左棟明，鐘 軍，楊天明

·臨床研究·

阿托伐他汀抑制二尖瓣置換術(shù)后患者大內(nèi)皮素及氮末端腦鈉肽原上調(diào)

左棟明，鐘 軍，楊天明

目的評(píng)價(jià)術(shù)前給予負(fù)荷量阿托伐他汀對(duì)二尖瓣置換術(shù)后患者大內(nèi)皮素（big-ET）及氮末端腦鈉肽原（NT-proBNP）的影響。方法50例行二尖瓣置換術(shù)的患者，隨機(jī)分為阿托伐他汀負(fù)荷組和安慰劑組，每組各25例。阿托伐他汀組術(shù)前12小時(shí)給予阿托伐他汀80 mg口服，安慰劑組對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)給予安慰劑口服。分別于術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d留取靜脈血，檢測(cè)血中big-ET及NT-proBNP。結(jié)果阿托伐他汀組和安慰劑組術(shù)前血漿big ET-1和NT-proBNP的濃度均無差別（P＞0.05），術(shù)后1 d、3 d、7 d均小于安慰劑組（P＜0.05）。結(jié)論術(shù)前給予負(fù)荷量阿托伐他汀可抑制二尖瓣置換術(shù)后big -ET及NT-proBNP上調(diào)。

他??；體外循環(huán)；大內(nèi)皮素；氮末端腦鈉肽原

內(nèi)皮素（endothelium，ET）是心功能受損，心力衰竭過程中的重要神經(jīng)內(nèi)分泌因子之一［1］。ET有ET-1，ET-2，ET-3等3種異構(gòu)體，臨床上將ET-1的前體大內(nèi)皮素-1（big endothelium-1，big ET-1）作為ET-1系統(tǒng)活性的指示劑。

一直以來氮末端腦鈉肽原（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）被公認(rèn)為心功能不全的標(biāo)志物，在臨床心力衰竭的診斷和預(yù)后判斷中起重要作用［2-3］。目前已有研究顯示，血管內(nèi)膜損傷等心血管事件與NT-proBNP水平也有著密切的關(guān)系［4］。

他汀類藥物通過對(duì)炎性反應(yīng)的抑制，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能，降低以內(nèi)皮素為代表的一系列炎性因子的表達(dá)，最終改善患者心功能，提高遠(yuǎn)期預(yù)后［5］。目前瓣膜置換術(shù)后血管內(nèi)皮損傷十分常見，其原因考慮與術(shù)中存在的血液有形成分破壞、持續(xù)性灌注、低流量等物理狀態(tài)相關(guān)，導(dǎo)致循環(huán)中炎性物質(zhì)增加，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。阿托伐他汀保護(hù)血管內(nèi)皮的作用已經(jīng)得到證實(shí)，但對(duì)于二尖瓣置換術(shù)的患者術(shù)前給予阿托伐他汀負(fù)荷口服與術(shù)后big ET-1和NT-proBNP水平的相關(guān)性尚未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。

本研究觀察二尖瓣置換術(shù)前阿托伐他汀負(fù)荷與術(shù)后患者血漿big ET-1和NT-proBNP濃度的影響并探討其臨床意義，為判斷他汀療效、指導(dǎo)手術(shù)治療提供意見。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2010年9月至2011年4月期間住院擬于體外循環(huán)下行二尖瓣置換的患者50例（生物瓣8例，機(jī)械瓣42例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：所有對(duì)象均做常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖、血生化檢查、心臟超聲，臨床上除外既往心衰病史、急性感染、惡性腫瘤、結(jié)締組織病、冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病、肝、腎功能異常、凝血功能異常、腦血管及周圍血管病、近3個(gè)月內(nèi)外科手術(shù)及嚴(yán)重創(chuàng)傷史?；颊咝g(shù)前1周均未使用激素和華法令、阿司匹林、肝素、潘生丁等影響凝血功能的藥物。

所有患者在被納入本研究前均簽署參與研究的書面知情同意書。本試驗(yàn)由參與研究機(jī)構(gòu)的當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)授權(quán)進(jìn)行。

1.2 分組 患者隨機(jī)分為阿托伐他汀組和安慰劑組，每組各25例。阿托伐他汀組術(shù)前12 h給予阿托伐他汀（Pfizer，America，20 mg/片）80 mg口服。安慰劑組給予安慰劑口服。

1.3 麻醉與體外循環(huán)的建立 常規(guī)麻醉誘導(dǎo)氣管插管后行機(jī)械通氣。采用StockertⅢ型人工心肺機(jī)，國產(chǎn)科威膜式氧合器行非搏動(dòng)性體外循環(huán)，淺低溫，鼻咽溫31～35℃，平均動(dòng)脈壓維持60～80 mm Hg，混合靜脈血氧飽和度70%左右，轉(zhuǎn)流中血紅蛋白70～80 g/L，紅細(xì)胞比容（Hct）0.30～0.35，體外循環(huán)后回輸機(jī)器內(nèi)余血。

1.4 血漿big ET-1和NT-proBNP的測(cè)定 收集和記錄研究對(duì)象的術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的一般臨床資料。采集患者術(shù)前1 d內(nèi)以及術(shù)后1 d、3 d、7 d空腹靜脈血檢測(cè)big ET-1和NT-proBNP。以上指標(biāo)均采用酶聯(lián)免疫試劑盒（Biomedia，奧地利）檢測(cè)。big ET-1測(cè)定批內(nèi)誤差＜3%，批間誤差＜6%；NT-proBNP測(cè)定批內(nèi)誤差＜3%，批間誤差＜9%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理資料分析 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組比較采用單因素方差分析，兩組計(jì)量資料比較采用student-t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

阿托伐他汀組患者谷草轉(zhuǎn)氨酶較安慰劑組低（P＜0.05），余一般情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。術(shù)前阿托伐他汀組big ET-1、NT-proBNP水平較安慰劑組高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后1 d、3 d、7 d阿托伐他汀組big ET-1、NT-proBNP水平較安慰劑組低（P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者一般情況比較（n＝25，±s）

表1 兩組患者一般情況比較（n＝25，±s）

項(xiàng)目阿托伐他汀組安慰劑組男性（%）64.072.0年齡（year）56.10±10.5462.75±14.52.甘油三酯（mmol/L）1.47±0.821.51±0.79總膽固醇（mmol/L）4.45±1.114.75±1.65高密度脂蛋白（mmol/L）0.75±0.040.83±0.04低密度脂蛋白（mmol/L）3.45±0.263.66±0.47谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）32.5±7.838.6±12.4谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）24.4±4.540.2±14.5堿性磷酸酶（U/L）44.1±12.650.4±7.4谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（U/L）12.0±5.621.8±14.7糖化血紅蛋白（%）6.20±0.756.06±0.83體重指數(shù)（kg/m2）24.56±4.9522.95±3.91左室射血分?jǐn)?shù)（%）56±1252±9體外循環(huán)時(shí)間（min）106±2598±17主動(dòng)脈阻斷時(shí)間（min）60±1255±17術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間（h）14.53±2.5613.82±4.25

表2 兩組患者big-ET、NT-proBNP水平比較（n＝25，±s）

表2 兩組患者big-ET、NT-proBNP水平比較（n＝25，±s）

注：與安慰劑組相比?P＜0.05。

組別項(xiàng)目術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 d阿托伐他汀組big-ET0.75±0.181.47±0.261.79±0.381.26±0.61 NT-proBNP845.3±257.82457.3±425.61987.5±256.81456.6±226.1安慰劑組big-ET0.69±0.271.88±0.31?2.45±0.34?1.35±0.33?NT-proBNP925.6±247.63574.6±726.8?2415.6±314.7?1875.6±265.8?

3 討 論

本研究中術(shù)前給予阿托伐他汀負(fù)荷抑制了體外循環(huán)下行二尖瓣置換術(shù)患者big ET-1和NT-proBNP的上調(diào)，該結(jié)果提示術(shù)前給予阿托伐他汀負(fù)荷可改善該類患者術(shù)后的內(nèi)皮功能，其原因可能與他汀改善血管內(nèi)皮功能相關(guān)。

他汀類藥物的非降脂依賴性作用機(jī)制包括了抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，穩(wěn)定斑塊的生理化學(xué)特性，抑制血小板血栓形成以及抗炎癥反應(yīng)等多種效應(yīng)，而在這其中他汀改善內(nèi)皮功能也起著重要的作用。

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為瓣膜置換術(shù)后血管內(nèi)皮損傷與術(shù)中全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。而如在術(shù)前針對(duì)炎癥反應(yīng)采取相應(yīng)的治療方法，那么就有可能減少或減輕瓣膜置換術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。目前在臨床工作中應(yīng)用藥物是減輕炎癥反應(yīng)的重要方法。多種藥物均可通過抑制固有免疫系統(tǒng)激活，從而抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-kappa B，NFκ-B）的活化，進(jìn)而下調(diào)白介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎性因子釋放，降低血管炎癥反應(yīng)水平，最終保護(hù)內(nèi)皮。而特異性的抑制細(xì)胞間黏附分子以及血管黏附因子的釋放也可以減少血管內(nèi)皮內(nèi)白細(xì)胞聚滯和自由基的釋放，降低術(shù)后血管通透性［6-7］。所以術(shù)前應(yīng)用藥物適時(shí)干預(yù)炎癥反應(yīng)，對(duì)于保護(hù)內(nèi)皮功能尤為重要。

內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致的血管擴(kuò)張和收縮、生長抑制和促進(jìn)、抗血栓和促栓塞、抗炎癥和促炎癥及抗氧化和促氧化之間平衡失調(diào)最終導(dǎo)致了內(nèi)皮功能的紊亂。內(nèi)皮功能紊亂的最主要的機(jī)制是內(nèi)皮-氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的穩(wěn)定性下降。而術(shù)前阿托伐他汀負(fù)荷可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能的原因在于他汀可以改善內(nèi)皮微環(huán)境和抑制氧化應(yīng)激。

他汀修復(fù)一氧化氮的合成、改善內(nèi)皮功能主要通過以下幾個(gè)方面：①直接影響NO的生物合成，Laufs［8］發(fā)現(xiàn)他汀可將eNOS mRNA的半衰期由13 h延長至38 h，進(jìn)一步研究表明他汀類藥物的這種作用主要是通過抑制甲羥戊酸（Mevalonic acid，MVA）、焦磷酸二牛龍牛兒基酯（gerany-geranyl pyrophosphate，GGPP）的生物合成進(jìn)而抑制NO的抑制因子Rho來實(shí)現(xiàn)的；②他汀抑制了以膽固醇結(jié)晶為代表的一系列病理性微結(jié)構(gòu)域的形成。而這些病理性微結(jié)構(gòu)域相關(guān)于膽固醇結(jié)晶的形成和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。相對(duì)應(yīng)的是，抑制該結(jié)構(gòu)的形成可以穩(wěn)定血管內(nèi)皮；③他汀通過抑制氧化應(yīng)激來改善內(nèi)皮功能［9］。過度的炎癥反應(yīng)可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能的紊亂，而張新超等［10］的研究中發(fā)現(xiàn)氧化型低密度脂蛋白呈劑量和時(shí)間依賴性誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子（intercellular adherent molecular-1，ICAM-1）蛋白及mRNA的表達(dá)，而他汀對(duì)其誘導(dǎo)作用有劑量及時(shí)間依賴性抑制，且該抑制作用獨(dú)立于調(diào)脂作用之外。眾所周知，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protei，CRP）是一種炎癥標(biāo)志物，在膽固醇和復(fù)發(fā)事件（cholesterol and recurrent events，CARE）實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)經(jīng)他汀治療后CRP水平可下降37%，而這一作用與其調(diào)脂作用無相關(guān)性。相對(duì)于其他他汀而言，阿托伐他汀的活性O(shè)-羥基代謝物可以在藥理學(xué)水平上增加對(duì)低密度脂蛋白氧化修飾的抵抗，產(chǎn)生其他他汀類藥物沒有的內(nèi)皮保護(hù)功能［11］。阿托伐他汀通過改善內(nèi)皮功能，進(jìn)而改善造影劑和腔內(nèi)器械使用對(duì)心肌的影響，保護(hù)心功能。多項(xiàng)相關(guān)研究均顯示［12-14］，阿托伐他汀可以改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的預(yù)后，但是對(duì)于術(shù)中內(nèi)皮的保護(hù)作用研究尚不足，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示阿托伐他汀可以改善體外循環(huán)下二尖瓣置換術(shù)后患者的血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而保護(hù)心功能，下一步可開展大樣本研究，以明確阿托伐他汀對(duì)于該種情況下內(nèi)皮的保護(hù)作用。

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Atorvastatin inhibits the up-regulation of big ET-1 and NT-proBNP expression after mitral valve replacement

Zuo Dong-ming，Zhong Jun，Yang Tian-ming
Department of Anesthesiology，303rdHospital of PLA，Guangxi Nanning 530021，China

Zhong Jun，Email：zhjun＠sina.com

ObjectiveTo investigate the influence of orally administrated atorvastatin and the levels of big endothelium-1（big ET-1）and N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）after mitral valve replacement with cardiopulmonary bypass（CPB）.Methods50 patients planned to receive mitral valve replacement under CBP were enrolled in the present study.Patients were divided into atorvastatin group and control group randomly，25 patients in each group.80 mg atorvastatin was administrated in the atorvastatin group，and placebo was administrated in the control group 12 h before the operation.The levels of big ET-1 and NT-proBNP were measured 1 d before the surgery，1st d，3rd d and 7th d after the surgery.ResultsThe levels of big ET-1 and NT-proBNP were not different between two groups before operation（P＞0.05），but much lower in the atorvastatin group than in the control group after surgery（P＜0.05）.ConclusionBy administring load-dose volume atorvastatin pre-operation，the up-regulation of big ET-1 and NT-proBNP could be inhibited.

Statin；Cardiopulmonary bypass；Big ET-1；NT-proBNP

R654.1

A

1672-1403（2013）01-0022-04

2011-12-15）

2012-03-29）

530021南寧，解放軍303醫(yī)院麻醉科

鐘 軍，Email：zhjun＠sina.com