpocket,can stop the binding of p53 and MDM2,stabilize endogenous Wt-p53 and activate p53 pathway,which leading to growth inhibition,cell apoptosis and cycle arrest including senescence and quiescent.Recent studies have found that Nutlin-3 can also stop the combination of MDM2 and p73αand increase the transcription activity of endogenous p73α.Moreover,P73α can activate p53-responsive gene, which results in inhibiting cell growth and inducing cell apoptosis.In short,Nutlin-3 can also activate p53 and p73α,which makes it has great potential to become anti-cancer drugs.This review focuses on the mechanism and development of Nutlins in tumor treatment.

Nutlins;p73;p53;MDM2;Tumor treatment

R730.23

A

1674-1129(2013)01-0039-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2013.01.014

國家自然科學基金資助項目(項目編號：30960430)；江西省自然科學基金資助項目(項目編號：20114BAB205053)

王莉，女，1987年6月生，南昌大學醫(yī)學院病理學與病理生理學碩士研究生，研究方向為腫瘤分子生物學。

鄔黎青，病理學博士，病理科主任，研究生導師。