馬 浩，夏亞穆

（青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島266042）

褐藻是海藻中含量豐富的一個類群［1］，約有1500種，分成250個屬。褐藻具有廣泛的用途，其中海帶、鹿角菜、昆布、裙帶菜、羊棲菜等可以食用，馬尾藻屬植物可用于制作肥料，有些褐藻還可用于提取褐藻膠（食品穩(wěn)定劑）、甘露醇和碘等。褐藻中含有豐富的對人體有益的多酚、肽、多糖等成分，將其分離提取，可用于藥品、保健品、食品、化妝品等領(lǐng)域［2］。

褐藻多糖硫酸酯是在褐藻的細(xì)胞基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的一類硫酸多糖酯，是由高度支鏈化的α－L－巖藻糖－4－硫酸酯形成的聚合物。褐藻多糖硫酸酯結(jié)構(gòu)復(fù)雜，種類繁多，在不同褐藻中種類及含量變化很大［3］。研究表明，褐藻多糖硫酸酯具有良好的抗凝血、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等生物活性，這引起了藥學(xué)及生物學(xué)界的關(guān)注［4］。作者主要介紹了近10年來由褐藻分離得到的褐藻多糖硫酸酯的生物活性研究進(jìn)展及在藥品、保健品、食品和化妝品等領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

1 褐藻多糖硫酸酯的生物活性

1．1 抗凝血活性

血液的凝血功能障礙可能導(dǎo)致凝血（血栓）的風(fēng)險增加?？鼓獎┦且活惪捎糜隗w內(nèi)阻止血液凝結(jié)從而治療血栓的藥物。目前，肝素是最常用的臨床抗凝血藥物，已有50年的應(yīng)用歷史［5］。然而，在肝素的使用過程中會引發(fā)過度出血、血小板減少等危險。因此，人們致力于尋找天然的更安全的抗凝血藥物［6］。研究發(fā)現(xiàn)，褐藻多糖硫酸酯具有良好的抗凝血功能，引起了人們的興趣。

Athukorala等［7］通過記錄靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT），發(fā)現(xiàn)從靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分離出的褐藻多糖硫酸酯通過與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）相互作用，強(qiáng)烈地抑制凝血因子活性，表現(xiàn)出與肝素相近的抗凝血活性。Nishino等［8］研究了具有不同硫酸基含量的褐藻多糖硫酸酯的抗凝血活性，結(jié)果表明，其主要的抗凝血酶活性是通過肝素輔助因子Ⅱ介導(dǎo)的，抗凝血酶活性隨硫酸基含量的增加而顯著提高。de Zoysa等［9］從發(fā)酵的褐藻馬尾藻中分離的褐藻多糖硫酸酯具有抗凝血性能。將凍干的褐藻置于25℃的孵化器中70d，褐藻大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)化成抗凝血多糖硫酸酯（ASP），56d時的褐藻粗提物（SWE）已表現(xiàn)出較高的抗凝血活性。進(jìn)一步研究其抗凝血活性表明，小鼠最大耐受量達(dá)1．2g·kg－1，表明其具有較低的毒性。

近年來對褐藻多糖硫酸酯抗凝血活性的研究表明，其活性在體外以劑量依賴方式呈現(xiàn)，在體內(nèi)則與肝素活性相當(dāng)。但褐藻多糖硫酸酯引起出血的風(fēng)險比肝素小，而且不影響血小板和白細(xì)胞數(shù)量，是良好的肝素替代物。

1．2 抗腫瘤活性

癌癥是嚴(yán)重危害人類健康的一大頑癥。然而現(xiàn)有的臨床使用的抗腫瘤藥物存在許多不盡如人意的地方，如治愈率低、選擇性差、易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)等，因此尋找高效低毒的抗癌藥物迫在眉睫。在研究過程中，海洋抗癌藥物備受矚目，其中從褐藻中分離得到的褐藻多糖硫酸酯具有良好的抗腫瘤活性。

Teruya等［10］闡明了市售的岡村枝管藻中褐藻多糖硫酸酯對U937細(xì)胞的抗增殖活性，它能誘導(dǎo)該細(xì)胞凋亡，而且還能誘導(dǎo)人類T細(xì)胞白血病病毒的細(xì)胞凋亡。因此，褐藻多糖硫酸酯是成人T細(xì)胞白血病患者的一種潛在有效的治療劑。Heneji等［11］研究表明，褐藻多糖硫酸酯通過直接作用于腫瘤細(xì)胞或通過增強(qiáng)免疫反應(yīng)抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移過程，下調(diào)凋亡蛋白2和生存素的細(xì)胞抑制因子以及細(xì)胞周期蛋白D2、cmyc癌基因、高度磷酸化形式的視網(wǎng)膜成神經(jīng)細(xì)胞瘤抑制蛋白，從而誘導(dǎo)HTLV－1感染的T細(xì)胞株的凋亡。褐藻多糖硫酸酯的體外抗腫瘤研究表明，濃度低于1000μg·mL－1時褐藻多糖硫酸酯對肝癌細(xì)胞體外生長抑制作用不明顯（P＞0．05）；對脾淋巴細(xì)胞增殖、Mφ吞噬活性及細(xì)胞因子IL－6、IL－10、IL－12、IL－18和腫瘤壞死基因TNF－α的分泌均有促進(jìn)作用。褐藻多糖硫酸酯對體外培養(yǎng)的小鼠肝癌細(xì)胞生長有一定的抑制作用，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用［12］。Maruyama等［13］發(fā)現(xiàn)褐藻多糖硫酸酯對人白血病HL－60細(xì)胞生長具有顯著抑制作用，并呈量效和時效關(guān)系；質(zhì)量濃度為300mg·L－1和500mg·L－1的褐藻多糖硫酸酯作用于HL－60細(xì)胞后，可觀察到典型的細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)特征。

1．3 免疫調(diào)節(jié)活性

免疫調(diào)節(jié)是指由藥物調(diào)節(jié)而非自動調(diào)節(jié)免疫防御系統(tǒng)的過程。許多天然多糖被用作生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑來促進(jìn)免疫反應(yīng)。研究表明，低聚糖對免疫系統(tǒng)有多種影響，如抑制癌癥轉(zhuǎn)移、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)，并可能成為腫瘤治療的潛在藥物。在這些多糖中，褐藻多糖硫酸酯除了直接的抗癌或抗增殖活性，還可以通過提高機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)活性來抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

Do等［14］報道了褐藻多糖硫酸酯抑制細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮（NO）的分子機(jī)制，這兩種類型的細(xì)胞包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（C6、BV－2）和巨噬細(xì)胞（RAW264．7，腹膜初級細(xì)胞）。褐藻多糖硫酸酯對誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)的影響是通過兩種類型的細(xì)胞介導(dǎo)信號來實現(xiàn)的，其不僅是治療炎癥相關(guān)的神經(jīng)損傷的潛在藥物，也可作為改變細(xì)胞敏感性的免疫調(diào)節(jié)成分。Yoon等［15］報道，褐藻多糖硫酸酯轉(zhuǎn)錄后能調(diào)控U937細(xì)胞中金屬蛋白酶9（MMP－9）的分泌?；|(zhì) MMP－9是一種在免疫細(xì)胞的遷移中起著重要作用的分泌性的多結(jié)構(gòu)域的酶。褐藻多糖硫酸酯具有免疫調(diào)節(jié)活性，使巨噬細(xì)胞和脾細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子。Raghavendran等［16］研究表明，褐藻多糖硫酸酯對阿司匹林引起的胃粘膜損傷具有免疫活性。在大鼠的胃組織中進(jìn)行了免疫變化測試，結(jié)果表明，褐藻多糖硫酸酯通過免疫調(diào)節(jié)性能對阿司匹林引起的大鼠胃腸道潰瘍起到了保護(hù)作用。

Yang等［17］在研究褐藻多糖硫酸酯在體外的免疫調(diào)節(jié)作用時，發(fā)現(xiàn)褐藻多糖硫酸酯是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化劑，這增強(qiáng)了其在免疫預(yù)防癌癥中的有效性。Choi等［18］研究表明褐藻多糖硫酸酯也影響了人類單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞的成熟和激活過程，因此可以用作樹突狀細(xì)胞疫苗來進(jìn)行癌癥免疫治療。

1．4 抗炎活性

炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)，其中涉及了一系列由內(nèi)部或外部刺激引起的問題?？寡姿幨怯糜谥委熃M織受到損傷后所發(fā)生的反應(yīng)（炎癥）的藥物。由于合成的抗炎藥物會對胃腸道和腎臟產(chǎn)生副作用，因此，尋找天然的毒副作用小的新型抗炎藥物已成為研究者努力的方向。褐藻多糖硫酸酯在抗炎方面良好的生物活性不容忽視。

Kang等［19］研究了靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中褐藻多糖硫酸酯的抗炎活性，脂多糖（LPS）刺激RAW264．7細(xì)胞，其影響力很強(qiáng)。褐藻多糖硫酸酯劑量依賴性地抑制LPS誘導(dǎo)iNOS和環(huán)氧合酶－2（COX－2）基因的表達(dá)，以及由LPS刺激RAW264．7巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO和前列腺素E2（PGE2）的后續(xù)反應(yīng)。炎癥反應(yīng)中巨噬細(xì)胞起著關(guān)鍵作用。Nakamura等［20］指出褐藻多糖硫酸酯是巨噬細(xì)胞清道夫受體l的一個配體，能通過依賴于入胞機(jī)制被巨噬細(xì)胞攝取。研究表明，褐藻多糖硫酸酯的刺激由清道夫受體A（SR－A）傳導(dǎo)且是褐藻多糖硫酸酯抑制NO產(chǎn)生的主要途徑。過量的NO在嚴(yán)重炎癥疾病如敗血癥和關(guān)節(jié)炎發(fā)病中起重要作用，褐藻多糖硫酸酯不僅能夠通過選擇性抑制激活蛋白－1減少由脂多糖和腫瘤壞死因子活化的巨噬細(xì)胞中NO的表達(dá)，且可通過p38促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）和NF－κB依賴兩種途徑進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)控制NO表達(dá)。

在炎癥性疾病中結(jié)締組織破壞，如慢性傷口、下肢慢性潰瘍或者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，均是炎性細(xì)胞連續(xù)供應(yīng)的結(jié)果，加劇了炎性細(xì)胞因子和基質(zhì)蛋白酶的產(chǎn)生。褐藻多糖硫酸酯可用于治療某些不受細(xì)胞外基質(zhì)降解控制的炎癥。

1．5 其它生物活性

除了上述生物活性，褐藻多糖硫酸酯還有其它一些良好的生理作用，如對心臟、胃粘膜的保護(hù)，抑制平滑肌增殖，抗血管成形術(shù)后的再狹窄，抗病毒，抗氧化等。

Thomes等［21］研究了從岡村枝管藻中提取的褐藻多糖硫酸酯在異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌梗塞過程中的保護(hù)心臟的活性。Shibata等［22］指出岡村枝管藻中的褐藻多糖硫酸酯對胃粘膜也有保護(hù)作用。褐藻多糖硫酸酯在pH值為2．0和4．0時抑制幽門螺桿菌對豬胃粘蛋白的粘附，在0．05%和0．5%的褐藻多糖硫酸酯濃度下飲水中幽門螺桿菌誘導(dǎo)的胃炎及幽門螺桿菌感染的動物的患病數(shù)顯著減少。

Religa等［23］研究表明，褐藻多糖硫酸酯還能通過抑制平滑肌細(xì)胞增殖表現(xiàn)出抗增殖效應(yīng)。

Deux等［24］提出了褐藻多糖硫酸酯對血管成形術(shù)后再狹窄的潛在的預(yù)防作用。觀察兔髂動脈血管成形術(shù)后局部注射低分子量褐藻多糖硫酸酯，發(fā)現(xiàn)多糖位于損傷的血管部分，在沒有血管成形術(shù)的部分則結(jié)合較低，第14d組織形態(tài)學(xué)分析表明低分子量褐藻多糖硫酸酯減少內(nèi)膜增生達(dá)59%，減少管腔交叉切面面積狹窄達(dá)58%，血樣本沒有因為低分子量褐藻多糖硫酸酯的應(yīng)用而顯示抗凝血活性。

Hemmingson等［25］研究表明，從裙帶菜萃取的褐藻多糖硫酸酯對皰疹病毒HSV－1、HSV－2和HCMV病毒具有潛在的抗病毒活性，在體外測定IC50值分別為1．1μg·mL－1、0．2μg·mL－1和0．5μg·mL－1。

Tsiapali等［26］研究表明，海帶褐藻多糖硫酸酯對超氧陰離子具有良好的清除作用，IC50為20．3μg·mL－1，其對羥自由基的清除作用較弱，對有機(jī)自由基DPPH的清除作用很弱。

此外，褐藻多糖硫酸酯能夠抑制H2O2誘導(dǎo)的紅細(xì)胞氧化溶血，對FeSO4－抗壞血酸體系造成的脂質(zhì)過氧化具有良好的保護(hù)作用，這表明了褐藻多糖硫酸酯具有抗氧化活性。

2 褐藻多糖硫酸酯的工業(yè)應(yīng)用前景

褐藻多糖硫酸酯由于其在醫(yī)藥方面的生物活性，成為當(dāng)今重點(diǎn)開發(fā)的海洋藥物之一［27］?！袄ゲ级嗵恰薄ⅰ昂衷逄悄z”的主要成分都是褐藻多糖硫酸酯，對人體的保健效果明顯。褐藻多糖硫酸酯能預(yù)防高血脂、降低高血壓，并具有消水利腫的功效，因此可以作為高血壓病的輔助降壓藥物，也可以用來入藥治療腎病。此外，含有褐藻多糖硫酸酯的海帶、鹿角菜、昆布、裙帶菜、羊棲菜等均可食用和藥用；馬尾藻屬植物可作飼料或肥料，也可以作為食品或醫(yī)藥工業(yè)原料。在日本和中國，含有褐藻多糖硫酸酯的海藻是飲食的一部分，這是其乳腺癌和前列腺癌的發(fā)病率低于北美、歐洲等地的首要原因之一［28］。此外，基于褐藻多糖硫酸酯的抗氧化活性，也可以將其應(yīng)用于化妝品中。由此看出，具有不同生物活性的褐藻多糖硫酸酯在藥品、保健品、食品、化妝品等行業(yè)具有潛在的應(yīng)用前景［29，30］。

3 結(jié)語

近年來，褐藻多糖硫酸酯因具有多種良好的生物活性而引起了人們的高度重視，使其成為當(dāng)今重點(diǎn)開發(fā)的海洋藥物之一。目前，還需要對其具體作用機(jī)理進(jìn)行深入的研究，進(jìn)一步研究各類多糖的結(jié)構(gòu)和生物活性的關(guān)系，加強(qiáng)分離純化研究，提高產(chǎn)品的純度和質(zhì)量，從而更好地綜合利用我國豐富的海藻資源。總之，褐藻多糖硫酸酯在藥品、保健品、食品和化妝品等領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。

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